Tải bản đầy đủ

Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của rutin

VN
U

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

ma
c

y,

KHOA Y DƢỢC

ne
an
dP

ha
r

TẠ THỊ THU


ho
ol
of
M

ed

ici

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA RUTIN

Co
p

yri

gh
t@

Sc

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH DƢỢC HỌC

HÀ NỘI - 2018


VN
U

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

ma
c

y,

KHOA Y DƢỢC

ne
an
dP

ha
r

TẠ THỊ THU

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

ho
ol
of
M

ed

ici

HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA RUTIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

KHÓA: QH2013.Y

gh
t@

Sc

NGÀNH DƢỢC HỌC

Co
p

yri

NGƢỜI HƢỚNG DẪN: ThS. NGUYỄN VĂN KHANH

HÀ NỘI – 2018


VN
U

LỜI CẢM ƠN
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:

ThS. Nguyễn Văn Khanh
Là người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành khóa

ma
c

y,

luận. Đồng thời thầy cũng luôn động viên để tôi vượt qua những khó khăn trong
suốt quá trình thực hiện, giúp tôi hoàn thiện được khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể các thầy cô bộ môn Bào chế và Công nghê
dược phẩm cùng các thầy cô các bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng, Dược cổ truyền,

ha
r

Hóa dược và Kiểm nghiệm thuốc đã giúp đỡ và tạo điều kiện trong quá trình làm
khóa luận.

ne
an
dP

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong ban giám hiệu, các phòng
ban và cán bộ nhân viên Khoa Y Dược - ĐHQGHN, những người đã dạy bảo tôi

Co
p

yri

gh
t@

Sc

ho
ol
of
M

ed

ici

trong suốt 5 năm học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè những người đã động
viên, giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập và làm khóa luận.
Hà Nội, tháng 5 năm 2018
Sinh viên

TẠ THỊ THU


Ký hiệu

Nội dung
Beta cyclodextrin

CDH

Chất diện hoạt

cs.

Cộng sự

DĐVN

Dược điển Việt Nam

DSC

Phân tích nhiệt vi sai

FTIR

Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi

HHVL

Hỗn hợp vật lý

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

HPTR

Hệ phân tán rắn

KTTP

Kích thước tiểu phân

NSX

Nhà sản xuất

PEG

Polyethylen glycol

PVP

Polyvinyl pyrolidon

ma
c
ha
r

Sinh khả dụng
Kính hiển vi điện tử truyền qua

TEM

Nhiễu xạ tia X (XRay diffraction)

gh
t@

Sc

XRD

yri

ne
an
dP

ici

ed

ho
ol
of
M

SKD

Co
p

y,

β-CD

VN
U

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT


STT

VN
U

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Tên bảng

Trang
18

Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu

Bảng 3.1

Độ hấp thụ quang của rutin theo nồng độ tại bước sóng 257 nm

Bảng 3.2

Mức độ và tốc độ hòa tan của bột rutin nguyên liệu

26

Bảng 3.3

Công thức HPTR rutin bào chế theo các phương pháp khác
nhau

27

Bảng 3.6

ma
c

ha
r

phương pháp khác nhau

ne
an
dP

Bảng 3.5

Mức độ và tốc độ hòa tan của HPTR rutin bào chế theo các

Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang PVP
K30 khác nhau

Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ
chất mang PVP K30 khác nhau

ici

Bảng 3.4

y,

Bảng 2.1

khác nhau

Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ

ho
ol
of
M

Bảng 3.8

ed

Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang β-CD
Bảng 3.7

chất mang β-CD khác nhau

28

30

30

31

31

Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC
E6 khác nhau

32

Bảng 3.10

Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ
chất mang HPMC E6 khác nhau

32

Sc

Bảng 3.9

gh
t@

Bảng 3.11

Bảng 3.12

Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC
E15 khác nhau
Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ
chất mang HPMC E15 khác nhau

33

33

Bảng 3.13 Công thức HPTR rutin sử dụng các CDH khác nhau

35

Bảng 3.14 Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các CDH

35

yri
Co
p

25


Bảng 3.15

VN
U

khác nhau

Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác
nhau

y,

Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ
Bảng 3.16

ma
c

Tween 80 khác nhau

Bảng 3.18 Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc

ha
r

Bảng 3.17 Kí hiệu và các mức của biến độc lập

Bảng 3.20

ne
an
dP

Bảng 3.19 Thiết kế thí nghiệm cho hệ phân tán rắn rutin

Kết quả đánh giá độ hòa tan và hiệu suất của các HPTR rutin
sau 15 phút thử nghiệm

36
38
38
39
40
41

Bảng 3.22 Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc

41

ici

Bảng 3.21 Giá trị Radj2 của các biến đầu ra

Độ hòa tan của rutin và HPTR của rutin sau 5 và 15 phút thử
(n=3).

yri

gh
t@

Sc

ho
ol
of
M

ed

Bảng 3.23

Co
p

36

47


Tên hình vẽ, đồ thị

STT

VN
U

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Trang

Công thức cấu tạo của rutin

3

Hình 3.1

Quét độ hấp thụ quang của dung dịch rutin chuẩn ở bước
sóng từ 800 nm đến 200 nm

ma
c

y,

Hình 1.1

Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang của rutin theo nồng độ tại

Hình 3.2

bước sóng 257 nm
Đồ thị hòa tan của rutin nguyên liệu

Hình 3.4

Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR được bào chế theo các
phương pháp khác nhau so sánh với rutin nguyên liệu

ne
an
dP

ha
r

Hình 3.3

Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất
mang PVP K30 khác nhau

Hình 3.5

Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất

Hình 3.6

mang PVP β-CD khác nhau

Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất
mang PVP HPMC E6 khác nhau

ici

Hình 3.7

Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất

ed

Hình 3.8

mang HPMC E15 khác nhau

25
26
28

30
31
32
33

Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các CDH khác
nhau

35

Hình 3.10

Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ Tween
80 khác nhau

37

Hình 3.11

Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và
Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 5 phút

42

Hình 3.12

Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và
nhiệt độ đầu vào đến phần trăm rutin hòa tan sau 5 phút

42

Hình 3.13

Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và
Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút

43

gh
t@

Sc

ho
ol
of
M

Hình 3.9

Hình 3.14

Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và
nhiệt độ đầu vào đến hiệu suất phun sấy

44

Phổ hồng ngoại của rutin và hệ phân tán rắn của rutin

45

Hình 3.16

Phân tích nhiệt quét vi sai của rutin và hệ phân tán rắn của
rutin

46

Hình 3.17

Phân tích nhiễu xạ tia X của rutin và hệ phân tán rắn của

46

yri

Hình 3.15

Co
p

24


Đồ thị biểu diễn phần trăm rutin hòa tan của mẫu nguyên
liệu, mẫu tối ưu thực tế và dự đoán (n = 3)

Co
p

yri

gh
t@

Sc

ho
ol
of
M

ed

ici

ne
an
dP

ha
r

ma
c

y,

Hình 3.18

VN
U

rutin

47


VN
U

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ma
c

y,

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN........................................................................... 2

ha
r

1.1. Tổng quan về Rutin .....................................................................................2

1.1.1 Nguồn gốc........................................................................................... 2

ne
an
dP

1.1.2 Phương pháp chiết suất ....................................................................... 2
1.1.3 Tên gọi – công thức phân tử ............................................................... 3
1.1.4 Tính chất hóa lý .................................................................................. 3
1.1.5 Định tính rutin .................................................................................... 4

ici

1.1.6 Định lượng rutin ................................................................................. 4

ed

1.1.7 Dược động học của rutin .................................................................... 5

ho
ol
of
M

1.1.8 Tác dụng dược lý của rutin ................................................................. 6
1.1.9 Một số chế phẩm có chứa rutin .......................................................... 7
1.2

Tổng quan về HPTR ....................................................................................8

1.2.1 Khái niệm ........................................................................................... 8

Sc

1.2.2 Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn ................................................... 8
1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn ....................................... 9

gh
t@

1.2.4 Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn ................................................... 9
1.2.5 Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn ........................................10

Co
p

yri

1.2.6 Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn ........................................11
1.2.7 Phương pháp đánh giá ......................................................................13

1.3

Phun sấy......................................................................................................14


VN
U

1.3.1 Ưu nhược điểm của quá trình phun sấy ............................................14
1.3.2 Quá trình phun sấy ............................................................................14

y,

1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình phun sấy ...................................14

1.4

ma
c

1.3.4 Ứng dụng của phun sấy ....................................................................16
Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn rutin ...........................................17

ha
r

1.4.1 Nghiên cứu trong nước .....................................................................17
1.4.2 Nghiên cứu ngoài nước.....................................................................17

2.1

ne
an
dP

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........18
Nguyên vật liệu và thiết bị .................................................................18

2.1.1 Nguyên vật liệu .................................................................................18
2.1.2 Thiết bị và dụng cụ ...........................................................................18

Phƣơng pháp nghiên cứu ..........................................................................19

ed

2.2

ici

2.1.3. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................19

ho
ol
of
M

2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ..............................................19
2.2.2 Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý ................................................20
2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn.............................................21
2.2.4 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức ...............23

Sc

CHƢƠNG 3 : THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................24
3.1. Nghiên cứu phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn rutin......................24

gh
t@

3.1.1 Định lượng rutin bằng phương pháp đo quang ................................24
3.1.2 Khả năng hòa tan của rutin nguyên liệu ...........................................25

Co
p

yri

3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng của phương pháp bào chế đến một số đặc tính
của hệ phân tán rắn .......................................................................................27
3.1.4 Lựa chọn phương pháp để bào chế hệ phân tán rắn .........................29


Nghiên cứu xây dựng thành phần công thức hệ phân tán rắn rutin ....29

VN
U

3.2

3.2.1 Khảo sát sơ bộ khi xây dựng công thức hệ phân tán rắn theo phương

pháp phun sấy ...............................................................................................29

ma
c

y,

3.2.2 Thiết kế thí nghiệm ...........................................................................37
3.2.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng ........................................................41

ha
r

3.3. Đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn bào chế theo công thức tối ƣu ...45

3.4. Bàn luận ...............................................................................................48

Co
p

yri

gh
t@

Sc

ho
ol
of
M

ed

ici

TÀI LIỆU THAM KHẢO

ne
an
dP

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ......................................................................49


VN
U

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong nền Y học cổ truyền của nhiều nước trên thế giới như Trung Quốc,

y,

Indonesia, Thái Lan… và đặc biệt Việt Nam, từ lâu, nụ hoa Hòe được coi là một vị
thuốc với rất nhiều công dụng chữa bệnh khác nhau. Tuy nhiên việc sử dụng cũng

ha
r

ma
c

như hiểu biết trước đó chỉ mang tính kinh nghiệm. Ngày nay, các nhà khoa học với
nhiều phương pháp phân tích hiện đại đã chỉ ra rằng: rutin là thành phần hóa học
chính trong nụ hoa hòe và có rất nhiều tác dụng tốt đối với cơ thể như chống oxy
hóa, tăng độ bền thành mạch, chống viêm, hạ huyết áp, giảm mỡ máu ...[21].

ne
an
dP

Tuy nhiên, việc sử dụng rutin gặp phải một số khó khăn. Một trong những
khó khăn chính là do đặc tính phân tử lớn, khó tan dẫn tới sinh khả dụng theo
đường uống của rutin thấp, khiến không đáp ứng được các hiệu quả lâm sàng như
mong muốn. Vì vậy, cho đến nay, rutin vẫn đang là đối tượng được các nhà khoa
học chú trọng nghiên cứu và phát triển với mục đích làm tăng tốc độ hòa tan, tăng
sinh khả dụng để sử dụng đạt hiệu quả cao nhất.
Với sự phát triển mạnh của công nghệ bào chế, rất nhiều phương pháp khác

ho
ol
of
M

ed

ici

nhau đã được đưa ra nhằm khắc phục nhược điểm và nâng cao tối đa hiệu quả sử
dụng của rutin, có thể kể đến như: tạo phức với β-cyclodextrin, phức hợp với
phospholipid, hệ phân tán rắn, hệ tiểu phân nano…. Trong đó, bào chế hệ phân tán
rắn được coi là một trong những phương pháp đáng được chú ý với nhiều ưu điểm
nổi trội như phương pháp bào chế đơn giản, cải thiện tốt độ tan, tốc độ hòa tan, làm
tăng tính thấm qua màng sinh học của dược chất ít tan, làm tăng sinh khả
dụng….[41]. Vì vậy, với mong muốn cải thiện độ hòa tan của rutin chúng tôi tiến
hành ―Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn rutin‖ với mục tiêu:

Co
p

yri

gh
t@

Sc

1. Bào chế và đánh giá được một số đặc tính của hệ phân tán rắn rutin.
2. Tối ưu hóa được công thức và một số thông số của quá trình bào chế hệ phân
tán rắn rutin.

1


VN
U

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về Rutin
1.1.1 Nguồn gốc
Rutin là một flavonoid thuộc nhóm flavon được phân lập đầu tiên vào năm

ma
c

y,

1842 từ cây Cửu lý hương (Ruta graveolen) bởi Veyss [10]. Đến năm 1904 Schnidt
mới xác định rõ công thức hóa học của rutin [5]. Đến năm 1962, rutin đã được tổng
hợp toàn phần.
Rutin được tìm thấy trong rất nhiều cây thuộc các họ thực vật khác nhau với

ha
r

hàm lượng khác nhau. Một số cây có hàm lượng rutin lớn như: Tam giác mạch
(Fagopyrum esculentum Moench) trong hoa có khoảng 4%, và thân cây 6,83%, Dâu

ne
an
dP

tằm (Morus alba L.) trong lá có khoảng 6%, Cà chua (Lycopersicon esculentum
Miller) trong lá có khoảng 2,4% [22]. Đặc biệt, tại Việt Nam, trong nụ hoa hòe
(Sophora japónica L) hàm lượng rutin định lượng được rất cao lên tới 20%.
1.1.2 Phƣơng pháp chiết suất

Phương pháp chiết xuất rutin chủ yếu dựa trên tính tan khác nhau của rutin

ici

trong các dung môi khác nhau. Một số phương pháp chiết xuất thường dùng như:

ed

 Phương pháp chiết bằng nước:
- Chiết bằng nước sôi: phương pháp này dựa vào độ tan khác nhau của

nguội sẽ có tủa rutin, lọc lấy tủa thu được rutin.
Chiết bằng kiềm loãng: dựa vào cấu trúc nhóm chức –OH phenol tự do ở
vị trí thứ 3’, 4’ tạo muối dễ tan trong môi trường kiềm. Dùng nước kiềm
để chiết rutin, sau đó acid hóa lại dịch chiết để rutin kết tủa, lọc lấy tủa
thu được rutin.Có thể chiết bằng kiềm nóng hoặc kiềm nguội và các loại
kiềm khác nhau và nồng độ khác nhau.

Sc

-

ho
ol
of
M

rutin trong nước sôi và nước lạnh, có thể chiết bằng áp suất thường hoặc
áp suất cao. Dùng nước sôi để chiết rutin trong hoa hòe, dịch chiết để

gh
t@

 Phương pháp chiết bằng cồn:
- Chiết bằng cồn: phương pháp này dựa trên độ tan khác nhau của rutin vào
cồn sôi và cồn lạnh. Dùng cồn sôi để chiết rutin, dịch chiết đem cô đặc
sau đó để nguội rutin sẽ kết tủa, lọc lấy tủa thu rutin. Thường dùng

Co
p

yri

ethanol là chủ yếu [2].

2


ne
an
dP

ha
r

ma
c

y,

VN
U

1.1.3 Tên gọi – công thức phân tử

Hình 1.1: Công thức cấu tạo của rutin

ici

Công thức hóa học: C27H30O16.
Tên
theo
IUPAC:
2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3{((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-({((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy}methyl)oxan-2-yl)oxy}-4H-chromen-4on
Hoặc:
2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3-(α-L-rhamnopyranosyl-

-

ho
ol
of
M

ed

-

(1→6)-β-D-glucopyranosyloxy)-4H-chromen-4-one.
Tên gọi khác: Quercetin-3-rutosid, Eldrin, Oxerutin,
rhamnoglucosid, Rutosid, Sclerutin, Sophorin.

Quercetin-3-

Tinh thể kết tinh ngậm 3 nước và chuyển sang dạng khan khi sấy 12 giờ ở
110oC và 10 mmHg [1].

gh
t@

-

Sc

1.1.4 Tính chất hóa lý
- Bột kết tinh màu vàng hay vàng lục, không mùi, khi bay hơi có mùi đặc
trưng. Để ra ánh sáng màu có thể sẫm lại.

Rutin khan màu nâu, có tính hút tẩm.

-

Nhiệt độ nóng chảy: 183-194oC, kèm thủy phân.

-

Tính tan
+ Tan trong methanol và trong các dung dịch kiềm.
+ Hơi tan trong ethanol.
+ Không tan trong nước và dicloromethan [4].

Co
p

yri

-

3


Phổ của rutin có

max

= 362,5nm và 258 nm, ở λ= 362,5 thì có E1%1cm = 325

(ethanol)
1.1.5 Định tính Rutin

y,

 Phương pháp A: So sánh phổ hồng ngoại với phổ chuẩn [4].

VN
U

-

ma
c

Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của rutin
chuẩn.

ha
r

 Phương pháp B: Đo quang [4].
- Hòa tan 50.0 mg chế phẩm trong methnol và pha loãng thành 250.0 ml

ne
an
dP

với cùng dung môi, lọc nếu cần. Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành
50.0 ml bằng methanol. Đo phổ hấp thụ tử ngoại trong khoảng từ 210 nm
đến 450 nm, dung dịch phải cho hai cực đại hấp thụ ở 257 nm và 358 nm.
Độ hấp thu riêng ở bước sóng cực đại 358 nm phải từ 305 đến 330, tính
theo chế phẩm khan.

 Phương pháp C: Phương pháp sắc ký lớp mỏng [4].

Bản mỏng: Silica gel G.
Dung môi khai triển: N – butanol – acid acetic khan – nước – methyl
ethyl ceton – ethyl acetat (5 : 10 : 10 : 30 : 50)

-

Dung dịch thử: Hòa tan 25 mg chế phẩm trong methanol và pha loãng
thành 10.0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 25 mg Rutin chuẩn trong methanol và pha

ed

ho
ol
of
M

-

ici

-

loãng thành 10.0 ml với cùng dung môi.
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 µl mỗi dung dịch trên.
Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 10cm. Để khô bản mỏng
ngoài không khí. Phun lên bản mỏng hỗn hợp gồm 7.5 ml dung dịch Kali
fericyanid 1% (Thuốc thử) và 2.5 ml dung dịch FeCl3 10.5% (Thuốc thử).
Quan sát bản mỏng trong vòng 10 phút. Vết chính trên sắc ký đồ thu
được dung dịch thử tương ứng về vị trí, màu sắc và kích thước với vết
chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu.

gh
t@

Sc

-

Co
p

yri

 Phương pháp D: [4].
- Hòa tan 10 mg chế phẩm trong 5 ml ethanol 96% (Thuốc thử). Thêm 1 g
kẽm (Thuốc thử) và 2l dung dịch acid hydrochloric 25% (Thuốc thử), sẽ
xuất hiện màu đỏ.

1.1.6 Định lƣợng Rutin
 Phương pháp cân [38].

4


Nguyên tắc: Chiết xuất rutin bằng cồn sau đó thủy phân rutin bằng dung

VN
U

-

dịch acid H2SO4 loãng thu được quercetin, lọc lấy kết tủa, sấy rồi cân và
tính ra hàm lượng rutin

ma
c

y,

 Phương pháp đo màu [9].
- Nguyên tắc: Dựa vào màu khi cho Rutin chuẩn và mẫu thử cùng tác dụng
với AlCl3, hoặc tiến hành phản ứng cyanidin rồi đo màu. So sánh màu
của mẫu thử và Rutin chuẩn đã biết nồng độ, từ đó suy ra nồng độ của
Rutin trong mẫu thử

Nguyên tắc: Dựa trên cơ sở của định luật Lambert – Beer để xác định
nồng độ các chất bằng cách đo độ hấp thụ:

ne
an
dP

-

ha
r

 Phương pháp quang phổ.

C=

Trong đó :

C: là nồng độ của chất cần đo

ici

l: là chiều dày của lớp dung dịch (cm)

ed

A: Độ hấp thụ của dung dịch đo ở bước sóng cực đại

-

ho
ol
of
M

: Hệ số hấp thụ của dung dịch 1% (kl/tt), chiều dày của dung dịch là
1cm khi đo ở bước sóng cực đại
Phổ UV của rutin khi hòa tan trong ethanol ở max = 362,5nm là E1%1cm =
325. Trên cơ sở đó xây dựng đường tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của
độ hấp thụ vào nồng độ Rutin. Đo độ hấp thụ của mẫu thử, đối chiếu với
đường chuẩn tính được hàm lượng Rutin trong mẫu thử

 Phương pháp đo iod.

Sc

 Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao [6].
1.1.7 Dƣợc động học của rutin

Co
p

yri

gh
t@

Dược động học của rutin hiện nay vẫn đang được nghiên cứu. Một vài
nghiên cứu đã chỉ ra rằng, sau khi hấp thu qua đường tiêu hóa, rutin được chuyển
hóa thành quercetin. Quercetin và dạng liên hợp của nó được chuyển qua gan và
thực hiên vòng chuyển hóa đầu tiên. Sản phẩm chuyển hóa có thể bao gồm
isorhanetin, kaempferol và tamarixetin. Quercetin từ gan có thể phân bố khắp nơi
trong cơ thể và được vận chuyển bởi albumin huyết tương [45].

5


Tác dụng dƣợc lý của rutin

VN
U

1.1.8

 Tác dụng chống oxy hóa

Rutin là một chất chống oxy hóa phenolic với khả năng lấy đi các gốc tự do

y,

superoxid và tạo phức chelat với các ion kim loại. Hoạt tính oxy hóa của rutin là do

ma
c

phần aglycol – Quercetin là sản phẩm chuyển hóa của rutin trong quá trình tiêu hóa.
Thông thường, rutin được sử dụng như một thuốc chống viêm, kháng khuẩn, chống
dị ứng ….Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu hiện nay cho thấy rutin còn có hiệu quả
cholesterol nhờ vào khả năng chống oxy hóa của nó …

ne
an
dP

 Tác dụng trong điều trị đái tháo đƣờng

ha
r

trong việc điều trị các bệnh mãn tính như tiểu đường, ung thư, cao huyết áp, và tăng

Rutin làm giảm lượng Glucose bằng cách làm tăng tiết insulin.Đồng thời làm
tăng chuyển hóa glucose ở tế bào gan, tăng sự hấp thu glucose trong cơ và mô mỡ,
do đó ngăn ngừa sự tăng đường huyết.
Đồng thời rutin có khả năng chống lại streptozotocin (STZ), bảo vệ các tế

ici

bào β tuyến tụy bằng cách giảm stress oxy hóa.

ho
ol
of
M

ed

Rutin còn có tác dụng điều trị biến chứng đục thủy tinh thể trong đái tháo
đường bằng cách là loại bỏ các gốc tự do, chống lại sự thoái hóa các tế bào thần
kinh. Ngoài ra, rutin cũng có lợi trong việc điều trị sự suy giảm tinh trùng, tổn
thương tinh hoàn do tiểu đường gây ra [11, 31].
 Tác dụng chống ung thƣ

Sc

Nhiều nghiên cứu trên cả in vitro và invivo đã chỉ ra rằng ruitn có tác dụng
chống ung thư. Nhiều cơ chế đã được xác định bao gồm khả năng bất hoạt các chất
gây ung thư, chống sự lan truyền, ức chế sự hình thành hạch, chống oxy hóa, khả
năng bắt giữ các tế bào …hoặc là kết hợp các cơ chế trên.

gh
t@

Trong một nghiên cứu invivo, Alonso-Castro, Domínguez và GarcíaCarrancá (2013) đã quan sát thấy rằng rutin thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với
dòng tế bào ung thư đại tràng (SW480) tuy nhiên không gây độc đối với các tế bào
bình thường. Nasiri và cộng sự (2016) cũng đã chứng minh được rằng việc sử dụng

Co
p

yri

rutin với 5-FU và / hoặc oxaliplatin hiệu quả hơn so với việc chỉ sử dụng riêng lẻ
các thuốc trên để điều trị tế bào ung thư đại tràng. Trong một nghiên cứu khác,
Chen và cộng sự (2013) đã nghiên cứu tác dụng chống ung thư biểu mô của rutin.

6


VN
U

Họ phát hiện ra rằng rutin ức chế đáng kể sự tăng trưởng của các tế bào LAN-5 và
khả năng hóa ứng động.

y,

Những kết quả này cho thấy rutin có thể phát triển trở thành một tiền chất
mới trong các liệu pháp điều trị ung thư [21].

ma
c

 Tác dụng trên hệ tim mạch

Rutin là Bioflavonoid, có hoạt tính của vitamin P làm tăng sức bền và tính

ha
r

đàn hồi của thành mạch [3, 8, 9].

Rutin ức chế kết tập tiểu cầu, cũng như giảm tính thấm mao mạch, và cải

ne
an
dP

thiện lưu thông máu.

Rutin có thể cải thiện chức năng nội mô bằng cách gia tăng sản xuất oxit
nitric trong các tế bào nội mô của con người. Oxit nitric có vai trò làm giãn nở các
mạch máu, nó giúp kiểm soát sự lưu thông máu đến các bộ phận của cơ thể.

ed

 Tác dụng chống viêm

ici

Các nghiên cứu gần đây cho thấy rutin có thể giúp ngăn ngừa cục máu đông,
do đó có thể được sử dụng để điều trị bệnh nhân có nguy cơ bị các cơn đau tim và
đột quỵ.

ho
ol
of
M

Rutin có thể dùng để điều trị các bệnh viêm thông qua sự ức chế của protein
HMGB1, được tiết ra bởi các tế bào miễn dịch, có tác dụng như 1 cytokin trung
gian làm giảm viêm.

Rutin có khả năng phòng và chữa bệnh viêm kết ruột với cơ chế có thể giải
thích là do rutin làm tăng nồng độ glutathion liên kết, làm giảm các chuỗi oxy hóa
gây viêm.

gh
t@

Sc

Ngoài ra, ruitn còn được sử dụng làm thuốc chữa dị ứng, thuốc chữa trị và
chống thấp khớp, ngoài ra còn dùng trong trường hợp da bị tổn thương, chóng liền
sẹo [8, 20, 24].
1.1.9 Một số chế phẩm có chứa Rutin

Co
p

yri

Rutin được bào chế dưới các dạng thuốc khác nhau dạng viên hay dạng hòa
tan trong nước dùng đường uống.
 Dạng viên: viên bao phim: Rutin. Mevon 500, Ido rutin, Vinca rutin (phối
hơp vincamin và rutin), viên bao đường: Rutin C (phối hợp Rutin và vitamin
C).

7


VN
U

 Dạng hòa tan trong nước: rutin thường được chuyển thành dạng muối hoặc
chất dẫn dễ tan trong nước như morpholylethylrutosid, rutosid,
natripropylsulionat

ma
c

y,

Rutin có thể được bào chế ở dạng đơn chất hoặc phối hợp với các hoạt chất
khác nhằm đáp ứng các mục tiêu điều trị khác nhau:
 Dạng đơn: viên MEVON (Mekopharma), viên Rutin 500mg, Rutin
Powder…
Phối hợp vitamin C: Biệt dược Rutin C (XNDPTW 120), RUTASCOBIN
(Hungari). Được chỉ định trong điều trị bệnh trĩ, các trường hợp có tổn

ne
an
dP

-

ha
r

 Dạng phối hợp:

thương mao mạch, rồi loạn tính thấm mao mạch nhất là xuất huyết dưới da,
võng mạc, xuất huyết có liên quan đến xơ vữa động mạch và tăng huyết áp.
-

Phối hợp với Cyclendelat: Biệt dược VASCUNORMYL với tác dụng giãn
mạch, chống co thắt các sợi cơ trơn của tiểu động mạch và tăng cường sức
bền thành mạch.

ed

ici

1.2 Tổng quan về HPTR
1.2.1 Khái niệm

ho
ol
of
M

Hệ phân tán rắn được nghiên cứu đầu tiên vào năm 1961 bởi Sekiguchi và
Obi, đến năm 1971 Chiou và Riegelman định nghĩa: ―Hệ phân tán rắn là hệ phân
tán một hay nhiều dược chất trong chất mang rắn được chế tạo bằng phương pháp
đun chảy, dung môi hay đun chảy - dung môi‖ [17]. Trong đó, dược chất ít tan được
phân tán vào trong chất mang và tồn tại dưới dạng các phân tử riêng biệt, các hạt vô
định hình, hoặc các hạt tinh thể [41].

Sc

1.2.2 Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn

gh
t@

Dựa vào tương tác giữa dược chất với chất mang, có thể chia HPTR thành 6
cấu trúc:
Hỗn hợp eutecti đơn giản.
Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh.

-

Có cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn.
Tạo thành hợp chất hoặc phức chất mới.
Phức hợp giữa dược chất và chất mang.

-

Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất
mang.

Co
p

yri

-

8


VN
U

1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn
Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, HPTR giúp làm tăng sinh khả dụng cho
dược chất ít tan bằng cách làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan. Cơ chế giúp HPTR
tăng độ tan bao gồm:

y,

Giảm kích thước tiểu phân dược chất, có thể đạt tới mức độ phân tử. Dược
chất được phân tán ở mức độ cực kì mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ
có cấu trúc dung dịch rắn. Sự giảm kích thước tiểu phân trong HPTR ưu việt
hơn so với bột siêu mịn, do không có sự kết tụ của tiểu phân mịn với nhau

ma
c

-

ha
r

dưới tác động của lực Val der Waals do có mặt chất mang bao quanh các tiểu
phân dược chất, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang

ne
an
dP

được hòa tan.
-

Thay đổi và tăng tính thấm của dược chất khi HPTR có mặt của chất diện

-

hoạt.
Tăng độ xốp, tăng khả năng thấm ướt.
Thay đổi trạng thái dược chất, chuyển từ dạng tinh thể thành dạng vô định

ici

hình làm tăng độ tan, do không cần cung cấp năng lượng lớn để phá vỡ mạng
tinh thể [39].

-

ho
ol
of
M

ed

1.2.4 Ƣu nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn
a) Ưu điểm
- Ưu điểm nổi trội của HPTR đó là làm tăng sinh khả dụng cho nhiều dược
chất kém tan nhờ vào các cơ chế làm tăng độ hòa tan như giảm kích thước
tiểu phân, tăng tính thấm, chuyển trạng thái dược chất thành vô định hình ...
Sự bao quanh của chất mang xung quanh dược chất giúp ổn định dược chất
hơn

Co
p

yri

gh
t@

Sc

b) Nhược điểm
Mặc dù có rất nhiều ưu điểm, nhưng HPTR cũng gặp phải một số vấn đề:
- Độ ổn định là nhược điểm chính của HPTR.Sự tái kết tinh từ dạng vô định
hình trong quá trình bảo quản dẫn tới làm giảm độ tan và tốc độ hòa tan.
- Các tính chất hóa lý của hệ phụ thuộc vào nhiều yếu tố: Với phương pháp
đun chảy các yếu tố ảnh hưởng có thể là nhiệt độ đun nóng, thời gian đun

-

nóng, phương pháp làm lạnh..., còn đối với phương pháp dung môi thì là tỉ lệ
dược chất /dung môi, loại dung môi, kĩ thuật loại bỏ dung môi...
Mối tương quan giữa in vivo và in vitro thấp.
Sự tái kết tủa của dược chất do hiện tượng quá bão hòa khi hòa tan [41].

9


VN
U

1.2.5 Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn
a) Yêu cầu đối với chất mang.

ma
c

y,

 Các chất mang trong HPTR có đặc điểm chung là dễ tan trong nước, có nhiệt
độ nóng chảy tương đối thấp, không bị phân hủy ở nhiệt độ cao, bền vững về
mặt nhiệt động học, dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ loại dung môi ngay cả
khi dung dịch có độ nhớt cao.

 Đồng thời, để ngăn cản sự tái kết tinh, chất mang được lựa chọn là những

ne
an
dP

+ Tương tác mạnh với dược chất.
+ Tính hút ẩm thấp [41].

ha
r

polyme phù hợp có:
+ Nhiệt độ chuyển hóa thể tinh (Tg) cao, để làm tăng Tg cho hỗn hợp

b) Một số chất mang thường sử dụng.
 Polyethylen glycol (PEG)

ici

Polyethylen glycol (PEG) là các polyme của ethylen oxid, với khối lượng
phân tử khác nhau. Để sản xuất HPTR, PEG thường được sử dụng với những tính
chất chung sau:
Khối lượng phân tử thường được sử dụng nhiều nhất là PEG 4000 – 6000.
Tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ.
Nhiệt độ nóng chảy thấp, hầu hết dưới 65oC (thích hợp với phương pháp đun
nóng chảy) [42].

-

Có khả năng cải thiện tính thấm ướt cho dược chất [26].

ho
ol
of
M

ed

-

Một số dược chất sử dụng PEG làm chất mang trong HPTR như : ketoprofen
[30], oxazepam [23], nifedipin [36].

Sc

 Polyvinyl pyrolidon (PVP)

gh
t@

PVP có trọng lượng phân tử dao động từ 2500 đến 3000 000 và được phân
loại theo giá trị K. Ví dụ như PVP K30 thì có trọng lượng phân tử tương ứng là
50000, PVP K25 là 30000 …[43]. Tính chất chung của PVP:
Tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ (thích hợp với phương pháp

-

dung môi).
Nhiệt độ nóng chảy cao (khoảng 270oC).
Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) cao.
Có thể cải thiện khả năng thấm ướt cho dược chất.
Có tính hút ẩm mạnh.

Co
p

yri

-

10


VN
U

Một số dược chất sử dụng PVP làm chất mang trong HPTR như: ketoprofen
[46], andrographolid [13].
 Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)

ma
c

y,

HPMC là hỗn hợp ete của cellulose, trong đó 16,5-30% các nhóm hydroxyl
được methyl hóa và 4-32% là dẫn xuất với các nhóm hydroxypropyl. Các HPMC
hầu hết đều hòa tan được trong nước, hỗn hợp ethanol với dichloromethane và
methanol với dichloromethan [44].

ha
r

 β-cyclodextrin
Đặc trưng quan trọng nhất của β-CD là có khả năng tạo thành phức chất lồng

ne
an
dP

làm tăng độ tan cho dược chất ít tan. Không có liên kết cộng hóa trị hay liên kết mới
nào được hình thành trong quá trình tạo phức [29].

Cho tới nay, có nhiều nghiên cứu sử dụng β-CD là chất mang để bào chế
HPTR cải thiện độ tan và độ hòa tan của một số dược chất ít tan như: sylimarin
[18], domperidon [37]…
1.2.6 Các phƣơng pháp chế tạo hệ phân tán rắn

ho
ol
of
M

a) Phương pháp đun chảy

ed

ici

Có rất nhiều phương pháp để bào chế HPTR, một số những phương pháp
phổ biến thường được sử dụng bao gồm:

Phương pháp tạo HPTR cơ bản nhất lần đầu tiên được Sekiguchi và Obi sử
dụng là đun chảy.

gh
t@

Sc

 Cách tiến hành:
- Dược chất và chất mang cùng được đun nóng chảy tại cùng một nhiệt độ.
- Sau đó làm lạnh đột ngột để tạo hệ chất rắn. (có thể làm lạnh bằng nhiều
cách khác nhau như bằng nước đá [17], ngâm trong nito lỏng [47], hoặc
phun hỗn hợp nóng chảy vào một môi trường có nhiệt độ thấp hơn điểm
nóng chảy của chất mang [12].
- Phân chia tới kích thước xác định.

Co
p

yri

 Ưu điểm:
- Dễ dàng thực hiện, không đòi hỏi kĩ thuật cao.
- Không yêu cầu dung môi.
 Nhược điểm:
- Phạm vi áp dụng bị hạn chế, chỉ áp dụng khi dược chất bền với nhiệt,
chất mang có điểm nóng chảy thấp.
11


Dược chất có thể bị phân hủy hoặc bay hơi.

-

Có thể xảy ra sự tách pha khi làm lạnh.

 Chất mang: Thường sử dụng PEG 4000, PEG 6000, Urea.

VN
U

-

ma
c

y,

Do còn nhiều hạn chế, phương pháp đun chảy đã được cải tiến thành đùn
nóng chảy với việc dược chất được phân tán vào chất mang nhờ 1 máy đùn. Ưu
điểm chính của đùn nóng chảy là dược chất dễ dàng phân tán vào chất mang hơn
và hỗn hợp dược chất, chất mang chỉ phải chịu đựng nhiệt độ cao trong khoảng

ha
r

1 phút [32].
b) Phương pháp dung môi

ne
an
dP

Việc khám phá ra phương pháp dung môi đã giúp giải quyết nhiều vấn đề
cho phương pháp đun chảy.

 Cách tiến hành:
+ Dược chất và chất mang được hòa tan vào lượng tối thiểu dung môi thích
hợp.

ed

ici

+ Loại bỏ dung môi (có rất nhiều cách để loại bỏ dung môi như cô quay
[33], phun sấy [15], đông khô [27], sấy chân không [19]...)
+ Phân chia tới kích thước xác định.

ho
ol
of
M

 Ưu điểm:
+ Tránh được sự phân hủy hoặc bay hơi của dược chất do nhiệt độ cao.
+ Phạm vi áp dụng cho dược chất và chất mang rộng.
 Nhược điểm:
+ Hầu hết các dung môi hữu cơ được sử dụng đều có vấn đề về độc tính, vì
vậy việc loại bỏ hoàn toàn dung môi là rất quan trọng.
+ Có thể xảy ra hiện tượng tách pha khi loại bỏ dung môi [41].

gh
t@

Sc

 Chất mang:
+ Chất mang có điểm nóng chảy cao không áp dụng được phương pháp đun
chảy như: PVP, polysaccarid [26].

môi sao cho phù hợp, cũng có thể phối hợp dung môi với nhau. Các dung
môi thưởng được sử dụng là ethanol, chloroform, dicloromethan hoặc
hỗn hợp loại dung môi này.

Co
p

yri

 Loại dung môi:
+ Tùy thuộc vào tính tan của chất mang và dược chất mà lựa chọn dung

12


VN
U

c) Phương pháp nghiền

Phương pháp: Nghiền hỗn hợp dược chất và chất mang với một lượng tối

y,

thiểu chất lỏng thích hợp trong một thời gian dài bằng chày cối hoặc máy nghiền để
thu được khối nhão. Làm khô khối bột nhão, nghiền và rây thu được hạt có kích

ma
c

thước thích hợp.

1.2.7 Phƣơng pháp đánh giá

ne
an
dP

Có nhiều phương pháp đánh giá HPTR [7, 14]:

ha
r

Áp dụng: Khi không thể đun chảy hay không chọn được dung môi để hòa tan
dược chất và chất mang.

Phương pháp phân tích nhiệt: phân tích nhiệt vi sai và kính hiển vi bàn soi
nóng.

-

Đo nhiệt hòa tan hoặc nhiệt nóng chảy để tính sự thay đổi entropy

-

Phổ nhiễu xạ tia X

-

Quang phổ hồng ngoại

-

Soi kính hiển vi: kính hiển vi phân cực và kính hiển vi điện tử quét.

-

Thử độ hòa tan

ed

ici

-

ho
ol
of
M

Trong các phương pháp trên thì các phương pháp phân tích nhiệt (DSC),
phổ nhiễu xạ tia X, phổ hồng ngoại và tốc độ GPDC là quan trọng nhất đối với
HPTR [40].
DSC: xác định dược chất ở trạng thái tinh thể hay vô định hình và xác định
cấu trúc HPTR là dung dịch rắn hay hệ phân tán, không phát hiện được dạng
tinh thể dưới 2%.

-

Phổ nhiễu xạ tia X: xác định dược chất ở trạng thái tinh thể hay vô định hình,
không phát hiện được tinh thể dược chất dưới 5 - 10 %.

gh
t@

Sc

-

Phổ hồng ngoại: xác định liên kết hay tương tác giữa dược chất và tá dược
trong HPTR.

-

Tốc độ GPDC: không chứng minh được sự hình thành nên được HPTR
nhưng chỉ ra mối quan hệ chặt chẽ về trạng thái phân bố dược chất. Độ hòa
tan dược chất trong HPTR tăng phụ thuộc vào trạng thái vật lý, sự phân bố
của dược chất trong chất mang ở mức độ phân bố phân tử, phương pháp bào

Co
p

yri

-

13


VN
U

chế, tương tác giữa dược chất và tá dược cũng như đặc tính của chất mang.

Tốc độ GPDC của HPTR được so sánh với dược chất ban đầu để chứng minh
HPTR có làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất hay không?

ma
c

y,

1.3 Phun sấy
1.3.1 Ƣu nhƣợc điểm của quá trình phun sấy
a) Ưu điểm

ha
r

Phun sấy là một kỹ thuật loại bỏ dung môi rất phổ biến trong bào chế HPTR,
với nhiều ưu điểm:
Khả năng bay hơi loại bỏ dung môi nhanh chóng, thời gian tiếp xúc với nhiệt
ngắn vì vậy giảm thiểu ảnh hưởng của nhiệt độ tới dược chất.

-

Các tính chất vật lý của sản phẩm như kích thước, độ ẩm, độ trơn chảy có thể
kiểm soát bằng cách điều chỉnh các thông số của quá trình như cấu tạo súng

-

ne
an
dP

-

phun, tốc độ bơm, nhiệt độ đầu vào... .
Dược chất trong HPTR thường ở dạng vô định hình.
Kỹ thuật phun sấy trong thực tế dễ thương mại hóa, mở rộng, sản xuất liên

ici

tục, có thể thu hồi dung môi làm tăng hiệu quả về chi phí [41].

-

ho
ol
of
M

ed

b) Nhược điểm
- Hiệu suất phụ thuộc vào quy mô sản xuất. Năng suất thấp có thể là do sự mất
sản phẩm do bị giữ lại trong buồng phun hoặc các hạt nhỏ (< 2µm) thường bị
cuốn theo khí thải thoát ra ngoài.
Khả năng sản xuất các hạt với kích thước nanomet bị giới hạn [35].

1.3.2 Quá trình phun sấy

Quá trình phun sấy cơ bản bao gồm 3 giai đoạn cơ bản :

gh
t@

-

Giai đoạn 1: phân tán dung dịch lỏng thành các tiểu phân dưới áp lực của
súng phun.
Giai đoạn 2: phun dung dịch thành tiểu phân đồng thời với một dòng khí
nóng, tiểu phân tiếp xúc với khí nóng và có sự bốc hơi dung môi.
Giai đoạn 3: tách tiểu phân rắn từ dòng khí và tập trung các hạt này trong các
buồng chứa.

Sc

-

-

1.3.3 Các yếu tố ảnh hƣởng tới quá trình phun sấy

Co
p

yri

Các thông số của quá trình ảnh hưởng tới phun sấy bao gồm [34]:
a) N ng độ c a dung d ch phun sấy.

14


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×