Tải bản đầy đủ

Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện bạch mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC

VŨ THỊ LOAN

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ
BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ
UNG BƢỚU- BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

Hà Nội – 2017


ĐẠI

HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC

VŨ THỊ LOAN


KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ
BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ
UNG BƢỚU – BỆNH VIÊN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

Khóa:
Ngƣời hƣớng dẫn: TS. Cẩn Tuyết Nga
PGS.TS. Lê Thị Luyến

Hà Nội – 2017


LỜI CẢM ƠN

Trƣớc tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Lê Thị
Luyến – Giảng viên Khoa Y Dƣợc – Đại học Quốc gia Hà Nội, TS. Cẩn Tuyết
Nga – Phó Khoa dƣợc – Bệnh viện Bạch Mai, TS.BS Phạm Cẩm Phƣơng – Phó
giám đốc Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu – Bệnh viện Bạch Mai những
ngƣời thầy đã luôn hƣớng dẫn chỉ bảo tận tình, cho tôi nhiều ý kiến nhận xét quý
báu cũng nhƣ truyền đạt cho tôi tinh thần học hỏi, làm việc nghiêm túc trong quá
trình tôi thực hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn BS. Lê Viết Nam – Trung tâm y học hạt
nhân và ung bƣớu – Bệnh viện Bạch Mai đã có những hƣớng dẫn, góp ý kiến nhận
xét quý báu và tạo điều kiện thuận lợi cũng nhƣ luôn sẵn sàng giải đáp mọi thắc
mắc để tôi có thể hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể là Trung tâm Y học
hạt nhân và ung bƣớu, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Phòng Công nghệ - Thông tin,
Khoa Dƣợc và Phòng Lƣu trữ bệnh án đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa
luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, cùng toàn thể các thầy cô giáo
trong Khoa Y dƣợc- Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu
trong quá trình học tập tại trƣờng.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đối với những bệnh nhân đã đồng hành với
tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên
cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng nhƣ trong quá trình thực hiện
khóa luận này.
Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2017

Vũ Thị Loan


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………........1
CHƢƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.................................................................... 7
1.1.Tổng quan về ung thƣ phổi.............................................................................. 7
1.1.1. Dịch tễ học................................................................................................ 7
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng............................................................................... 7
1.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng......................................................................... 8
1.1.4. Chẩn đoán................................................................................................ 9
1.1.5. Điều trị................................................................................................... 11
1.2. Tổng quan về Vinorelbine............................................................................. 13
1.2.1. Đặc điểm dược lực học........................................................................... 14
1.2.2. Đặc tính dược động học.......................................................................... 15
1.2.3. Chỉ định.................................................................................................. 15
1.2.4. Liều lượng và cách dùng......................................................................... 15
1.2.5. TDKMM.................................................................................................. 17
1.3. Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về vinorelbine.................................... 17
CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.....................19
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu................................................................................... 19
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn................................................................................ 20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.................................................................................. 20
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu.............................................................................. 20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu................................................................................. 20
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu................................................................................. 20
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu.............................................................. 20
2.2.4. Nội dung nghiên cứu............................................................................... 21
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu................................................................................. 22


2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine........22
2.3.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của vinorelbine..............23
2.4. Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu.......................24
2.4.1. Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của vinorelbine..........................24
2.4.2. Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của vinorelbine................................ 25
2.4.3. Tiêu chí đánh giá TDKMM của vinorelbine............................................ 26
2.5. Phƣơng pháp xử trí số liệu............................................................................ 27
CHƢƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................. 28
3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu......................................................... 28
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới......................................................................... 28
3.1.2. Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học.............................................. 29
3.1.3. Triệu chứng lâm sàng............................................................................. 30
3.1.4. Tình trạng di căn.................................................................................... 30
3.1.5.Các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu............................31
3.1.6. Bệnh lý kèm theo..................................................................................... 32
3.2. Tình hình điều trị.......................................................................................... 32
3.2.1. Đặc điểm thuốc sử dụng......................................................................... 33
3.2.2. Đặc điểm sử dụng thuốc......................................................................... 33
3.2.3. Đánh giá đáp ứng điều trị....................................................................... 34
3.3. TDKMM....................................................................................................... 40
3.3.1. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM......................................................................... 40
3.3.2. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM sau các chu kì.................................................. 42
3.3.3. Mức độ nghiêm trọng của TDKMM........................................................ 45
3.3.4. Xử trí TDKMM....................................................................................... 46
3.4. Tƣơng quan giữa liều dùng với đáp ứng điều trị và TDKMM......................47
CHƢƠNG IV: BÀN LUẬN................................................................................... 47
4.1. Bàn luận về tình hình sử dụng vinorelbine.................................................... 48
4.1.1. Bàn luận về đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị
48
4.1.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc vinorelbine trên nhóm bệnh nhân
nghiên cứu........................................................................................................ 51


4.2. Bàn luận đánh giá đáp ứng và các TDKMM của vinorelbine...........................53
4.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị sau khi sử dụng thuốc vinorelbine................53
4.2.2. TDKMM của vinorelbine trong quá trình điều trị UTP..........................55
4.3. Một số hạn chế của nghiên cứu..................................................................... 58
KẾT LUẬN............................................................................................................ 59
KIẾN NGHỊ........................................................................................................... 60


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu
AJCC
ALT
AST
AHFS DI
CEA
Cysfra
CTCAE
IARC
FDA
MedDRA
NCI
NSCLC
NST
PET/CT
TDKMM
TNM
UICC
UT
UTBM
UTP
UTPKTBN
UTPTBN
WHO

Diễn giải
American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thƣ Hoa Kì)
Aspartate Amino Transferase
Alanin Amino Transferase
American Hospital Formulary Service Drug Information
(Dƣợc thƣ quốc gia Mỹ)
Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thƣ biểu
mô phôi)
Cytokeratin 19 Fragments (Phân đoạn cytokeratin 19)
Common Terminology Criteria for Adverse Events (Phân độ các
biến cố bất lợi)
International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu
ung thƣ thế giới)
Food and Drug administration (Cục quản lý Dƣợc phẩm và
Thực phẩm Hoa Kì)
Medical Dictionary for Regulatory Activities (Từ điển thuật ngữ Y
khoa sử dụng trong đăng kí thuốc)
National Cancer Institute (Viện ung thƣ Quốc gia)
Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ)
Nhiễm sắc thể
Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ
thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính)
Tác dụng không mong muốn
Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM)
Union for International Cancer Control (Ủy ban phòng chống
ung thƣ thế giới )
Ung Thƣ
Ung thƣ biểu mô
Ung thƣ phổi
Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ
Ung thƣ phổi tế bào nhỏ
World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 7 của AJCC...............11
Bảng 1.2. Liều dùng vinorelbine từ tuần thứ tƣ dựa trên số lƣợng bạch cầu..........16
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới......................................................................... 28
Bảng 3.2. Bảng phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học...................................... 29
Bảng 3.3. Tình trạng di căn..................................................................................... 30
Bảng 3.4. Bảng các phƣơng pháp điều trị trƣớc thời điểm nghiên cứu..................31
Bảng 3.5. Các bệnh lý kèm theo.............................................................................. 32
Bảng 3.6. Liều dùng trong cả quá trình điều trị....................................................... 33
Bảng 3.7. Đáp ứng điều trị lâm sàng....................................................................... 35
Bảng 3.8. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM trong suốt thời gian nghiên cứu......................41
Bảng 3.9. Bảng tỷ lệ xuất hiện TDKMM theo liều.................................................. 42
Bảng 3.10. Mức độ nghiêm trọng của TDKMM trong toàn bộ thời gian nghiên cứu
45
Bảng 3.11. Xử trí các TDKMM............................................................................... 46


DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của vinorelbine.......................................................... 14
Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu..................................................................................... 21
Hình 3.1. Các triệu chứng lâm sàng trƣớc điều trị.................................................. 30
Hình 3.2. Liều dùng theo chu kì.............................................................................. 34
Hình 3.3. Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST....................................... 36
Hình 3.4. Đáp ứng điều trị theo giai đoạn bệnh....................................................... 37
Hình 3.5. Đánh giá đáp ứng điều trị phân theo liều................................................. 38
Hình 3.6. Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u trong cả quá trình điều trị......................39
Hình 3.7. Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u qua các chu kì điều trị............................40
Hình 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số huyết học giảm sau các chu kì.......................43
Hình 3.9. Tỷ lệ bệnh nhân có các chỉ số chức năng gan cao qua các chu kì điều trị 44

Hình 3.10. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số chức năng thận tăng qua các chu kì..............45
Hình 3.11. Tƣơng quan giữa liều với đáp ứng điều trị và TDKMM.......................47


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thƣ phổi (UTP) là bệnh lý ác tính phổ biến, nguyên nhân gây tử vong
hàng đầu trong các bệnh ung thƣ trên thế giới. Ung thƣ phổi đang trở thành mối lo
ngại đe dọa sức khỏe, sự phát triển của toàn cầu. Theo thống kê của cơ quan nghiên
cứu ung thƣ quốc tế (IARC) năm 2012, thế giới có khoảng 1,82 triệu ngƣời mới mắc
và 1,59 triệu trƣờng hợp chết vì căn bệnh này. Tại Việt Nam, số liệu theo thứ tự tƣơng
ứng là 21,87 nghìn và 19,56 nghìn ngƣời, trong đó 80-85% các trƣờng hợp là ung thƣ
phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), 62,55% bệnh nhân khi vào viện không còn khả
năng phẫu thuật [15, 25].
Hiện nay, chẩn đoán và điều trị UTPKTBN đã có nhiều tiến bộ với sự đa dạng
về các kỹ thuật chẩn đoán cũng nhƣ các phƣơng pháp điều trị. Về chẩn đoán, có thể
chẩn đoán nhanh hơn và sớm hơn thông qua các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, nội soi,
siêu âm, chụp cắt lớp, sinh thiết… Tuy nhiên do thói quen không thƣờng xuyên khám
sức khỏe định kỳ nên đa số ngƣời Việt Nam khi phát hiện mắc UTP thƣờng ở giai
đoạn muộn khó điều trị. Về điều trị UTP là điều trị đa mô thức bao gồm: phẫu thuật, xạ
trị, hóa chất, điều trị đích tùy thuộc vào giai đoạn bệnh. Phẫu thuật đƣợc lựa chọn đầu
tiên đối với ung thƣ phổi giai đoạn còn phẫu thuật đƣợc, nhƣng bệnh nhân khi phát
hiện mắc ung thƣ phổi thì thƣờng ở giai đoạn muộn khó có thể phẫu thuật [8, 22, 33].
Xạ trị làm hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt động của các tế bào lan
tràn rải rác xung quanh khối u trƣớc và sau phẫu thuật. Nhƣợc điểm của phƣơng pháp
này là xâm hại cả các tế bào lành xung quanh vị trí xạ trị [6, 13, 28]. Điều trị bằng hóa
chất là phƣơng pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tế bào ung
thƣ và thải loại chúng ra khỏi cơ thể, phƣơng pháp này có vai trò quan trọng trong
điều trị UTP đặc biệt là UTPKTBN giai đoạn muộn không phẫu thuật đƣợc. Các
nghiên cứu đã cho thấy những tác động tích cực của nhóm hóa trị, hiệu quả điều trị tốt
hơn và an toàn hơn xạ trị.
Vinorelbine là một trong những thuốc đầu tiên thuộc nhóm hóa trị đƣợc cục
quản lý dƣợc phẩm (FDA) Hoa Kì chấp thuận cho sử dụng điều trị UTP ở ngƣời từ
năm 1994 [38] và hiện nay đã đƣợc áp dụng điều trị ở nhiều nƣớc trên thế giới trong đó

có Việt Nam. Bên cạnh hiệu quả đã đƣợc chứng minh, vinorelbine có một số TDKMM


nhƣ buồn nôn, mệt mỏi, thiếu máu, giảm bạch cầu…[38]. Hiện tại, ở Việt Nam, số
lƣợng đề tài nghiên cứu về tình hình sử dụng cũng nhƣ TDKMM của vinorelbine trong

điều trị UTP vẫn đang còn rất ít.
Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu - Bệnh viện Bạch Mai là một trong
những trung tâm hàng đầu cả nƣớc về chẩn đoán và điều trị ung thƣ, trong đó có UTP,
số lƣợng bệnh nhân có chẩn đoán UTPKTBN đƣợc chỉ định điều trị bằng vinorelbine
chiếm tỷ lệ cao.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này tại Trung tâm y học hạt nhân và
ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai “ với hai mục tiêu:
1. Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị UTPKTBN tại Trung

tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai.
2. Phân tích hiệu quả điều trị và TDKMM của vinorelbine trong điều trị

UTPKTBN tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai.


CHƢƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.Tổng quan về ung thƣ phổi
Ung thƣ phế quản hay ung thƣ phổi (UTP) là bệnh ác tính phát triển từ biểu
mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang hoặc từ các tuyến của phế quản[8, 9].
1.1.1. Dịch tễ học
Theo ghi nhận của Globocan IARC (2012) ung thƣ phổi là bệnh ung thƣ phổ
biến nhất trên thế giới trong nhiều thập kỉ. Trong năm 2012 ƣớc tính có khoảng 1,8
triệu trƣờng hợp mới (12,9%), 58% trong số đó xảy ra ở các vùng kém phát triển. UTP
là ung thƣ phổ biến nhất ở nam giới trên toàn cầu (1,2 triệu, 16,7% trong tổng số) với
tỷ lệ mắc bệnh đƣợc ƣớc tính cao nhất tại khu vực Trung và Đông Âu là (53,5 trên
100.000), thứ hai là Đông Á (50,4 trên 100.000) và thấp nhất ở Trung Âu và Tây Phi
(lần lƣợt là 2,0 và 1,7 trên 100.000). Ở phụ nữ, tỷ lệ mắc bệnh thƣờng thấp hơn so với
nam giới (583.000 trên 1.200.000) [14].
Tại Việt Nam, hằng năm số ngƣời mắc UTP là trên 21 nghìn (17,5%, đứng thứ
2 sau ung thƣ gan ở cả hai giới). Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 41,1/100.000

và ở nữ là 12,2/100.000 dân. Đến năm 2012, có trên 19 nghìn ca tử vong do UTP,
chiếm 20,6% tổng số ca tử vong do ung thƣ (đứng thứ 2 sau ung thƣ gan). Tỷ lệ tử
vong chuẩn theo tuổi ở nam là 37,2/100.000 dân, ở nữ là 10,8/100.000 dân [8, 9].
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng
Bệnh nhân có thể phát hiện bệnh tình cờ khi đi khám sức khỏe hoặc gặp một hay nhiều
triệu chứng lâm sàng sau:
 Ho khan: ho thƣờng kéo dài nhiều tuần (>2 tuần). Chỉ giảm tạm thời hoặc không

đỡ với các thuốc giảm ho thông thƣờng [9].


 Ho ra máu: máu ít lẫn với đờm, lúc đầu ít sau tăng dần, lúc đầu máu còn đỏ sau

chuyển sang màu đen [9].
 Đau ngực: đau thƣờng ở vị trí tƣơng ứng với khối u, cảm giác căng tức nặng

ngực. Đối với ung thƣ ngoại vi, đau ngực là do khối u xâm lấn thành ngực [9].
 Khó thở: Do u trong lòng khí phế quản chèn ép, xâm lấn gây tắc nghẽn khí phế

quản. Do u quá to ở ngoài đè ép vào hoặc do tràn dịch màng phổi gây nên. Ran
rít, ran ngáy do khí phế quản lớn bị chèn ép bởi khối u từ bên trong hay khối
hạch, khối u đè ép từ bên ngoài vào [9].
 Hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi cấp: viêm phổi, áp xe phổi có thể xuất

hiện sau chỗ hẹp phế quản do u chèn ép, bệnh nhân thƣờng có sốt, đau ngực, ho
khạc đờm, khám lâm sàng thấy hội chứng đông đặc, chụp X-quang có hình ảnh
viêm phổi, xét nghiệm thấy máu lắng tăng, bạch cầu tăng [9].
 Các biểu hiện khác có thể gặp: gầy sút, sốt, mệt mỏi, khó thở [9].

1.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng
Ngoài các triệu chứng lâm sàng kể trên, cần làm xét nghiệm cận lâm sàng để xác định
bệnh:
 Chụp X-quang lồng ngực thẳng, nghiêng: là xét nghiệm thƣờng quy, đƣợc sử

dụng trong chẩn đoán UTP với các giá trị phát hiện các đám mờ ở phổi, các tổn
thƣơng kèm theo: tràn dịch màng phổi, phá huỷ xƣơng [34].
 Chụp cắt lớp vi tính: Trong chẩn đoán UTP, chụp cắt lớp vi tính (CT) có nhiều

giá trị trong đánh giá u nguyên phát, hạch trung thất, phát hiện các tổn thƣơng
di căn nhƣ phổi đổi bên, não, xƣơng, gan, tuyến thƣợng thận [31].
 Chụp PET/CT: Hình ảnh PET/CT là sự kết hợp giữa hình ảnh cấu trúc của CT

và hình ảnh chức năng của PET, giúp đánh giá giai đoạn bệnh một cách hệ
thống và chính xác, từ đó đánh giá khả năng phẫu thuật, lựa chọn phƣơng pháp
điều trị thích hợp và tiên lƣợng bệnh [21, 39].
 Hình ảnh cộng hưởng từ hạt nhân: Chụp cộng hƣởng từ (MRI) là phƣơng pháp
có nhiều giá trị trong chẩn đoán UTP, đặc biệt trong các trƣờng hợp: Đánh giá khối
u xâm lấn hay đè đẩy vào mạch máu, di căn xâm lấn tủy xƣơng, tổn thƣơng ở đỉnh
phổi, cơ hoành, màng phổi, khối u cạnh cột sống, cột sống, não [11].


 Xét nghiệm tế bào học: Là một trong các phƣơng pháp quan trọng giúp chẩn

đoán UTP. Trong một số trƣờng hợp, không thể tiến hành sinh thiết khối u, xét
nghiệm tế bào học là hết sức cần thiết [34].
 Xét nghiệm mô bệnh học: là xét nghiệm quan trọng nhất, tiêu chuẩn vàng để

chẩn đoán xác định. Có thể làm xét nghiệm mô bệnh học với bệnh phẩm là khối
u, hạch đã di căn, bệnh phẩm sinh thiết hoặc mẩu mô sau phẫu thuật [35, 36].
 Một số kỹ thuật khác: nội soi phế quản, sinh thiết xuyên thành ngực dƣới

hƣớng dẫn của CT, nội soi màng phổi, nội soi trung thất – lồng ngực, xét
nghiệm phân tích đột biến gen EGFR, xét nghiệm chất chỉ điểm khối u, siêu âm
ổ bụng, đo chức năng hô hấp, xạ hình xƣơng bằng máy SPECT…[34].
1.1.4. Chẩn đoán
 Chẩn đoán xác định [6]
 Dựa vào lâm sàng: Triệu chứng lâm sàng (ho khan, ho máu, đau ngực,

khó thở), hội chứng cận ung thƣ (đầu ngón tay, ngón chân hình dùi trống,
hội chứng nội tiết…).

 Cận lâm sàng: X-quang phổi, chụp cắt lớp vi tính ngực...

 Chuẩn đoán tế bào học, mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán

xác định.
 Chẩn đoán phân biệt: với lao phổi, viêm phổi, áp xe phổi [6].
 Chẩn đoán giai đoạn:

Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC (American Joint Committee on
Cancer) năm 2009 và UICC (Union International Contre le Cancer) công nhận bắt đầu
vào tháng 1 năm 2010 [8, 13, 22].
 T: U nguyên phát
 Tx: Không xác định đƣợc u nguyên phát, hoặc có tế bào UT trong dịch tiết

hay dịch rửa phế quản nhƣng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi
phế quản.

 T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát.
 Tis: Ung thƣ tại chỗ.


 T1: U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 3 cm, u đƣợc bao quanh bằng phổi hoặc lá

tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế
quản thuỳ khi thăm khám bằng nội soi.

 T1a: U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 2 cm.
 T1b: U có đƣờng kính lớn nhất >2 cm nhƣng ≤ 3 cm.

 T2: U> 3 cm nhƣng ≤ 7 cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu hiệu sau:

Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2 cm, xâm lấn lá tạng màng phổi
phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng rốn
phổi nhƣng không bao gồm toàn bộ phổi.

 T2a: U có đƣờng kính lớn nhất > 3 cm nhƣng ≤ 5 cm.
 T2b: U có đƣờng kính lớn nhất > 5 cm nhƣng ≤ 7 cm.
 T3: Khối u > 7 cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành

phần sau: Thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá
thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm
nhƣng không xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm
phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi.
 T4: Khối u với mọi kíc h thƣớc nhƣng xâm lấn vào một trong những thành

phần sau: Trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản
quặt ngƣợc, thực quản, thân đốt sống, carina.
 N : Hạch vùng
 Nx: Hạch vùng không xác định đƣợc.
 N0: Không di căn hạch vùng.
 N1: Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên và/hoặc hạch rốn phổi cùng bên và

hạch trong phổi.

 N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dƣới carina.
 N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang

cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thƣợng đòn.
 M : Di căn xa
 Mx: Không đánh giá đƣợc di căn xa.
 M0: Không có di căn xa.
 M1: Di căn xa.


 M1a: Các nhân di căn nằm ở thuỳ đối bên, khối u cùng với các nhân màng

phổi hoặc tràn dịch màng phổi (màng tim) ác tính.

 M1b: Di căn xa.

 Đánh giá giai đoạn

Bảng 1.1. Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 7 của AJCC
Giai đoạn
IA
IB
IIA

IIB

IIIA
IIIB
IV
1.1.5. Điều trị
Tùy theo giai đoạn bệnh, thể mô bệnh học mà phƣơng pháp điều trị sẽ khác
nhau. Điều trị có thể đơn thuần hoặc kết hợp nhiều phƣơng pháp.
1.1.5.1. Phẫu thuật


Là phƣơng pháp điều trị tốt nhất, đƣợc lựa chọn đầu tiên đối với ung thƣ phổi
giai đoạn còn phẫu thuật đƣợc. Thƣờng đƣợc chỉ định cho các bệnh nhân ở giai đoạn
0, I, II, IIIA khi mà thể trạng bệnh nhân còn tốt, ít đau, chƣa có giảm cân và ho máu,
tổn thƣơng khu trú. Các phƣơng pháp phẫu thuật gồm: cắt thùy phổi kèm theo vét
hạch rốn thùy, cắt lá phổi kèm theo vét hạch rốn phổi và trung thất, có thể cắt một phần
màng tim, thành ngực. Phẫu thuật cắt phân thùy trong trƣờng hợp khối u nhỏ, nằm
ngoại vi mà chức năng hô hấp còn hạn chế [8, 22, 33].
1.1.5.2. Xạ trị
Xạ trị là phƣơng pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lƣợng cao. Đó là
các sóng điện tử (tia X, tia Y…) hoặc các hạt nguyên tử (electron, notron…) để tiêu
diệt tế bào ung thƣ. Xạ trị nhằm hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt
động của các tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trƣớc và sau phẫu thuật [6, 13,
28].
1.1.5.3. Hóa trị
Điều trị hóa chất là phƣơng pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân
lên của tế bào ung thƣ và thải loại chúng ra khỏi cơ thể, thông qua phản ứng hủy tế bào
và độc với tế bào. Phƣơng pháp này đƣợc sử dụng trƣớc hết cho những bệnh nhân mà
khối u đã lan rộng hoặc tái phát: giai đoạn IV, IIIB, IIIA [2, 12, 13, 27, 33].
 Nguyên tắc sử dụng hóa chất:
 Chọn thuốc phù hợp với tế bào ung thƣ nhạy cảm và dùng thuốc với liều

phù hợp, ít TDKMM.
 Phối hợp các hóa chất để tránh kháng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị và
giảm TDKMM, nên phối hợp các hóa chất có vị trí và cơ chế tác dụng khác
nhau.
 Không phối hợp nhiều thuốc có cùng độc tính trên cùng một cơ quan.
 Các nhóm điều trị hóa chất:
 Điều trị triệu chứng: Nhằm giảm nhẹ các triệu chứng liên quan đến khối u,

cải thiện chất lƣợng sống và thời gian sống của bệnh nhân UTP giai đoạn
muộn.


 Điều trị tân bổ trợ: Nhằm mục đích làm giảm bớt khối u, giảm thực hiện các

biện pháp điều trị tại chỗ dễ dàng hơn hoặc bảo tồn đƣợc các cơ quan, bộ
phận có khối u.
 Điều trị bổ trợ: Nhằm mục đích tiêu diệt các ổ vi di căn, làm giảm nguy cơ
tái phát, tăng thời gian sống cho bệnh nhân.
 Điều trị tại chỗ tại vùng: Nhằm tăng nồng độ thuốc tại khối u trong khi làm
giảm thiểu đƣợc tác dụng độc với toàn thân của thuốc.
 Có nhiều loại hóa chất dược sử dụng trong điều trị UTP, gồm các nhóm sau:









Cisplatin và các muối platin: carboplatin.
Alkaloid của cây dừa cạn: vinblastin, vindesin, vinorelbine
Kháng sinh chống ung thƣ: mitocycin C.
Epipodophyrotoxin: etoposid, teneposid.
Thuốc chống chuyển hóa: gemcitabine.
Taxan: paclitaxel, docetaxel.
Camptothecin: irinotecan, topotecan.
Các thuốc khác: lomustin

 Một số phác đồ hóa chất trong điều trị UTP [5, 19].
 Phác đồ Vinorelbine đơn chất ( tiêm hoặc uống)
 Phác đồ EP: Cisplatin + Etoposid
 Phác đồ PC: Paclitaxel + Cisplatin
 Phác đồ gemcitabine + cisplatin
 Phác đồ CV: Vinorelbine + Cisplatin
 Phác đồ có Docetaxel (Taxoter)

1.2. Tổng quan về Vinorelbine
Hiện tại, vinorelbine có hai đƣờng dùng chính là truyền tĩnh mạch và uống.
Vinorelbine truyền tĩnh mạch có sinh khả dụng cao, tuy nhiên dạng đƣờng dùng này
không thuận tiện cho bệnh nhân khi sử dụng (bệnh nhân phải đến viện để truyền
thuốc), nguy cơ bị sốc thuốc, gây kích ứng tại vị trí tiêm và thoát mạch (sự cố dịch
truyền hay thuốc rò rỉ thoát khỏi tĩnh mạch ra các mô dƣới da hay trong da, có khả
năng gây đau, hoại tử và/hoặc tróc vẩy mô). Trong khi vinorelbine dạng uống với liều
60 và 80 mg/m2 có sinh khả dụng tƣơng đƣơng với vinorelbine đƣờng tĩnh mạch liều


25 và 30 mg/m2 [32], thuận tiện trong sử dụng (bệnh nhân có thể tự uống tại nhà), ít có

nguy cơ sốc thuốc, tránh đƣợc TDKMM gây kích ứng tại vị trí tiêm hay thuốc rò rỉ
thoát khỏi tĩnh mạch của dạng truyền tĩnh mạch.
Cả 2 dạng đều đƣợc dùng phổ biến trong điều trị UTP, tuy nhiên các nghiên cứu
về vinorelbine chủ yếu trên dạng truyền tĩnh mạch (đơn trị hoặc phối hợp), số lƣợng
nghiên cứu về vinorelbine dạng uống còn rất hạn chế. Vì vậy trong đề tài này chúng tôi
chỉ nghiên cứu vinorelbine dạng uống đƣợc chỉ định cho bệnh nhân UTP.

1.2.1. Đặc điểm dược lực học
Công thức cấu tạo:

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của vinorelbine
Nhóm dược lý: vinca alcaloid và các chất tƣơng tự (ATC Code: L01C A04).


Vinorelbine là một loại thuốc chống ung thƣ thuộc họ vinca alcaloid nhƣng
không giống nhƣ tất cả các vinca alcaloid khác, gốc catarantine của vinorelbine đã
đƣợc biến đổi cấu trúc. Ở cấp độ phân tử, nó tác động lên trạng thái cân bằng động của
tubulin trong bộ vi ống cửa tế bào. Nó ức chế sự trùng hợp tubulin và liên kết ƣu tiên
với các vi ống đang phân bào, ảnh hƣởng đến các vi ống trục chỉ ở nồng độ cao. Tác
động xoay vòng tubulin ít hơn so với vincristin. Vinorelbine ức chế phân bào ở pha
G2_M, gây chết tế bào giữa pha hoặc ở lần phân bào sau [38].
1.2.2. Đặc tính dược động học
 Hấp thu: Sau khi uống, vinorelbine đƣợc hấp thu nhanh, Tmax đạt từ 1,5 đến 3

giờ với nồng độ đỉnh trong máu (Cmax) khoảng 130 ng/ml sau khi uống một
liều 80 mg/m²[32].
 Phân bố: Thể tích phân bố thuốc ở trạng thái ổn định rất lớn, trung bình 21,2

l/kg (khoảng từ 7,5 - 39,7 l/kg), cho thấy thuốc phân bố tới các mô rộng khắp
[32].
 Chuyển hóa: Tất cả các chất chuyển hóa của vinorelbine đƣợc hình thành bởi

CYP 3A4, đồng vị của cytochrome P450, ngoại trừ 4-O- deacetylvinorelbine có
khả năng đƣợc hình thành bởi carboxylesterase, 4-O- deacetylvinorelbine là
chất chuyển hóa hoạt động duy nhất tìm thấy trong máu [32].
 Thải trừ: Thời gian bán hủy trung bình của vinorelbine là khoảng 40 giờ. Độ

thanh thải trong máu cao, gần bằng lƣu lƣợng máu ở gan là 0,72 l/h/kg (khoảng
từ 0,32-1,26 l/h/kg) [32].
1.2.3. Chỉ định
Vinorelbine đƣợc chỉ định trong các trƣờng hợp sau [4]:
 UTPKTBN.
 Ung thƣ vú.

1.2.4. Liều lượng và cách dùng
 Bệnh nhân được chỉ định liều như sau [32]:

Điều trị bắt đầu:


Liều dùng cho 3 tuần đầu: 60 mg/m2 diện tích da, dùng một lần/tuần.
Điều trị tiếp tục:
-

-

Từ tuần thứ tƣ trở đi liều vinorelbine tăng lên 80 mg/m2 một lần/tuần, trừ
3

3

khi số lƣợng bạch cầu hạt < 500/mm hoặc từ 500 - 1000/mm hơn một lần
trong 3 tuần dùng đầu tiên ở liều 60 mg/m2 da.
Bảng 1.2. Liều dùng vinorelbine từ tuần thứ tƣ dựa trên số lƣợng bạch cầu
Số lƣợng bạch cầu hạt
trong 3 tuần đầu dùng liều
2
60 mg/m /tuần
Liều dùng khuyến cáo từ
tuần thứ 4 trở đi

 Điều chỉnh liều
 Đối với bệnh nhân có độc tính trên huyết học:
-

Đối với liều 80 mg/m2, nếu số lƣợng bạch cầu hạt < 500/mm3 hoặc từ 500 1000/mm3 hơn 1 lần thì có thể hoãn dùng thuốc cho đến khi số lƣợng bạch
cầu hạt trở về bình thƣờng và giảm liều từ 80 còn 60 mg/m2/tuần trong 3
tuần tiếp theo [32].

 Đối với bệnh nhân suy gan:
-

Vinorelbine có thể đƣợc dùng với liều tiêu chuẩn 60 mg/m2/tuần ở những
bệnh nhân suy chức năng gan nhẹ (bilirubin < 1,5 lần giới hạn trên bình
thƣờng, AST và/hoặc ALT từ 1,5 -2,5 giới hạn trên bình thƣờng). Đối với
những bệnh nhân suy chức năng gan vừa (bilirubin 1,5 – 3 lần giới hạn trên
bình thƣờng, bất kể mức độ AST và ALT), vinorelbine nên dùng liều 50
mg/m2/tuần. Chống chỉ định dùng vinorelbine ở những bệnh nhân suy chức
năng gan nặng [4].

 Những bệnh nhận suy gan đồng thời có độc tính trên huyết học, liều vinorelbine

nên đƣợc điều chỉnh thấp hơn hƣớng dẫn trên [4].

 Đối với bệnh nhân suy thận:


Dựa vào sự bài tiết ít qua thận, chƣa có bằng chứng dƣợc động học cho việc
giảm liều navelbine ở những bệnh nhân suy thận nặng [4].
 Cách dùng [32]:
-

 Vinorelbine dạng viên phải dùng qua đƣờng uống.
 Viên vinorelbine nên đƣợc nuốt cùng với nƣớc, không đƣợc nhai hay ngậm,

đƣợc khuyến cáo dùng chung với thức ăn.

1.2.5. TDKMM
Tần số các TDKMM đã đƣợc báo cáo từ các nghiên cứu lâm sàng ở 316 bệnh
nhân (132 bệnh nhân UTPKTBN và 184 bệnh nhân ung thƣ vú) đã đƣợc điều trị phác
đồ khuyến cáo của vinorelbine (ba tuần đầu tiên với liều điều trị 60 mg/m²/tuần, tiếp
theo là liều 80 mg/m²/tuần) nhƣ sau [32].
 Thƣờng gặp nhất là độc tính ức chế tủy xƣơng (giảm bạch cầu, thiếu máu và

giảm tiểu cầu), TDKMM đƣờng tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng
và táo bón). Mệt mỏi và sốt cũng đƣợc báo cáo rất thƣờng gặp.
 Viên nang mềm vinorelbine kết hợp với các hóa chất khác thƣờng có TDKMM
nhƣ: rối loạn về máu và hệ bạch huyết, rối loạn tiêu hóa, nhiễm trùng, rối loạn
toàn thân và tại đƣờng dùng thuốc.
TDKMM của Vinorelbine đƣợc trình bày chi tiết trong phụ lục 3.

1.3. Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về vinorelbine
Ngoài nước:
Theo Glidelli và cộng sự khi nghiên cứu trên 56 bệnh nhân cao tuổi đƣợc chẩn
đoán UTPKTBN và điều trị bằng vinorelbine uống đƣa ra khuyến cáo nên sử dụng
vinorelbine dạng uống cho nhóm bệnh nhân này. Kết quả đáp ứng lâm sàng: không có
bệnh nhân nào đáp ứng hoàn toàn, 11% đáp ứng 1 phần, 45% ổn định, 55% bệnh nhân
kiểm soát đƣợc bệnh. Về TDKMM trên huyết học, 38% bệnh nhân thiếu máu, 63%
bệnh nhân giảm bạch cầu, 5% bệnh nhân giảm tiểu cầu. TDKMM khác ngoài huyết


học nhƣ: mệt mỏi (30%), buồn nôn (54%), nôn (25%), tiêu chảy (38%), nhiễm trùng
(2%), huyết khối (2%), các triệu chứng thần kinh (5%), táo bón (25%) [16].
Trong một nghiên cứu khác của Glidelli và cộng sự trên 698 bệnh nhân đƣợc
chẩn đoán UTPKTBN, trong đó 233 bệnh nhân đƣợc điều trị bằng vinorelbine, 233 với
gemcitabine, 232 với vinorelbine + gemcitabine cho kết quả: so với mỗi loại thuốc duy
nhất, điều trị kết hợp không cải thiện sự sống còn, tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân điều trị
kết hợp/vinorelbine là 1,17 và với gemcitabine là 1,02. Mặc dù chất lƣợng cuộc sống
cũng tƣơng tự giữa ba nhánh điều trị, các điều trị kết hợp có nhiều TDKMM so với hai
loại thuốc cho đơn lẻ. Sự kết hợp của vinorelbine cộng với gemcitabine là không hiệu
quả hơn chỉ dùng vinorelbine hay gemcitabine trong điều trị bệnh nhân UTP cao tuổi
[17].
Theo Helbekkmo và cộng sự trong nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị và
TDKMM của phác đồ phối hợp giữa vinorelbine/carboplatin (VC) và
gemcitabine/carboplatin (GC) trong điều trung UTPKTBN. Thử nghiệm ngẫu nhiên
trên 444 bệnh nhân từ 13 bệnh viện trong đó có 222 bệnh nhân nhận phác đồ điều trị
VC (với liều lƣợng vinorelbine 25mg/m2 và ngày thứ 1 và thứ 8) và 222 bệnh nhân
nhận phác đồ GC (gemcitabine 1000mg/m2 và ngày thứ 1 và thứ 8), cả 2 phác đồ nhận
carboplatin và ngày thứ 1 và thứ 3 trong 3 tuần. Kết quả: giữa 2 phác đồ VC và GC
trong điều trị NSCLC có hiệu quả tƣơng đƣơng nhau trong cải thiện tình trạng bệnh
cũng nhƣ kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân nhƣng độc tính của GC có tần suất
nhiều hơn VC. Để giảm thiểu gánh nặng độc tính liên quan đến thuốc điều trị cho bệnh
nhân, sự kết hợp VC là sự lựa chọn thích hợp cho điều trị UTPKTBN [20].
Trong nước:
Theo Phạm Văn Trƣờng khi nghiên cứu trên 41 bệnh nhân đƣợc chẩn đoán
UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV và điều trị bằng phác đồ vinorelbine – cisplatin cho thấy
đáp ứng cơ năng (75,6%), đáp ứng thực thể (29,3%), đáp ứng ở giai đoạn IIIB cao hơn
giai đoạn IV (50% so với 16%), đáp ứng ở bệnh nhân điều trị 6 chu kì cao hơn không
điều trị đủ 6 chu kì, đáp ứng ở nhóm không di căn cao hơn nhóm di căn, kéo dài thời
gian sống thêm (8,3 - 11,1 tháng) và tỉ lệ sống thêm (1 năm là 24,4%). Một số
TDKMM của phác đồ trên hệ tạo huyết: giảm bạch cầu hạt gặp 46,2%, không có giảm
tiểu cầu, giảm huyết sắc tố 26,8%, giảm bạch cầu 34,1%. Ngoài hệ tạo huyết: buồn nôn


và nôn 52,1%, tiêu chảy 7,3%, 12,2% tăng creatinin, 7,3% tăng men gan ở mức độ nhẹ
[37].
Tại Việt Nam, còn rất ít nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine
trong điều trị ung thƣ phổi, do đó chúng tôi tiến hành đề tài này.

CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu


Nghiên cứu đƣợc thực hiện trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, IV có chỉ
định dùng vinorelbine, đƣợc lựa chọn từ toàn bộ bệnh nhân điều trị tại trung tâm Y học
hạt nhân và ung bƣớu - Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 1/2015
đến tháng 11/2016, thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ nhƣ sau:
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
 Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn III hặc IV.
 Bệnh nhân đƣợc dùng vinorelbine trong thời gian nghiên cứu.
 Bệnh nhân có hồ sơ đầy đủ.
 Bệnh nhân điều trị ít nhất 3 chu kì (21 ngày).
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
 Bệnh nhân <18 tuổi.
 Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu.
 Bệnh nhân không tham gia điều trị đầy đủ theo chỉ định.
 Bệnh nhân đang tham gia thử nghiệm lâm sàng khác.
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 73 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn
và tiêu chuẩn loại trừ, đƣợc thu nhận vào nghiên cứu.
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu đối với bệnh nhân đã sử dụng vinorelbine trƣớc thời
điểm nghiên cứu (tháng 11/2016).
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Toàn bộ bệnh nhân sử dụng vinorelbine điều trị UTPKTBN trong khoảng thời
gian nghiên cứu từ tháng 1/2015 đến tháng hết tháng 11/2016.

2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu
 Sơ đồ nghiên cứu đƣợc đƣợc trình bày trong hình 2.1 dƣới đây:


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×