Tải bản đầy đủ

Nghiên cứu quy trình tổng hợp (S) 3 Hydroxytetrahydrofuran

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

CHU HÀ PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP
(S)-3-HYDROXYTETRAHYDROFURAN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

CHU HÀ PHƯƠNG
MÃ SINH VIÊN: 1401475

NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP
(S)-3-HYDROXYTETRAHYDROFURAN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Văn Giang
2. NCS. Nguyễn Thị Ngọc
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân
thành tới người thầy của tôi, TS. Nguyễn Văn Giang và NCS. Nguyễn Thị
Ngọc đã đồng hành cùng tôi vượt qua bao khó khăn, luôn quan tâm, động viên,
tận tình hướng dẫn tôi, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi vô cùng biết ơn và xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Đình
Luyện, TS. Nguyễn Văn Hải đã luôn quan tâm, động viên, hướng dẫn tôi, cho
tôi những kinh nghiệm quý báu cả trong công việc và cuộc sống.
Tôi xin chân trọng cảm ơn các đơn vị: Khoa Hóa - Đại học KHTN, Đại
học Quốc Gia Hà Nội, Bộ môn Vật Lý - Hóa lý - Đại học Dược Hà Nội đã hết
sức nhiệt tình, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các anh chị, các bạn, và các em của tôi cùng
thực hiện khóa luận tại phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược, Bộ môn Công
nghiệp Dược đặc biệt là các bạn Nguyễn Tấn Thành, Lường Thị Trang, em
Đào Thị Yến đã gắn bó cùng tôi, chia sẻ, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và
nghiên cứu tại bộ môn.
Cuối cùng, tôi xin dành sự biết ơn sâu sắc nhất tới bố mẹ và gia đình của
tôi. Cảm ơn gia đình vì đã luôn yêu thương tôi, bên tôi, ủng hộ tôi để tôi có được
ngày hôm nay!
Mặc dù đã cố gắng hết sức cũng như được tạo mọi điều kiện song do thời
gian nghiên cứu còn ngắn, kiến thức bản thân còn hạn chế nên chắc chắn khóa
luận này còn nhiều thiếu sót. Rất mong nhận được những đóng góp quý báu của
các thầy cô và các bạn để khóa luận được hoàn thiện hơn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2019
Sinh viên

Chu Hà Phương


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 2
1.1. Tính chất của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran........................................ 2
1.2. Ứng dụng của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran ....................................... 2
1.2.1. Trong tổng hợp hóa dược .................................................................... 2
1.2.2. Trong các lĩnh vực khác ...................................................................... 6
1.3. Các phương pháp tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran ................ 7
1.3.1. Nguyên liệu ban đầu là ester của acid 4-halo-3-hydroxybutyric......... 7
1.3.2. Nguyên liệu ban đầu là acid L-malic. .................................................. 8
1.4. Lựa chọn phương pháp nghiên cứu ...................................................... 13
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................................................... 14
2.1. Nguyên liệu và thiết bị............................................................................ 14
2.2. Nội dung nghiên cứu .............................................................................. 16
2.3. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 16
2.3.1. Tổng hợp hóa học .............................................................................. 16
2.3.2. Kiểm tra độ tinh khiết của các chất tổng hợp được ........................... 16
2.3.3. Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được .................................. 17
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ ................................................... 18
3.1. Kết quả thực nghiệm .............................................................................. 18
3.1.1. Tổng hợp (S)-dimethyl malat ............................................................. 18
3.1.2. Tổng hợp (S)-1,2,4-butantriol ............................................................ 19
3.1.3. Tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran ........................................... 21
3.2. Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được bằng phương pháp phổ.. 22


3.2.1. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) ............................................. 22
3.2.2. Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS) ............................................ 23
3.2.3. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .................... 24
3.3. Bàn luận ................................................................................................... 26
3.3.1. Bàn luận về các phương pháp tổng hợp hóa học ............................... 26
3.3.2. Bàn luận về cấu trúc sản phẩm .......................................................... 29
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................................... 36
KẾT LUẬN .................................................................................................... 36
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 36
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
δ
13

1

Độ chuyển dịch hóa học
C-NMR

H-NMR

Carbon 13 nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân carbon
13)
Proton nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân proton)

CDCl3

Deuterated chloroform ( Cloroform đã được deutori hóa)

CDI

1,1’-carbonyldiimidazol

CTCT

Công thức cấu tạo

CTPT

Công thức phân tử

DCM

Dicloromethan

DMF

N,N-Dimethylformamid

đvC

Đơn vị carbon

EGFR

Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì)

EtOH

Ethanol

h

Giờ

HIV

Human immunodeficiency virus (Virus gây suy giảm miễn dịch ở người)

IR

Infrared (Phổ hồng ngoại)

KLPT

Khối lượng phân tử

m/z

Tỷ số giữa khối lượng và điện tích của các ion

MS

Mass spectrometry (Phổ khối lượng)

MTBE

tert-butyl methyl ether

ppm

Part per milion (Một phần một triệu)

PTSA

p-toluenesulfonic acid monohydrate

Rf

Retention factor (Hệ số lưu giữ)

SGLT2

Sodium-glucose co-transporter-2 (Kênh đồng vận chuyển natri-glucose
2)

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

STT

Số thứ tự

THF

Tetrahydrofuran


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Danh mục các dung môi, hóa chất ..................................................... 14
Bảng 2.2. Danh mục các dụng cụ, thiết bị .......................................................... 15
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của tỉ lệ mol đến hiệu suất phản ứng ester hóa............... 19
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của tỉ lệ mol đến hiệu suất phản ứng khử hóa ................ 20
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của tác nhân đến hiệu suất phản ứng khử hóa................ 21
Bảng 3.4. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại ..................................................... 23
Bảng 3.5. Kết quả phân tích phổ khối lượng ...................................................... 23
Bảng 3.6. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR ......................................................... 24
Bảng 3.7. Kết quả phân tích phổ 13C-NMR ........................................................ 25


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran ......................... 2
Hình 1.2. Sơ đồ tổng hợp afatinib ........................................................................ 3
Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp amprenavir .................................................................. 5
Hình 1.4. Sơ đồ tổng hợp empagliflozin ............................................................... 6
Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran từ ester........................ 8
Hình 1.6. Sơ đồ tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran đi từ acid L-malic ....... 8
Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp dimethyl malat ............................................................. 9
Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp diethyl malat ................................................................ 9
Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp 1,2,4-butantriol sử dụng tác nhân NaBH4 ................ 10
Hình 1.10. Sơ đồ tổng hợp 1,2,4-butantriol ....................................................... 11
Hình 1.11. Sơ đồ tổng hợp 1,2,4-butantriol sử dụng tác nhân LiAlH4 .............. 11
Hình 1.12. Sơ đồ tổng hợp (S)-1,2,4-butantriol trực tiếp từ acid L-malic ......... 12
Hình 1.13. Sơ đồ tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran ................................. 13
Hình 3.1. Bố trí thí nghiệm ................................................................................. 21
Hình 3.2. Minh họa bản mỏng sắc ký silicagel .................................................. 22
Hình 3.3. Cơ chế phản ứng ester hóa bằng SOCl2............................................. 26
Hình 3.4. Cơ chế phản ứng khử hóa bằng NaBH4 ............................................. 27
Hình 3.5. Cơ chế phản ứng đóng vòng ............................................................... 28
Hình 3.6. Phổ MS của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran........................................ 32
Hình 3.7. Phổ IR của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran ......................................... 33
Hình 3.8. Phổ 1H-NMR của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran ............................... 34
Hình 3.9. Phổ 13C-NMR của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran .............................. 35


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, ung thư được xem là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên
toàn thế giới. Trong đó ung thư phổi là loại ung thư có số ca tử vong cao nhất ở
cả hai giới [13]. Để lựa chọn phác đồ phù hợp cần xác định đó là ung thư phổi tế
bào nhỏ (13%) hay ung thư phổi không tế bào nhỏ (84%), dựa trên từng giai
đoạn bệnh và kết quả mô học [4]. Từ đó, sự ra đời của afatinib (biệt dược
Gilotrif) được FDA chấp thuận là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ với các đột biến EGFR phổ biến.
Cùng với ung thư, hiện tại, có khoảng 33 triệu người trên toàn thế giới
được ước tính bị nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) trong đại dịch
AIDS [6]. Amprenavir được biết đến đầu tiên dùng trong điều trị HIV như là
một chất ức chế HIV-1 protease - enzym chịu trách nhiệm phân cắt các
polyprotein Gag và Gag-Pol của virus thành các protein trưởng thành có chức
năng [12].
Một căn bệnh mạn tính gây hậu quả nặng nề khác là đái tháo đường tuýp
2. Đái tháo đường nói chung hay tuýp 2 nói riêng là nguyên nhân thứ bảy gây tử
vong và là nguyên nhân chính gây đột quỵ, bệnh tim, suy thận, mù lòa và các
tình trạng khác như biến chứng vi mạch, bệnh thần kinh ảnh hưởng đến sức
khỏe và chất lượng cuộc sống [20]. FDA đã phê duyệt empagliflozin (biệt dược
Jardiance), một chất ức chế SGLT2 như là một biện pháp bổ sung cho chế độ
ăn kiêng và tập thể dục để cải thiện đường huyết ở người lớn mắc đái tháo
đường tuýp 2 [23].
Điểm chung giữa afatinib và amprenavir, cũng như empagliflozin là trong
quy trình tổng hợp đều sử dụng chất trung gian là (S)-3-hydroxytetrahydrofuran,
thêm vào đó (S)-3-hydroxytetrahydrofuran là một hợp chất có giá thành cao, khó
kiếm trên thị trường. Trong khi đó, nguyên liệu ban đầu để tổng hợp chất này là
acid L-malic có giá thành rẻ hơn và sẵn có. Do đó, với mục đích tạo nguyên liệu
định hướng cho tổng hợp các thuốc hóa dược trên, chúng tôi thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu quy trình tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran” với mục
tiêu sau:
“Tổng hợp được (S)-3-hydroxytetrahydrofuran từ acid L-malic.”
1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tính chất của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran
• Công thức cấu tạo:

1
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran
• Tên khoa học: (S)-3-hydroxytetrahydrofuran.
Tên khác: tetrahydro-(S)-(+)-3-furanol; (S)-(+)-3-hydroxyoxolan.
• Công thức phân tử: C4H8O2..
• Phân tử khối: 88,11 đvC.
• Cảm quan: chất lỏng, không màu [14].
• Nhiệt độ sôi: 80oC/15mmHg [14], 181,0 ± 8,0°C/760 mmHg [21].
• Góc quay cực: [α]D20 = +17,7° (c = 2,40 trong methanol) [5].
• Tỉ trọng: 1,103g/mL ở 25oC [22].
• Phổ:
✓ IR 3450 cm-1 (-OH) [14], MS m/z 89,0 [M+H]+ [5].
✓ 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 1,6-2,4 (m, 2H), 3,3-4,2 (m, 5H), 4,4 (m,
1H) [14].


13

C-NMR (CDCl3): δ (ppm): 75,2 (C-2), 71,4 (C-3), 35,2 (C-4), 66,5

(C-5) [14].
1.2. Ứng dụng của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran
1.2.1. Trong tổng hợp hóa dược
1.2.1.1.Tổng hợp afatinib
Afatinib được dùng để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, thuộc
nhóm ức chế enzym tyrosine kinase. Tác giả Juergen Schroeder và cộng sự đã
2


tổng hợp afatinib dimaleat theo con đường có sử dụng hợp chất (S)-3hydroxytetrahydrofuran như sau [7]:

Hình 1.2. Sơ đồ tổng hợp afatinib
3


Quá trình tổng hợp afatinib dimaleat gồm 9 giai đoạn từ acid 2-amino-4clorobenzoic (2): ngưng tụ 2 và formamidin acetat trong 2-methoxyethanol ở
nhiệt độ hồi lưu thu được dẫn chất 7-cloroquinazolin-4-(3H)-on (3). Nitro hóa 3
bằng hỗn hợp sulfo-nitric ở 90 °C thu được 7-cloro-6-nitroquinazolin-4-(3H)-on
(4). Brom hóa 4 bằng tác nhân POBr3 ở 90 °C thu được 4,7-dibromo-6nitroquinazolin (5). Ngưng tụ 5 với 3-cloro-4-fluoroanilin (6) trong 1,4-dioxan ở
90°C, sau đó sulfo hóa bằng natri benzensulfinat thu được N-(3-cloro-4fluorophenyl)-7-phenylsulfonyl-6-nitroquinazolin-4-amin (7), hiệu suất 80%.
Ether hóa 7 bằng phản ứng với (S)-3-hydroxytetrahydrofuran (1), xúc tác kali
tert-butoxid trong THF, tert-butanol và DMF, thu được 8, hiệu suất 90%. Khử
hóa nhóm nitro của 8 bằng khí hydro, xúc tác NaBH4/NiCl2 thu được amin 9,
hiệu

suất

97%.

Tạo

diethyl((4-(3-cloro-4-fluoro-phenylamino)-7-((S)-

tetrahydrofuran-3-yloxy)-quinazolin-6-ylcarbamoyl)-methyl)-phosphat (10) từ
amin 9 bằng phản ứng với acid 2-(diethoxyphosphoryl)acetic, xúc tác 1,1’carbonyldiimidazol (CDI) trong dung môi THF và tert-butyl methyl ether
(MTBE), hiệu suất 69,8%. Xử lý 10 với LiCl trong THF, KOH/nước, sau đó
alken hóa bằng tác nhân 2,2-diethoxy-N,N-dimethylethan-1-amin trong HCl
30% thu được afatinib hydrat, hiệu suất 78%. Tạo muối afatinib dimaleat bằng
phản ứng của afatinib với acid maleic trong ethanol ở 70 °C, hiệu suất 91,5%.
1.2.1.2. Tổng hợp amprenavir
Amprenavir là thuốc kháng virus thuộc nhóm các chất ức chế HIV
protease. Amprenavir ngăn chặn việc các tế bào virus gây suy giảm miễn dịch
(HIV) nhân rộng trong cơ thể.
Tác giả Yukata Honda cùng các đồng sự đã tổng hợp được amprenavir có
sử dụng (S)-3-hydroxytetrahydrofuran đi theo những giai đoạn chính sau [5]:

4


Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp amprenavir
(S)-3-hydroxytetrahydrofuran tham gia vào quy trình dưới dạng
cloroformat 11 được điều chế bằng cách cho (S)-3-hydroxytetrahydrofuran phản
ứng với phosgen, sau đó tiến hành phản ứng Schumid Baumann với amin 12
được hợp chất 13 rồi khử hóa nhóm nitro để thu amprenavir.
1.2.1.3. Tổng hợp empagliflozin
Empagliflozin dùng để kiểm soát lượng đường trong máu cao ở những
người bị bệnh đái tháo đường tuýp 2, kết hợp với chế độ ăn uống và tập thể dục
thích hợp. Việc kiểm soát lượng đường trong máu giúp ngăn ngừa tổn thương
thận, mù lòa, các vấn đề thần kinh, loét chân tay và các vấn đề về chức năng
khác. Ngoài ra, việc kiếm tra và theo dõi chặt chẽ bệnh tiểu đường cũng có thể
giảm nguy cơ đau tim hoặc đột quỵ. Bên cạnh đó, thuốc empagliflozin có tác
dụng thúc đẩy việc loại bỏ đường của thận.
Theo tài liệu [15] của tác giả Xiao-jun Wang cùng đồng sự, empagliflozin
được tổng hợp từ nguyên liệu ban đầu là acid 2-cloro-5-iodobenzoic như sau:

5


Hình 1.4. Sơ đồ tổng hợp empagliflozin
(S)-3-hydroxytetrahydrofuran tham gia vào quy trình tổng hợp
empagliflozin ở giai đoạn thay thế nhóm fluoro của fluorobenzophenon 15 bằng
nhân furan tạo ra benzophenon 16. Hợp chất 15 được tạo thành bằng phản ứng
Friedel-Crafts hợp chất 5-halo-2-clorobenzoyl clorid (14). Sau đó khử 16 bằng
1,1,3,3-tetramethyldisiloxan có mặt AlCl3 trong toluen thu được hợp chất 17.
Thực hiện phản ứng trao đổi I/Mg của 17 với iPrMgCl sau đó bổ sung 18 rồi
acid hóa bằng HCl trong methanol để tạo ra hợp chất 19. Sau đó khử bằng
Et2SiH qua trung gian AlCl3-một acid Lewis trong CH2Cl2/MeCN để thu được
empagliflozin.
1.2.2. Trong các lĩnh vực khác
Ứng dụng trong nhiên liệu diesel, động cơ diesel hoạt động bằng cách
đánh lửa nén. Chúng có tỷ số nén trong khoảng 14 : 1 đến 17 : 1 hoặc cao hơn
và vì lý do đó với cùng một lượng nhiên liệu nhất định nó hoạt động tốt hơn so

6


với động cơ chu trình Otto. Trong lịch sử, động cơ diesel đã được vận hành bằng
nhiên liệu hydrocarbon lỏng có nguồn gốc từ dầu mỏ.
Gần đây, do trữ lượng dầu mỏ cạn kiệt, hỗn hợp hydrocarbon alcol và
alcol đã được nghiên cứu để sử dụng làm nhiên liệu diesel. Một yếu tố chính
trong việc giảm chất lượng nhiên liệu là số cetan. Số cetan có liên quan đến độ
trễ đánh lửa sau khi nhiên liệu được bơm vào buồng đốt. Nếu quá trình đánh lửa
bị trì hoãn quá lâu, lượng nhiên liệu trong buồng lái và khi đánh lửa sẽ dẫn đến
động cơ chạy thô và xả nhiều khói. Nếu quá trình đánh lửa nhanh thì động cơ
hoạt động trơn tru và giảm khói. Nhiên liệu diesel dầu mỏ thương mại thường có
số cetan khoảng 40-55. Alcol có giá trị cetan thấp hơn nhiều và từ đó yêu cầu
làm tăng số cetan để vận hành động cơ tốt hơn.
Qua nhiều năm, nhiều loại phụ gia đã được sử dụng để nâng số cetan của
nhiên liệu diesel. Chúng bao gồm peroxid, nitrit, nitrat, nitrosocarbamat, và các
chất tương tự. Nitrat kiềm như amyl nitrat, hexyl nitrat và hỗn hợp octyl nitrat
đã được sử dụng với kết quả tốt. Lượng phụ gia (chiếm 0,05-0,15% trọng lượng)
của

este

nitrat

được

sản

xuất

từ

acid

sunfuric-nitric

của

3-

hydoxytetrahydrofuran đã được nghiên cứu để tăng chất lượng (số cetan) của
nhiên liệu diesel [3].
1.3. Các phương pháp tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran
Khi nghiên cứu về (S)-3-hydroxytetrahydrofuran chúng tôi nhận thấy các
phương pháp tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran chủ yếu đi từ 2 nguyên liệu
hoặc ester của acid 4-halo-3-hydroxybutyric hoặc acid L-malic.
1.3.1. Nguyên liệu ban đầu là ester của acid 4-halo-3-hydroxybutyric
Tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran đi từ nguyên liệu ban đầu là ester
của acid 4-halo-3-hydroxybutyric qua các giai đoạn sau [8], [16]:

7


Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran từ ester
của acid 4-halo-3-hydroxybutyric
Khử hóa ester của acid 4-halo-3-hydroxybutyric (20) với hợp chất của
boro hydrid hoặc của nhôm hydrid trong dung môi hữu cơ khan. Sau đó xử lý
hỗn hợp thu được bằng acid và nước để chuyển thành (S)-4-halo-1,3-butandiol
(21). Thực hiện phản ứng đóng vòng 21 trong dung dịch trên để tạo sản phẩm
(S)-3-hydroxytetrahydrofuran. Chiết để lấy (S)-3-hydroxytetrahydrofuran từ
dung dịch trên với dung môi hữu cơ, làm khan để loại nước. Cất dưới áp suất
giảm để thu được (S)-3-hydroxytetrahydrofuran.
Nhận xét:
Ưu điểm của phương pháp này là bảo toàn được cấu hình, các phản ứng
diễn ra nhẹ nhàng tuy nhiên hạn chế của phương pháp này là nguyên liệu ban
đầu đắt tiền.
1.3.2. Nguyên liệu ban đầu là acid L-malic.
Theo các nghiên cứu, các con đường tạo (S)-3-hydroxytetrahydrofuran
hiện nay đều đi qua chất trung gian là (S)-1,2,4-butantriol, để tổng hợp được (S)1,2,4-butantriol có thể khử trực tiếp từ acid L-malic hoặc thông qua trung gian
diester của acid L-malic. Từ đó cho thấy mắt xích quan trọng để tổng hợp (S)-3hydroxytetrahydrofuran là đi qua chất (S)-1,2,4-butantriol. Vì vậy chúng tôi xin
trình bày các con đường tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran đi từ nguyên
liệu ban đầu là acid L-malic như sau:

Hình 1.6. Sơ đồ tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran đi từ acid L-malic
(1) Acid L-malic được ester hóa với một alcol.
8


(1’) Khử hóa trực tiếp acid L-malic tạo 1,2,4-butantriol.
(2) Khử hóa ester của acid L-malic tạo 1,2,4-butantriol.
(3) Đóng vòng tạo (S)-3-hydroxytetrahydrofuran.
1.3.2.1. Tổng hợp 1,2,4-butantriol đi qua trung gian diester
1.3.2.1.1. Các phương pháp tổng hợp ester của acid L-malic
a. Phản ứng tạo dimethyl malat
❖ Sơ đồ phản ứng: (hình 1.7)

Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp dimethyl malat
❖ Mô tả:
Hòa tan 26,8g acid L-malic trong 500mL MeOH rồi làm lạnh xuống 0oC.
Sau đó nhỏ từ từ từng giọt 32,2mL thionyl clorid vào dung dịch trên trong
khoảng 1 giờ. Hỗn hợp phản ứng được khuấy trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng. Kết
thúc phản ứng, sử dụng máy cất quay loại dung môi, phần dịch còn lại được
chiết với dicloromethan và natri bicarbonat để thu pha hữu cơ. Làm khan với
MgSO4 rồi cất loại dicloromethan thu sản phẩm [10].
b. Phản ứng tạo diethyl malat
❖ Sơ đồ phản ứng: (hình 1.8)

Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp diethyl malat
❖ Mô tả:
Hòa tan 100 g acid L-malic trong 320 mL ethanol, làm lạnh xuống 0oC
sau đó thêm nhỏ giọt 120 mL thionyl clorid trong 2 giờ, rồi khuấy ở nhiệt độ
phòng trong 4 giờ. Sau đó đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng ở 70-80oC đến khi
phản ứng kết thúc, làm lạnh, cất quay loại dung môi. Điều chỉnh pH= 7-8 bằng
9


dung dịch natri bicarbonat, thêm nước cất và chiết với ethyl acetat. Pha hữu cơ
được làm khan, lọc, sau đó cất quay loại dung môi thu sản phẩm [17].
❖ Ưu nhược điểm của phương pháp ester hóa acid L-malic sử dụng SOCl2:
• Ưu điểm:
✓ Phản ứng tiến hành ở nhiệt độ thường.
✓ Hiệu suất phản ứng cao.
✓ Chất trung gian tạo thành dễ dàng tham gia phản ứng khử sau đó.
• Nhược điểm:
✓ Nhóm OH còn lại có thể bị clor hóa, tạo ra tạp khó loại bỏ khi tinh
chế.
✓ Tác nhân SOCl2 độc, dễ bị thủy phân bởi nước. Cần chú ý trong quá
trình thực hiện quy trình (kiểm soát ẩm, sử dụng dụng cụ bảo
hộ…).
1.3.2.1.2. Các phương pháp khử hóa ester của acid L-malic
a. Sử dụng tác nhân NaBH4
❖ Sơ đồ phản ứng: (hình 1.9)

Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp 1,2,4-butantriol sử dụng tác nhân NaBH4
❖ Mô tả:
Hòa tan 100 g dimethyl malat trong ethanol sau đó thêm natri borohydrid
vào. Giữ nhiệt độ ở 20oC. Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở 20oC trong 15 giờ
sau đó làm lạnh. Thêm 200 mL hỗn hợp HCl/ethanol vào hỗn hợp phản ứng,
phần chất rắn không tan được lọc loại bỏ. Dịch lọc được cho chảy qua cột gồm
200g anion XE-583 để loại boron, sau đó cất quay loại dung môi. Sản phẩm thu
được bằng cách cất dưới áp suất giảm [9].
b. Sử dụng tác nhân NaBH4/LiCl
❖ Sơ đồ phản ứng: (hình 1.10)
10


Hình 1.10. Sơ đồ tổng hợp 1,2,4-butantriol
sử dụng tác nhân NaBH4/LiCl
❖ Mô tả:
Khuấy 5,92 g natri borohydrid và 17 g lithi clorid trong 100mL ethanol,
sau đó thêm 32,4 g dimethyl malat vào hỗn hợp trên, đun hồi lưu. Cứ sau 40
phút lại thêm 2,96 g natri borohydrid. Sau khi thêm đủ 5 lần, đun hồi lưu khối
phản ứng trong 2 giờ, khi không còn phát hiện vết nguyên liệu trên sắc ký lớp
mỏng thì kết thúc phản ứng. Lọc khối phản ứng, dịch lọc được điều chỉnh đến
pH 2-3 bằng acid sulfuric, tiếp tục lọc loại các chất rắn rồi cất quay loại dung
môi. Hỗn hợp rắn- lỏng còn lại được hòa trong 20mL ethanol và 20 mL ethyl
acetat, khuấy và lọc. Dịch lọc được cất quay loại dung môi thu sản phẩm [19].
❖ Ưu nhược điểm của việc sử dụng NaBH4:
Ưu điểm: Tác nhân an toàn, dễ bảo quan và rẻ hơn LiAlH4.
c. Sử dụng tác nhân LiAlH4
❖ Sơ đồ phản ứng: (hình 1.11)

Hình 1.11. Sơ đồ tổng hợp 1,2,4-butantriol sử dụng tác nhân LiAlH4
❖ Mô tả:
Thêm 4,5 g lithi nhôm hydrid 250 mL tetrahydrofuran ở 0oC, vừa thêm
vừa sục khí nitơ. Dimethyl malat được hòa tan trong 10 mL tetrahydrofuran rồi
được thêm nhỏ giọt vào. Khối phản ứng được đun ở 65oC trong 3 ngày. Kết thúc
phản ứng, thêm từ từ 35 mL nước cất rồi lọc qua chân không. Cất quay loại dung
môi, phần còn lại được tinh chế bằng sắc kí cột (silica, dicloromethan-ethanol 050%) để thu sản phẩm [10].
❖ Ưu nhược điểm của phương pháp:
11


• Ưu điểm:
- Tác nhân khử hóa mạnh, khử hóa triệt để.
• Nhược điểm:
- Tác nhân đắt tiền, khó bảo quản, dễ gây nổ.
- Thời gian phản ứng dài, tốn kém [9].
1.3.2.2. Tổng hợp (S)-1,2,4-butantriol trực tiếp từ acid L-malic
❖ Sơ đồ phản ứng: (hình 1.12)

Hình 1.12. Sơ đồ tổng hợp (S)-1,2,4-butantriol trực tiếp từ acid L-malic
❖ Mô tả:
Cho 40,4 g kali borohydrid vào trong 100 mL tetrahydrofuran, khuấy
liên tục, sau đó thêm nhỏ giọt 40 g acid L-malic đã hòa tan trong 200 mL
tetrahydrofuran, sau khi hoàn tất việc nhỏ giọt khuấy hỗn hợp trong 2 giờ và
nhỏ từ từ 76 g I2 được hòa tan trong 100mL tetrahydrofuran đến hết. Sau đó
đun hồi lưu khối phản ứng và khuấy trong 14 giờ. Thêm từ từ acid
hydrochloric trong ethanol trong khi làm lạnh khối phản ứng, điều chỉnh đến
khi pH đạt môi trường acid, sau đó khuấy qua đêm, lọc, rửa với ethanol khan
2-5 lần, cất quay loại dung môi thu được (S)-1,2,4- butantriol thô [18].
❖ Ưu nhược điểm của phương pháp:
• Ưu điểm:
- Phản ứng chỉ qua một giai đoạn mà không cần qua trung gian ester.
- Tác nhân khử hóa mạnh.
• Nhược điểm:
- Sản phẩm nhiễm màu iod khó tinh chế.
- Phản ứng tạo ra khí BH3 độc.
1.3.2.2. Phương pháp đóng vòng tạo nhân tetrahydrofuran
❖ Sơ đồ phản ứng: (hình 1.13)
12


Hình 1.13. Sơ đồ tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran
❖ Mô tả:
Cho 318 g (S)-1,2,4-butantriol và acid 3 g p-toluenesulfonic monohydrat
vào bình cầu 500mL, khuấy để hòa tan acid. Dùng thêm đá bọt để điều nhiệt, bố
trí cột và thiết bị cất để thu sản phẩm. Nâng nhiệt độ lên 180o-220oC và cất dưới
áp suất 22 mmHg trong 2-2,5 giờ. Hỗn hợp phản ứng thu được ở dạng lỏng,
không màu, gồm 2 phần: thứ nhất, 50-60g chủ yếu là nước (lượng không đáng
kể), còn lại là 215-231g sản phẩm (S)-3-hydroxytetrahydrofuran tinh khiết với
nhiệt độ sôi 93-95oC/26 mmHg [11].
1.4. Lựa chọn phương pháp nghiên cứu
Chúng tôi lựa chọn tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran từ nguyên liệu ban
đầu là acid L-malic qua trung gian (S)-dimethyl malat và (S)-1,2,4-butantriol vì
những nguyên nhân sau:
Nguyên liệu acid L-malic có giá rẻ hơn nhiều so với sản phẩm (S)-3hydroxytetrahydrofuran, cụ thể 25g (S)-3-hydroxytetrahydrofuran có giá là 717
SGD ( ̴ 12,1 triệu VNĐ) gấp hơn 16 lần so với giá của acid L-malic 44 SGD (̴
750 ngàn VNĐ) [22]. Hơn nữa ưu điểm rất lớn của acid L-malic là sản phẩm tạo
ra có sự bảo toàn cấu hình cao.
Quy trình phản ứng ngắn gồm 3 giai đoạn với các tác nhân và dung môi
có giá thành rẻ. Đặc biệt, việc sử dụng tác nhân khử NaBH4 có ưu điểm là rẻ
tiền, dễ bảo quản hơn thay vì LiAlH4 đắt tiền, khó bảo quản.
Chất trung gian dimethyl ester dễ khử hơn diethyl ester và khử trực tiếp từ
acid L-malic.

13


CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG
VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị
Để thực hiện các phản ứng trong khóa luận, chúng tôi đã sử dụng một số
dung môi, hóa chất, dụng cụ và thiết bị của phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa
dược, Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội (xem bảng 2.1
và bảng 2.2). Các dung môi, hóa chất, dụng cụ và thiết bị dùng để xác định cấu
trúc bằng phương pháp phổ được đề cập riêng trong phần phương pháp nghiên
cứu.
Bảng 2.1. Danh mục các dung môi, hóa chất
STT

Dung môi, hóa chất

Nguồn gốc

1.

Acid hydrocloric đặc (36-38%)

2.

Acid L-malic

Bomei

3.

Acid p-toluenesulfonic mohydrat

Merck

4.

Dicloromethan

Trung Quốc

5.

Ethanol

Trung Quốc

6.

Ethyl acetat

Trung Quốc

7.

LiCl

8.

Methanol

Trung Quốc

9.

Natri bicarbonat

Trung Quốc

10. Natri borohydrid

Trung Quốc

11. Natri sulfat khan

Trung Quốc

Trung Quốc

Merck

12. Nước cất

Việt Nam

13. Thionyl clorid

Merck

14


Bảng 2.2. Danh mục các dụng cụ, thiết bị
STT

Tên dụng cụ, thiết bị

Xuất xứ

1

Bản mỏng silica gel 60 F254

Đức (Merck)

2

Bình cầu 1 cổ dung tích 50 mL, 100 mL

Đức

3

Bình cầu 2 cổ dung tích 100 mL

Đức

4

Bình nhỏ giọt dung tích 100 mL

Đức

5

Bình nón dung tích 100 mL

Đức

6

Bình gạn dung tích 250 mL, 500mL

Trung Quốc

7

Bình sắc ký

Trung Quốc

8

Bếp ôm

Đức

10

Cân kỹ thuật Sartorius BP 2001S

Thụy Sỹ

11

Cốc có mỏ dung tích 100 mL, 250 mL, 500 mL

Đức

12

Cột sắc ký

Đức

13

Đèn tử ngoại

Đức

15

Giấy chỉ thị vạn năng

Trung Quốc

16

Giấy lọc

Việt Nam

17

Máy cất quay chân không Buchi R210

Thụy Sỹ

19

Máy khuấy từ gia nhiệt IKA

Đức

20

Nhiệt kế thủy ngân

Trung Quốc

21

Ống đong 25 mL, 50 mL, 100 mL

Trung Quốc

22

Pipet chia vạch 1 mL, 5 mL, 10 mL

Đức

23

Sinh hàn hồi lưu

Đức

24

Phễu thủy tinh

Việt Nam

25

Tủ sấy Memmert

Đức

26

Tủ sấy chân không

Đức

15


2.2. Nội dung nghiên cứu
1. Tổng hợp hoá học
Từ những ưu và nhược điểm phân tích trong phần Tổng quan, chúng tôi tiến
hành các phản ứng hoá học để tổng hợp các chất trung gian và sản phẩm (S)-3hydroxytetrahydrofuran như sau:

2. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến các phản ứng.
3. Kiểm tra độ tinh khiết và khẳng định cấu trúc của các hợp chất trung gian và
sản phẩm cuối cùng tổng hợp được.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Tổng hợp hóa học
❖ Sử dụng các phương pháp thực nghiệm cơ bản trong hóa học hữu cơ để tổng
hợp các chất: phản ứng ester hóa, khử hóa, đóng vòng.
❖ Theo dõi tiến triển của phản ứng bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng (SKLM)
thực hiện trên bản mỏng silicagel 60 F254 với các hệ dung môi khai triển khác
nhau: n-butanol : acid acetic : nước (9:2:2.5) (A); dicloromethan : methanol
(5:5) (B), quan sát sắc ký đồ dưới bước sóng 254 nm của đèn tử ngoại, hoặc
được hiện màu bằng H2SO4 5%/ethanol sau đó hơ trên ngọn lửa đèn cồn.
❖ Sử dụng phương pháp cất, lọc, chiết lỏng – lỏng, sắc kí cột để tinh chế sản
phẩm.
2.3.2. Kiểm tra độ tinh khiết của các chất tổng hợp được
❖ Sử dụng phương pháp SKLM với 2 hệ dung môi khai triển khác nhau. Dựa
vào đặc điểm hình thức của sắc ký đồ để sơ bộ đánh giá độ tinh khiết của sản
phẩm.

16


❖ Sử dụng phương pháp đo góc quay cực. Dựa vào giá trị góc quay cực đo
được tại Bộ môn Vật lý- Hóa lý trường đại học Dược Hà Nội để đánh giá sơ
bộ độ tinh khiết quang học của sản phẩm cuối cùng.
2.3.3. Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được
Cấu trúc của các dẫn chất tổng hợp được được xác định bằng các phương
pháp phổ: phổ khối lượng (MS), phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ
hạt nhân proton 1H-NMR và 13C (13C-NMR).
❖ Phổ khối lượng (MS):
Được ghi tại khoa Hóa học, trường đại học Khoa học tự nhiên, đại học
Quốc gia Hà Nội trên máy Agilent 1100 LC-MSD Trap, với chế độ đo ESI,
trong dung môi methanol.
❖ Phổ hồng ngoại (IR):
Được ghi tại khoa Hóa học, trường đại học Khoa học tự nhiên, đại học
Quốc gia Hà Nội sử dụng kỹ thuật viên nén kali bromid trong vùng 4000 400 cm-1.
❖ Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) và 13C (13C-NMR):
Được ghi tại khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học tự nhiên, đại học
Quốc gia Hà Nội trên máy Bruker 500 MHz Ascend, sử dụng dung môi
DMSO-d6 hoặc CDCl3, chất chuẩn nội là tetramethylsilan.

17


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×