Tải bản đầy đủ

NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và đáp ỨNG điều TRỊ ở TRẺBỊ LUPUS BAN đỏ hệ THỐNG tại KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ Y TẾ
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BÁO CÁO KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NCKH CẤP CƠ SỞ

Tên đề tài:

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở TRẺ BỊ LUPUS BAN ĐỎ
HỆ THỐNG TẠI KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Chủ nhiệm đề tài: Ths.Bs Nguyễn Thành Nam
Đơn vị thực hiện: Khoa Nhi

HÀ NỘI, 2018


BỘ Y TẾ
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BÁO CÓ KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NCKH CẤP CƠ SỞ


Tên đề tài:

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở TRẺ BỊ LUPUS BAN ĐỎ
HỆ THỐNG TẠI KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Những người thực hiện: Ths.Bs. Nguyễn Thành Nam
Ths.Bs. Phạm Văn Đếm
Đơn vị thực hiện:

Khoa Nhi

HÀ NỘI 2018


II. BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI
Mục lục
Chữ viết tắt
Danh mục bảng, biểu
Danh mục hình


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACR
ANA
Anti-ds DNA
CsA
ESRD
HCTH
HLA
IL
INF(α)
KDIGO
MMF
SLE
UVB
VMNT

American College of Rheumatology
Hội thấp khớp học Hoa Kỳ
Antinuclear Antibody
Kháng thể kháng nhân
Anti-double stranded DNA
Kháng thể kháng chuỗi kép
Cyclosporin A
End Stage Renal Disease
Bệnh thận giai đoạn cuối
Hội chứng thận hư
Human Leukocytes Antigen
Kháng nguyên bạch cầu người
Interleukin
Interferon-anpha
Kidney Disease Improving Global Outcomes
Nâng cao kết quả điều trị bênh thận toàn cầu
Mycophenolate mofetil
Systemic SLE Erythematosus
SLE ban đỏ hệ thống
Ultraviolet light B
Tia cực tím B
Viêm màng ngoài tim


DANH MỤC BẢNG, BIỂU


DANH MỤC HÌNH


7

1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh của hệ thống, tự miễn, mạn tính và có
tính chất từng đợt. Đặc trưng của bệnh là viêm các mạch máu, mô liên kết
nhiều cơ quan trong cơ thể với sự hiện diện các kháng thể kháng nhân
(KTKN) đặc biệt kháng thể kháng chuỗi kép (Anti-ds DNA). Biểu hiện lâm
sàng, cận lâm sàng của lupus ban đỏ hệ thống (SLE: Systemic SLE
Erythematosus) rất phong phú, tự nhiên, khó tiên đoán, gây tổn thương nhiều
cơ quan khác nhau nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời dễ gây tử
vong [1]. Tỷ lệ mới mắc bệnh SLE ở trẻ em ước tính vào khoảng 0,30,9/100.000 trẻ, tỷ lệ hiện mắc vào khoảng 3,3-8,8/100.000 trẻ. Các nghiên
cứu thấy 60% bệnh nhân mắc SLE ban đỏ hệ thống khởi phát trong độ tuổi từ
16 và 55 tuổi, khoảng 20% bệnh nhân SLE khởi phát ở trẻ em [1]. Theo Linda
và cộng sự nghiên cứu tại Mỹ trong 4 năm từ 2000-2004 đã thống kê được
2.959 trẻ từ 3 đến 18 tuổi mắc SLE/30.420.597 trẻ em, tỷ lệ hiện mắc vào
khoảng 9,73 trẻ/100.000 trẻ sống. SLE ở trẻ em có tỷ lệ tổn thương thận cao
hơn người lớn (50-70%), đặc biệt sau 2 năm khởi phát bệnh, tỷ lệ tổn thương
thận có thể lên 90% [2]. Mặt khác tổn thương thận do SLE trên trẻ em có tỷ lệ
tử vong cao hơn người lớn. Trước những năm 50 tỷ lệ sống trên 5 năm của
bệnh nhân SLE gần như là bằng 0%. Từ năm 1955, khi steroid bắt đầu được
sử dụng ngày càng rộng rãi, tiếp theo là các thuốc ức chế miễn dịch như
cyclosporin, Mycophenolat Mofetil, cyclophosphamide, chlorambucin…diễn
biến và tiên lượng của bệnh đã thay đổi rất nhiều, tỷ lệ sống sót trên 5 năm
hiện nay là trên 85% và tỷ lệ tử vong là dưới 10% [3].
Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về SLE tuy nhiên chưa có nhiều
nghiên cứu về những đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng cũng như đáp ứng điều
trị SLE ở trẻ em. Đặc biệt theo dõi tiến triển của bệnh và những biến chứng
của bệnh trên trên trẻ em cũng chưa được nghiên cứu một cách đầy đủ.


8

Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài
nhằm mục tiêu:
1.
2.

Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ bị SLE.
Đánh giá đáp ứng điều trị ở trẻ bị SLE tại Khoa Nhi, Bệnh viện
Bạch Mai.


9

2. TỔNG QUAN VỀ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG
2.1. Lịch sử nghiên cứu lupus ban đỏ hệ thống
Thuật ngữ “lupus” (tiếng La tinh nghĩa là “sói”) lần đầu tiên được sử
dụng từ thời Trung Cổ để mô tả các tổn thương ăn mòn da giống như vết cắn
của chó sói. Năm 1846, bác sĩ Ferinand von Hebra (1816-1880) ở Vienna, Áo
đưa ra thuật ngữ ban cánh bướm, lupus ban đỏ và công bố các hình ảnh minh
họa đầu tiên trong cuốn sách Atlas các bệnh về da. Tính chất bệnh hệ thống
với các tổn thương đa phủ tạng của SLE lần đầu tiên được tác giả Moriz
Kaposi (1837-1902) mô tả trên người bệnh. Tiếp sau đó, Osler ở Baltimore và
Jadassolhn ở Vienne cũng đưa ra các báo cáo bệnh có tính chất tương tự nhau
với các biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau. Đến năm 1935, Baehr đã đưa ra
báo cáo những về những thay đổi trên cầu thận ở bệnh nhân bị SLE. Hiện nay
đa số các tác giả đều thống nhất sử dụng thuật ngữ lupus ban đỏ hệ thống,
SLE ở trẻ em và viêm thận do SLE trong các báo cáo nghiên cứu và trong y
văn để mô tả bệnh [4]. Tỉ lệ SLE trong dân số khoảng 40 đến 150 trường
hợp/100.000 dân. Do sự tiến bộ trong chuẩn đoán và khả năng phát hiện bệnh
trong giai đoạn sớm nên tỉ lệ bệnh nhân SLE tăng khoảng gấp 3 lần trong
vòng 40 năm qua. Tỉ lệ ước tính ở Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Âu và châu Á dao
động từ 24 (Newzeland) đến 254 (Bắc Ailen) trường hợp/100.000 dân/năm.
Tại Hoa Kỳ, dữ liệu từ hai bang có đông dân cư đô thị và dân tộc thiểu số, số
bệnh nhân mắc SLE vào khoảng 104-170 trên 100.000 phụ nữ, đặc biệt tỷ lệ
hiện mắc ở phụ nữ Mỹ gốc Phi cao hơn 2,5 - 3 lần ở phụ nữ da trắng [5]. Các
loại SLE khác cũng được xác định trong đó có SLE da bán cấp và SLE ở trẻ
sơ sinh đã được xác định là có liên quan đến kháng thể kháng Ro và gen
HLA-DR3 [9]. Theo Linda và cộng sự tại Mỹ trong 4 năm từ 2000-2004 đã
thống kê được 2.959 trẻ từ 3 đến 18 tuổi mắc SLE trong tổng số 30.420.597
trẻ em được khảo sát, tỷ lệ hiện mắc vào khoảng 9,73 trẻ/100.000 trẻ sống.
Bệnh thường gặp ở nữ nhiều hơn nam, điều này gợi ý rằng có sự liên quan


10

của yếu tố hormon ảnh hưởng đến cơ chế bệnh sinh của bệnh. Những yếu tố
môi trường, tia cực tím (ultraviolet - UV) hoặc một số thuốc có thể là yếu tố
kích thích khởi phát những đợt cấp tiến triển của bệnh [3].
Tuổi khởi phát: 65% bệnh nhân SLE có khởi phát bệnh trong độ tuổi từ
16 đến 55 tuổi. Trong số các trường hợp còn lại, 20 % biểu hiện bệnh trước
tuổi 16, và 15 % bệnh nhân khởi phát bệnh sau tuổi 55. Các nghiên cứu SLE
trên trẻ em đều cho thấy tuổi mắc trung bình của trẻ đều > 10 tuổi [1],[3],[4].
2.2. Cơ chế bệnh sinh của lupus ban đỏ hệ thống
Nguyên nhân gây bệnh của SLE cũng như biểu hiện tổn thương mô
bệnh học (trên sinh thiết thận) là do nhiều yếu tố và liên quan đến vai trò của
gen, hormon sinh dục và yếu tố môi trường [3],[4].
2.2.1. Vai trò yếu tố gen
Có nhiều bằng chứng về mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen có vai trò
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của SLE. Tỷ lệ bệnh SLE giữa các chủng
tộc người khác nhau có ý nghĩa do tính nhạy cảm của các bệnh nhân khác
nhau. Người vùng Địa trung hải có nguy cơ mắc bệnh SLE cao gấp 3-6 lần so
với người da trắng [14]. Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh đôi cho thấy tỉ lệ trẻ
cùng mắc bệnh SLE (34%) ở những đứa trẻ sinh đôi cùng trứng khi so sánh
với trẻ sinh đôi khác trứng (3%) và tỉ lệ đồng dương tính kháng thể ANA ở trẻ
sinh đôi cùng trứng cũng rất cao, khoảng 90% [15]. Nguy cơ mắc bệnh cao
gấp 15-20 lần ở những người có chị hoặc em ruột bị mắc bệnh SLE so với
người bình thường trong cộng đồng [16]. Bên cạnh đó, nhiều báo cáo dịch tễ
chứng minh vai trò của gen trong cơ chế sinh bệnh của SLE. Một tỉ lệ nhỏ số
bệnh nhân (5%) có liên quan đến thiếu hụt một vài gen (yếu tố đơn gen), còn
hầu hết bệnh nhân SLE như là hậu quả của sự tương tác đa gen gây nên.
Người ta đã xác định được những vị trí trên nhiễm sắc thể có liên quan đến
bệnh sinh SLE ban đỏ hệ thống như 1q23-24, 1q41-42,2q37, 4p15-16, 6p1122, 16q12-13 và 17p13 [6]. Vai trò của HLA (human leukocytes antigen)


11

trong cơ chế bệnh sinh của SLE đã được nghiên cứu và chứng minh hơn 30
năm trước. DR-B1 alen DR2 và DR3 chỉ la mối liên quan chặt chẽ với bệnh
SLE ở chủng tộc người da trắng và nếu người mang 2 alen trên có nguy cơ
mắc bệnh SLE cao gấp 3 lần với nhóm chứng. Các gen DR 2 và DR3 cũng
liên quan đến sự hiện diện của một số tự kháng thể như: kháng thể kháng Sm
(anti-Sm), anti-Ro, anti-La và kháng thể chuỗi kép (ds DNA). Tuy nhiên, các
gen này lại không có mối liên quan bệnh sinh và mang tính hệ quả thật sự
thuyết phục ở bệnh nhân thuộc chủng tộc khác không phải người da trắng).
Giải thích cho hậu quả này là do sự mất cân bằng trong quá trình gắn kết giữa
các vùng của nhiễm sắc thể. Ngoài ra, một số giả thuyết đề cập mối liên quan
của một vài gen MHC III như TNFa, gen TAP và HSP70 có thể gây ra tình
trạng rối loạn gắn kết với các gen khác của HLA hoặc có thể lấn át một vài
gen [4],[6],[7].
Hệ thống bổ thể có vai trò quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợp
miễn dịch và các tế bào chết theo chương trình. Sự thiếu hụt mang tính di
truyền của các thành phần bổ thể trong con đường cổ điển (C1q, C2, C4) có
thể gây ra SLE. Các kháng thể tự miễn lưu hành trong bệnh SLE đã được xác
định bao gồm ANA, ds DNA, kháng thể RNP, kháng thể kháng phospholipid,
kháng thể kháng Clq.... Fcγ gắn với cổng Fc của IgG có thể hoạt hóa (FcgRI,
IIa, IIIa, IIIb, và IV) hoặc ức chế (FcgRIIb) cũng liên quan đến yếu tố di
truyền [6].
2.2.2. Vai trò của yếu tố môi trường
Mặc dù yếu tố gen và hormon là những yếu tố cơ địa làm tăng nhạy cảm
và gia tăng nguy cơ gây ra SLE, nhưng những biểu hiện ban đầu của bệnh có lẽ
là hậu quả kích thích của các yếu tố môi trường và các yếu tố ngoại sinh.
Các nhà khoa học đã gây tổn thương SLE thực nghiêm trên da bằng
cách chiếu liên tục liều cao tia cực tím bước sóng B (UVB-Ultraviolet Light
B) lên cùng một vị trí. Tia UV, đặc biệt là UVB liều cao làm gia tăng bệnh


12

SLE thông qua một số cơ chế: làm thay đổi DNA tại chỗ và thay đổi các
kháng nguyên nhân khác thông qua quá trình chết theo chương trình
(Apoptosis), giải phóng interferon-anpha (INFa) từ các tế bào tua gai
(Dendritic cells) [4]. Một số thuốc như: hydralazin, procainamid...có thể gây
ra bệnh SLE do thuốc. Hút thuốc lá thành phần có chứa procainamid, một số
loại thức ăn có mầm chứa L-cavananin có thể gây ra bệnh cảnh gống SLE
(SLE-like). Vai trò gây bệnh của virus vẫn còn chưa rõ ràng nhưng những đợt
cấp của bệnh thường có liên quan với tình trạng nhiễm virus trước đó và ở
những bệnh nhân SLE có tỉ lệ mắc Epstein- Barr virus cao hơn hẳn nhóm
chứng không phải SLE [3],[4].
2.2.3. Yếu tố hormon
SLE xuất hiện chủ yếu ở nữ với tị lệ nữ: nam = 9:1 và tình trạng này
liên quan đến sự khác biệt về hormon giữa nam và nữ. Hơn nữa, bệnh hiếm
khi khởi phát trước tuổi dậy thì và sau tuổi mãn kinh và bệnh nhân hội chứng
Klinefelter’s, đặc trưng bởi tình trạng cường nội tiết tố nữ và giảm nội tiết tố
nam vì vậy có nguy cơ cao mắc SLE. Các nghiên cứu dịch tễ học cũng cho
thấy môi liên quan giữa việc sử dụng estrogen ngoại sinh với việc gia tăng
bệnh SLE. Trên thực nghiệm gây bệnh SLE cho chuột người ta thấy rằng
estrogen làm tăng sản xuất các tự kháng thể. Một số nghiên cứu tương tự cũng
chỉ ra hiệu quả bảo vệ của testosteron trong bệnh SLE [6]. Prolactin và một số
hormon nghi ngờ khác cũng được thấy làm tăng nguy cơ gây bệnh SLE ở cả
nam và nữ. Bệnh nhân không phải SLE nhưng có tình trạng tăng prolactin
trong máu dẫn đến ANA dương tính và làm thay đổi tính đáp ứng IL-2, tất cả
những rối loạn này trở về bình thường khi tình trạng prolactin trong máu bình
thường [7].
2.2.4. Rối loạn miễn dịch học trong lupus
SLE là một loạt các biểu hiện rất điển hình và đa dạng của bệnh lý tự
miễn, hậu quả là do rối loạn của đáp ứng miễn dịch, rối loạn quá trình chết tế


13

bào theo chương trình, có sự hình thành các dòng tế bào tự hoạt hóa và sản
xuất các tự kháng thể gây bệnh.
Các tự kháng thể: Rối loạn miễn dịch chủ yếu ở bệnh nhân SLE là tình
trạng sản xuất các tự kháng thể. Các kháng thể trực tiếp kháng lại các thành
phân của nhân, bào tương và bề mặt tế bào, ngoài ra còn có các thành phần
hòa tan trong bào tương như IgG, yếu tố đông máu. Kháng thể kháng nhân
(ANAs) là đặc hiệu nhất và biểu hiện trên 95% bệnh nhân SLE. Kháng thể
kháng chuỗi kép (ds DNA) biểu hiện đơn độc ở bệnh nhân SLE và là tiêu
chuẩn chuẩn đoán của bệnh. Biểu hiện đáng chú ý nhất của dsDNA là mối
liên quan với tình trạng viêm cầu thận. Tuy nhiên, mối liên quan này cũng
chưa thực sự hoàn toàn vì người ta thấy rằng ở một số bệnh nhân có tổn
thương viêm cầu thận mà kháng thể DNA âm tính và ngược lại một số bệnh
nhân SLE có nồng độ kháng thể DNA cao trong máu lại không có biểu hiện
tổn thương thận. Ngoài ra, người ta cũng tìm thấy nhiều tự kháng thể khác
trong máu bệnh nhân SLE với tổng cộng gần 100 tự kháng thể trong đó có
một vài tự kháng thể hay gặp như kháng thể Sm, kháng thể kháng
phospholipid, kháng thể kháng tiểu cầu, hồng cầu, kháng thể kháng Ro-SSA,
Ro-SSB…[4],[6].
- Kháng thể kháng Sm (tên của bệnh nhân được phát hiện đầu tiên): tỉ lệ
gặp là 30-40% cũng có liên quan chặt chẽ đến tổn thương viêm cầu thận SLE.
- Kháng thể kháng RNP (kháng nguyên tương ứng là ribonucleoprotein): độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao.
Hai kháng thể Sm và RNP thường đi kèm với nhau tuy kháng nguyên
khác nhau. RNP gặp trong bệnh mô liên kết hỗn hợp và trong đó tổng thương
thận chiếm khoảng 30%.
- Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% trong bệnh SLE ban đỏ hệ
thống, 60% trong hội chứng Sjogren-Gougerout. Các tự kháng thể này có vai
trò trong chẩn đoán SLE sơ sinh và block tim bẩm sinh.


14

- Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs dương tính tỉ lệ gặp
60% trong bệnh SLE và thường gây ra biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng.
- Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm. Các nghiên cứu
cho thấy chủ yếu là lymphocyte bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đa
nhân trung tính.
- Kháng thể kháng tiểu cầu: là các kháng thể kháng lại các kháng
nguyên trên bề mặt tiểu cầu, gây biểu hiện giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và vừa;
có thể gặp xuất huyết giảm tiểu cầu.
+ Kháng thể kháng phospholipid: gặp khoảng 40% bệnh nhân SLE.
Hội chứng antiphospholipid với sự lưu hành các kháng thể kháng
phospholipid có liên quan chặt chẽ với tình trạng viêm cầu thận SLE và có
tiên lượng xấu. Độ lưu hành các tự kháng thể kháng phosphpholipid gặp
khoảng 70% aCL, 30% LA và hội chứng APS trong viêm thận SLE là 20%,
tuy nhiên SLE trên trẻ em ít xuất hiện APS [3],[4].
Rối loạn đáp ứng miễn dịch: SLE đặc trưng bởi vô số sai sót trong hệ
miễn dịch liên quan đến tế bào B, T và dòng tế bào đơn nhân gây ra hoạt hóa
tế bào lympho B đa dòng, làm tăng số lượng tế bào sản xuất kháng thể, tăng
gamagloblulin trong máu, tăng các tự kháng thể và hình thức phức hợp miễn
dịch. Các thành phần này dư thừa cùng với sự mất kiểm soát của tế bào
lympho T đã tạo điều kiện hoạt hóa và biệt hóa tế bào B sản xuất kháng thể.
Đây có thể là con đường phổ biến cuối cùng tạo ra nhiều kháng thể trong máu
bệnh nhân SLE. Sự hoạt hóa tế bào B và T đòi hỏi có sự kích thích của các
kháng nguyên đặc hiệu. Các kháng nguyên đó có thể là DNA vi khuẩn,
phospholipid thành tế bào, các kháng nguyên virus có thể gây ra hình thành
kháng thể DNA trên chuột. Hơn nữa, các tự kháng nguyên như phức hợp
DNA-protein có thể gây sản xuất các tự kháng thể. Các yếu tố môi trường
ngoại lai và các tự kháng nguyên đều được trình diện thông qua các tế bào
trình diện kháng nguyên (APCs) hoặc gắn với kháng thể được sản xuất trên bề


15

mặt của tế bào B. Cả tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào B đều trình diện
kháng nguyên cho tế bào B thông qua các phân tử HLA bề mặt. Các tế bào T
hoạt hóa sẽ kích thích trở lại tế bào B để sản xuất các tự kháng để gây bệnh.
Trong quá trình kích thích, sự tương tác giữa tế bào B và T được thuận hóa bởi
một số cytokine như IL-10 và có sự hỗ trợ của các phân tử CD40/CD40L và hệ
thống B7/CD28/CTLA-4 tham gia vào tín hiệu thứ 2 [4],[6].
T bình thường

T trong SLE

Hình 2.1: Biểu hiện bất thường trong tế bào lympho T trong bệnh SLE [6]
Hoạt hóa tế bào B trong SLE là bất thường. Trong tất cả các giai đoạn
của quá trình hoạt hóa thì tế bào B đều tăng ở bệnh nhân SLE đợt cấp. Các tế
bào B bất thường có thể gặp trước khi biểu hiện bệnh trên lâm sàng. Trong
SLE, các tế bào B được hoạt hóa tăng nhạy cảm hơn với canxi trong bào
tương hơn ở người bình thường. Bên cạnh đó, người ta cũng thấy rằng tế bào
B ở bệnh nhân SLE cũng tăng nhạy cảm với các interleukin (IL06) hơn tế bào
B ở bệnh nhân không bị SLE. Vì vậy, tế bào B ở bệnh nhân SLE có xu hướng


16

hoạt hóa đa dòng do các dị nguyên, cytokine và các yếu tố kích thích khác [6].
Sự bất thường chức năng của tế bào T cũng được ghi nhận ở bệnh nhân SLE.
Hầu hết ở bệnh nhân SLE, tổng số bạch cầu lympho T máu ngoại vi đều giảm
do có sự xuất hiện của kháng thể kháng bạch cầu trong máu. Sự rối loạn chức
năng tế bào T kích thích tế bào B tăng sản xuất kháng thể. Có sự thiếu sót
trong quá trình hoạt hóa tế bào T sớm hơn ở bệnh nhân SLE so với người bình
thường. Mặc dù tế bào T được hoạt hóa ở máu ngoại vi nhưng cả sự đáp ứng
với các kích thích của mitogenic và tăng sinh do kích thích của IL-2 đều
giảm. Sự rối loạn đáp ứng của Th1 ở bệnh nhân SLE vẫn còn đang được
nghiên cứu. Rối loạn khả năng điều hòa do dư thừa IL-2, sự khiếm khuyết
trong quá trình tương tác của tế bào T với các tế bào APCs, rối loạn ức chế
của tế bào T CD8 và tế bào diệt tự nhiên (NK), sự hiện diện của chất ức chế
IL-2 và sự suy giảm khả năng điều hòa của thụ thể IL-2 có lẽ là cơ chế bệnh
sinh của bệnh SLE [6].
Vai trò của bổ thể (C3, C4) trong SLE ban đỏ hệ thống: Hệ thống bổ thể
có mối liên quan mật thiết trong cơ chế bệnh sinh bệnh SLE ban đỏ hệ thống.
Vaugal và cộng sự lần đầu tiên đánh giá tình trạng bổ thể toàn phần CH50 ở
bốn bệnh nhân SLE và phát hiện thấy tình trạng suy giảm bổ thể ở bệnh nhân
SLE đặc biệt trong đợt cấp tiến triển. Sau đó các nghiên cứu của Elliott và
Mastheison chỉ ra mối liên hệ giữa tình trạng suy giảm bổ thể và albumin
niệu. Lange và cộng sự đã phát hiện ra rằng mặc dù bổ thể giảm là đặc trưng
cho bệnh SLE ban đỏ hệ thống nhưng liệu rằng có liên quan đến tổn thương
thận hay không? Schur và Sandson thấy rằng tình trạng suy giảm CH50 ở
50% bệnh nhân, bình thường ở 46% bệnh nhân tổn thương thận và 24% bệnh
nhân bệnh hoạt động nhưng chỉ giảm ở 4% bệnh nhân bệnh không hoạt động.
Kết quả này gợi ý giá trị của bổ thể trong theo dõi và đánh giá đợt cấp SLE
đặc biệt viêm thận SLE [7],[8].


17

2.3. Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm trong tổn thương thận do lupus
Tỉ lệ viêm thận SLE phụ thuộc vào chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoán
SLE. Tỷ lệ viêm thận SLE cao nhất ở chủng tộc chấu Á khoảng 55% - 70%,
châu Phi (51%) và người vùng Địa Trung Hải (43%), tỉ lệ thấp nhất là người
Caucasians (14%). Mức độ năng của viêm thận SLE cũng thay đổi theo chủng
tộc và mang tính cả thể chủ yếu ở người da đen, người vùng Địa Trung Hải và
người dân châu Á. Hơn nữa, tình trạng viêm thận SLE nặng hay gặp ở lứa
tuổi trẻ và ít gặp hơn ở người lớn tuổi [1],[7].
Nhìn chung, tổn thương thận type III, IV và type V hỗn hợp type III
hoặc tuýp IV thường là type tiến triển nặng và tiên lượng xấu trong viêm thận
SLE và là nguyên nhân chủ yếu gây hội chứng thận hư. Tổn thương viêm cầu
thận tăng sinh lan tỏa (Type IV) khoảng 70 có thể tiến triển thành bệnh thận
giai đoạn cuối (ESRD) sau 5 năm khởi phát bệnh. Tuy nhiên, trong những
năm gần đây, tỉ lệ sống sót của bệnh nhân viêm thận SLE type IV đã có cải
thiện đáng kể. Tỉ lệ sống sót ở nhóm bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh lan
tỏa chỉ khoảng 30% trong những năm đầu thập kỷ 70, tăng đến 50% trong
những năm giữa thập kỷ 70 và trong 20 năm gần đây, tỉ lệ này đã tăng lên đến
80%. Có được kết quả tiến bộ trên là nhờ có sự tiến bộ trong hiểu biết và áp
dụng có hiệu quả thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh nhân SLE nói
chung và bệnh nhân viêm thận SLE nói riêng. Ngoài ra, nhờ việc áp dụng
rộng rãi kỹ thuật lọc máu chu kỳ và tiến bộ trong ghép thận cũng góp phần
quan trọng làm gia tăng có ý nghĩa tỉ lệ sống cho bệnh nhân viêm thận SLE
type IV [3]. Hầu hết tổn thương thận ở bệnh nhân SLE là biểu hiện sớm sau
khi được chuẩn đoán trong vòng từ 6 đến 36 tháng. Mặc dù có đến 30% bệnh
nhân tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối nhưng những bằng chứng về tình
trạng suy giảm chức năng thận trong những năm đầu tiên được chuẩn đoán
thường không phổ biến [7]. Viêm cầu thận SLE màng tổn thương tối thiểu
(Minimal mesangial SLE nephritis - type I): Bệnh nhân có tổn thương cầu


18

thận type I chỉ có lắng đọng phức hợp miễn dịch ở vùng gian mạch. Tổn
thương được thấy trên kích hiển vi huỳnh quang đơn thuần hoặc cả trên kích
hiển vi điện tử. Không thấy tổn thương trên kích hiển vi quang học. Viêm
thận SLE type I là tổn thương biểu hiện sớm nhất và nhẹ nhất trong các dạng
viêm cầu thận. Viêm cầu thận tăng sinh gian mạch (Mesangial proliferative
SLE nephritis - type II): Trên kính hiển vi quang học tổn thương quan sát thấy
là tình trạng tăng sinh tế bào gian mạch (ở mọi mức độ) và sự phát triển của
mạng lưới gian mạch. Có tình trạng lắng đọng dưới nội mạch và hình ảnh sẹo
cầu thận thành dải hoặc ổ nguyên nhân là do tình trạng tăng sinh nội mao
mạch trước đó hoặc do tổn thương hình liềm và không tương xứng với chẩn
đoán [3]. Bệnh nhân viêm cầu thận do SLE 100% có protein niệu sau đó dần
tiến triển đến hội chứng thận hư nếu không điều trị. Biểu hiện lâm sàng của
hội chứng thận hư SLE bao gồm: Phù, trọng lượng cơ thể tăng, phù toàn thân,
phù mềm, ấn lõm. Có thể có các triệu chứng của dịch màng phổi, màng bụng,
màng tim, màng tinh hoàn (ở nam giới). Protein niệu ≥ 50mg/kg/24 giờ hoặc
chỉ số protein/creatinin niệu ≥ 200mg/mmol. Trong nước tiểu có mỡ chiết
quang, trụ trong, hồng cầu. Giảm và biến đổi thành phần của protid huyết
tương: Protein < 56 g/l, Albumin < 25 g/l. [3],[4],[9].
2.4. Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của lupus
Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của SLE rất phong phú đa dạng, hầu
hết bệnh nhân SLE đều có sốt, thường là sốt dai dẳng, không rõ nguyên nhân,
không có tính chu kỳ, không đáp ứng với thuốc hạ sốt, thường kèm với các
đợt cấp của bệnh. Theo các số liệu nước ngoài sốt không rõ nguyên nhân
chiếm tỷ lệ 95%, còn ở Việt Nam là 82-83%. Bệnh nhân thường có gầy sút từ
1 đến vài chục kg, gặp ở 50-80% các trường hợp bệnh. Mệt mỏi toàn thân là
một trong số các triệu chứng suy nhược thường xuyên và phổ biến nhât ở
bệnh nhân SLE, gặp trên 2/3 số bệnh nhân [3],[10]. Biểu hiện da, niêm mạc:
50% số bệnh nhân có ban đỏ cánh bướm. Ban dạng mảng phẳng hoặc gồ lên


19

mặt da khu trú 2 bên cánh mũi, 2 gò má thành hình cánh bướm lan rộng vào
vùng quanh hố mắt, lên trán nhưng không vào da đầu. Ban dạng đĩa gặp ở
15% số bệnh nhân. Tổn thương dạng vòng tròn lõm ở giữa thường ở mu bàn
tay, cẳng tay, cẳng chân, gáy. Loét niêm mạc thường gặp ở vùng miệng, hầu
họng và niêm mạc bộ phận sinh dục, thường gây đau đớn cho bệnh nhân.
Nhạy cảm với ánh sáng: đỏ tăng tại các ban hoặc sạm da khi tiếp xúc với ánh
nắng. Rụng tóc nhiều không tìm thấy nguyên nhân, có khi rụng thành mảng
lớn. 20% số bệnh nhân có biểu hiện hội chứng Raynaud. Có thể gặp da xanh,
niêm mạc nhợt - biểu hiện của thiếu máu. Biểu hiện cơ xương khớp: đau
khớp, viêm khớp có thể gặp ở 95% số bệnh nhân SLE, thường là dấu hiệu
sớm của bệnh, đáp ứng tốt với corticoid. Đau cơ thường gặp trong các đợt cấp
của SLE hoặc thứ phát sau điều trị steroid hay thuốc chống sốt rét kéo dài.
Cũng có thể do viêm cơ thực sự với CPK tăng, bất thường về điện cơ đồ,
thâm nhiễm bạch cầu đa nhân vào các sợi cơ. Hoại tử xương do thiếu máu cục
bộ gặp 5% trường hợp, hay ở vị trí đầu xương đùi, mâm chày, mắt cá. Biểu
hiện này có thể do viêm vi mạch hoặc thứ phát do steroid. Loãng xương cục
bộ gây đau vai, cổ, háng gặp trong bệnh nhân điều trị steroid kéo dài. Biểu
hiện huyết học: rối loạn huyết học phổ biến ở bệnh nhân SLE (85%). Có thể
thấy giảm 1,2 hoặc cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu ở bệnh nhân SLE.
Thiếu máu gặp ở 70% số bệnh nhân SLE, thường là thiếu máu nhược sắc hay
thiếu máu huyết tán với test Coombs dương tính. Có thể thiếu máu là do SLE
hoặc do suy thận. Giảm bạch cầu dưới 4000/mm3 gặp trong 50% các trường
hợp, đặc biệt ở những bệnh nhân có sốt. Giảm lympho bào cũng hay gặp
trong SLE. Tuy nhiên trên lâm sàng có thể gặp tăng bạch cầu do nhiễm trùng.
Giảm tiểu cầu gặp ở 9-10% trường hợp SLE với biểu hiện xuất huyết ở da và
niêm mạc. Ngoài ra còn gặp rối loạn các thành phần đông máu với biểu hiện
huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch gây biến chứng tắc mạch. Giảm tiểu
cầu ở trẻ bị SLE có thể từ nhẹ (<150.00) đến nặng (<10.000). Tuy nhiên trong


20

trong trường hợp chảy máu ko nặng, tiểu cầu >20.000 không nên truyền tiểu
cầu. Biểu hiện tim mạch: viêm màng ngoài tim (VMNT) là triệu chứng điển
hình hay gặp ở bệnh nhân SLE (30%), người bệnh có đau ngực nhưng hiếm
khi có tiếng cọ màng ngoài tim. Chần đoán VMNT dựa vào siêu âm tim (5080% là VMNT tiềm tàng). Viêm nội tâm mạc phát hiện nhờ siêu âm tim gặp
15-20% các trường hợp SLE. Viêm cơ tim có thể dẫn tới bệnh cơ tim giãn với
các triệu chứng nổi trội của suy tim gây ra nhịp nhanh, khó thở, tím tái, ứ trệ
tuần hoàn ngoại biên. Xơ vữa động mạch vành và ngoại vi là một biến chứng
gây tỉ lệ tử vong cao cho bệnh nhân SLE mắc bệnh nhiều năm. Biểu hiện
phổi: viêm màng phổi, tràn dịch màng phổi hay gặp nhất. Bệnh nhân có các
triệu chứng ho, sốt, khó thở, hình ảnh thâm nhiễn trên X-quang thường do
nguyên nhân nhiễm trùng (5-12%) [3],[4].
Các biểu hiện bệnh lý khác: Hội chứng Raynaud gặp với tỷ lệ 20% và
khoảng 2-3% là dấu hiệu đầu tiên của bệnh. Huyết khối động – tĩnh mạch,
trong đó huyết khối tĩnh mạch chiếm ưu thế, chủ yếu ở các mạch sâu, chi
dưới. Ngoài ra tăng huyết áp khoảng 10% có thể liên quan hoặc riêng rẽ với
tổn thương thận. Viêm kết mạc xung huyết và viêm củng mạc có thể gặp ở
bệnh nhân SLE giai đoạn tiến triển. Các biểu hiện hiếm khác như khô mắt,
mù tạm thời do tổn thương dây thần kinh thị giác… cũng được mô tả trên
bệnh nhân SLE.Do SLE là bênh hệ hệ thống tự miễn nên gây tổn thương đến
nhiều cơ quan trong đó 70% bệnh nhân SLE có tổn thương thận đặc biệt ở trẻ
em. Do đó bênh nhân bị SLE đôi khi đến viện với các biểu hiện lâm sàng, cận
lâm sàng của tổn thương thận như hội chứng thận hư, đái máu hoặc tăng
huyết áp. Ngoài ra bệnh nhân còn biểu hiện các tổn thương ngoài thận như rối
loạn huyết học, cơ xương khớp, hô hấp, tim mạch và đặc biệt quan trong và
nặng là tổn thương thần kinh [4],[7].


21

2.5. Điều trị lupus
Trong hơn 40 năm qua, nhiều thử nghiệm lâm sàng được tiến hành với
nhiều thuốc và liệu pháp được áp dụng để điều trị cho bệnh nhân bị SLE nói
chung và bệnh nhân tổn thương thận do SLE nói riêng đã được công bố. Theo
phác đổ của KDIGO trẻ bị SLE không có tổn thương thận được điều trị bằng
uống prednisolone liều 0,5mg/kg/ngày từ 12 đến 24 tháng. Nếu bệnh nhân có
tổn thương thận dưới ngưỡng thận hư thì điều trị bằng uống prednisonlon liều
1mg/kg/ngày, thời gian điều trị tuỳ theo đáp ứng của bệnh nhân, nhưng tối
thiểu 24 tháng. Do đa số trẻ bị SLE có tốn thương thận nên tiên lượng của
SLE trên trẻ cũng xấu và hay tái phát nếu không được điều trị theo đúng phác
đồ. Điều trị viêm cầu thận SLE gồm 2 giai đoạn là điều trị tấn công và điều trị
duy trì tương ứng với pha cấp tính và mạn tính tương ứng [3],[9].
2.5.1. Steroid trong điều trị tấn công
Steroid là thuốc điều trị quan trọng nhất trong các thuốc điều trị SLE.
Steroid là điều trị cơ bản cho tất cả các thể lâm sàng của SLE. Trong tổn
thương thận SLE, đã có rất nhiều nghiên cứu chứng minh liệu pháp điều trị
steroid đơn thuần là không hiệu quả trong kiểm soát bệnh khi so sánh với
phác đồ phối hợp với một hoặc 2 thuốc ức chế miễn dịch khác. Hiện nay phác
đồ điều trị theo hướng dẫn của KDIGO cho bệnh nhân viêm thận do SLE
được áp dụng rộng rãi nhất và có sự đồng thuận cao [11].
2.5.2. Các thuốc ức chế miễn dịch
Cyclophosphamide: Phác đồ truyền tĩnh mạch cyclophosphamide liều
500mg/m2 da/lần x hàng tháng trong 6 tháng sau đó 3 tháng/lần x 6 tháng tiếp
theo được áp dụng phổ biến nhất hiện nay cho bệnh nhân có viêm thận nặng,
chức năng thận giảm ngay từ đầu hoặc có biểu hiện tổn thương thận type IIIb,
trở lên [4],[9].
Nhóm ức chế chuyển hóa: Mycophenolate mofetil bên cạnh
cyclophosphamide thì một số thử nghiệm dùng Mycophenolate mofetil, một


22

loại thuốc ức chế chuyển hoá tế bào cũng được áp dụng trong điều trị cho
viêm thận do SLE tỏ ra hiệu quả hơn. Mycophenolate mofetil được chỉ định
điều trị bệnh nhân bị viêm thận do SLE có biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng
là HCTH khi điều trị steroid bệnh nhân không đạt được sự thuyên giảm.
Mycophenolate mofetil dùng với liều 1200 mg/1m2 /ngày, uống ngày chia 2
lần, dùng trong 3 - 6 tháng nếu có hiệu quả (protein niệu âm tính) thì duy trì
trong 6 - 12 tháng. Mycophenolate mofetil được điều trị phối hợp với steroid
với liều 1 mg/kg/cách nhật, khi hiệu quả thì giảm liều từ từ với thời gian cũng
có thể kéo dài 6-12 tháng. Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa gây đau bụng,
nôn, ỉa lỏng, ảnh hưởng hệ máu gây giảm bạch cầu và thiếu máu [9].
Một số điều trị mới hiện nay đang trong giai đoạn nghiên cứu như
rituximab hoặc IL2 chưa được áp dụng rộng rãi vì dữ liệu nghiên cứu còn ít,
số lượng nghiên cứu chưa nhiều, giá thành thì khá đắt, các nghiên cứu thử
nghiệm ban đầu cũng có hiệu quả nhất định cho những bệnh nhân kháng tất
cả các thuốc ức chế miễn dịch.


23

3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Thời gian nghiên cứu: từ tháng 01/2016 đến tháng 12/2017.
Địa điểm nghiên cứu: Khoa nhi – Bệnh Viện Bạch Mai.
3.2. Đối tượng nghiên cứu
68 trẻ được chẩn đoán bị SLE theo tiêu chuẩn của ACR1997 [12]: bệnh
nhân có 4/11 triệu chứng gồm: tổn thương ở da và niêm mạc (ban cánh bướm,
ban dạng đĩa, ban nhạy cảm ánh sáng, loét miệng); triệu chứng ở khớp (bất
kỳ khớp nào nhưng thường ở các khớp: tay, cổ tay, gối); tổn thương ở tạng
(tràn dịch màng phổi hoặc màng tim; tổn thương thận protein niệu hoặc tế bào
niệu; thần kinh: co giật hoặc rối loạn tâm lý, huyết học: thiếu máu tan máu,
giảm BC<4000, lympho <1500, giảm TC <100.000); miễn dịch: kháng thể
kháng DsADN (+), antiSm (+) (kháng nguyên nhân nhân Smith, kháng thể
kháng phospholipid (+), bất thg IgG, IgM của kháng thể anticardiolipin,
VDRL (+) ít nhất 6 tháng, kháng thể kháng nhân ANA (+)). Chẩn đoán viêm
thận do SLE khi có tổn thương thận: protein niệu ngưỡng thận hư:
protein/creatinin niệu >200mg/mmol hoặc protein niệu > 50mg/kh/24 giờ;
Protein niệu không đến ngưỡng thận hư; Đái máu đại thể; Cặn nước tiểu> 10
hồng cầu/ vi trường, hoặc > 5 bạch cầu/vi trường mà không có nhiễm trùng
hoặc trụ hồng cầu, bạch cầu; Tăng huyết áp; Mức lọc cầu thận giảm <
90ml/ph/1,73 m2 da: Suy thận cấp. Điều trị bệnh trẻ bị SLE theo phác đồ
thống nhất của KDIGO [11].
3.3. Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mô tả tiến cứu. Cỡ mẫu
nghiên cứu: Lấy tất cả bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn chẩn đoán.


24

3.3.1. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu
Cỡ mẫu thuận tiện: Bao gồm toàn bộ bệnh nhân được chẩn đoán SLE
theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR 1997 từ tháng 1/2016 đến tháng 12/2017
thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn nêu trên.
3.3.2. Sơ đồ nghiên cứu
Trẻ bị viêm thận do SLE đủ tiêu chuẩn chẩn đoán

Đồng ý

Không đồng ý

Đưa vào nghiên cứu

Loại trừ

Khám lâm sàng

Cận lâm sàng

Điều trị theo phác đồ

Theo dõi hàng tháng, thu thập thông tin, ghi chép bệnh án nghiên cứu

Phân tích và xử lý, báo cáo kết quả
Hình 3.1. Sơ đồ nghiên cứu
3.4. Cách tiến hành nghiên cứu
Bệnh nhân sẽ được thu thập thông tin qua một bệnh án nghiên cứu
thống nhất riêng. Các chỉ số nghiên cứu bao gồm:


25

3.5. Các chỉ số nghiên cứu
3.5.1. Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Bệnh nhân sẽ được thu thập thông tin qua một bệnh án nghiên cứu
thống nhất riêng. Các chỉ số nghiên cứu bao gồm:
Các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng theo bảng đánh giá các tiêu
chuẩn chẩn đoán, các biến đầu vào là tuổi, giới, tiền sử bệnh kèm theo; các
thông số lâm sàng: sốt (sốt kéo dài khi bệnh nhân sốt liên tục trên 2 tuần), tổn
thương da (ban cánh bướm, ban dạng đĩa, ban nhạy cảm ánh sáng), rụng tóc,
đau khớp đau đầu, mất ngủ, rối loạn tâm lý, hành vi, co giật, hôn mê. Đánh
giá các biểu hiện lâm sàng của các cơ quan như: tổn thương thận (tổn thương
thận ngưỡng thận hư khi protein/creatinin niệu > 200mg/mmol); tăng huyết áp
(khi huyết áp tâm thu và tâm trương trên 99 bách phân vị); suy thận khi mức
lọc cầu thận ≤ 90ml/phút/1,73 m2 da; Tổn thương thần kinh (đau đầu, mất
ngủ, rối loạn tâm lý, hành vi, co giật, hôn mê); Tổn thương cơ quan tạo máu
( thiếu máu khi huyết sắc tố giảm < 11 g/l, hồng cầu <3,9 T/L, giảm bạch cầu
khi bạch cầu trong máu ngoại vi < 4G/L, giảm tiểu cầu khi tiểu cầu trong máu
ngoại vi <150G/L); tổn thương gan (khi GOT, GPT tăng > 2 lần so với giá trị
bình thường). Các xét nghiệm sinh hóa, huyết học: công thức máu, ure,
creatinin, protid, albumin, C3, C4, kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng
chuỗi kép. Xét nghiệm sinh hóa, vi sinh nước tiểu (tổn thương thận khi:
protein niệu ≥ 0,3 gam/24 giờ, đái máu khi hồng cầu niệu ≥ 10 hồng cầu/vi
trường trên cặn Addis nước tiểu tươi, creatinin niệu, cấy nước tiểu). Các xét
nghiệm được làm tại khoa Sinh hóa và Huyết học bệnh viện Bạch Mai.
3.5.2. Đánh giá với đáp ứng điều trị steroid và các thuốc ức chế miễn dịch:
Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ thống nhất của KDIGO và HuiKim Yap cho bệnh nhân SLE và viêm thận do SLE [9],[11]. Bệnh nhân
không có tổn thương thận được điều trị bằng uống prednisolone liều
0,5mg/kg/ngày từ 12 đến 24 tháng. Nếu bệnh nhân có tổn thương thận dưới


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×