Tải bản đầy đủ

TỔN THƯƠNG TIM DO điều TRỊ DOXORUBINCIN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO
BỘ MÔN NHI

CHUYÊN ĐỀ UNG BƯỚU

TỔN THƯƠNG TIM
DO ĐIỀU TRỊ DOXORUBINCIN

Người thực hiện: Hoàng Thị Yến Hoa
Lớp: BSNT - K42
Người hướng dẫn: TS. Bùi Ngọc Lan

HÀ NỘI – 2019


MỤC LỤC


DANH MỤC HÌNH



4

1. GIỚI THIỆU: DOXORUBICIN- THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ CÓ
ĐỘC TÍNH TRÊN TIM MẠCH
Doxorubicin (DOX) là một loại thuốc kháng sinh anthracycline chống
ung thư, được phân lập từ khuẩn lạc của Strep-tomyces peucetius caesius vào
năm 19671,2. DOX là một trong những thuốc chống ung thư anthracyclines
được sử dụng nhiều nhất, thuốc có tác dụng chống lại sự hoạt động tăng sinh
của nhiều bệnh lý ung thư ngay cả với liều thấp 2. Các nghiên cứu đầu tiên
invivo được thực hiện với DOX trên các khối u động vật cho thấy DOX có
hiệu quả chống lại các khối u đang tăng sinh và kéo dài thời gian sống ở các
động vật nghiên cứu1. Hiệu quả của DOX đã được thử nghiệm trên lâm sang
trên các loại bệnh lý ác tính khác nhau như bệnh bạch cầu cấp, u lympho và
trên các khối u đặc ở các cơ quan khác nhau như ở hệ sinh dục, hệ tiết niệu,
hệ nội tiết, hệ tiêu hóa như các khối u ở dạ dày cũng như Sarcoma Ewing và
Sarcoma Kaposi2,3. Cơ chế hoạt động của DOX trong các tế bào u chủ yếu tác
động đến nhân ty lạp thể, và màng tế bào. Không chỉ tác động lên các tế bào
ung thư, DOX còn tấn công cả các tế bào lành trong cơ thể với cơ chế tương
tự lên các tế bào u. Các giả thuyết được đưa ra cho các cơ chế hoạt động
chống ung thư của DOX bao gồm: (1) DOX tích hợp vào DNA gây nên ức
chế quá trình tổng hợp protein và sao chép DNA; (2) tạo ra các gốc oxy hóa
tự do gây tổn thương DNA và/hoặc các phản ứng phân hủy oxy hóa khử
lipid; (3) phá hủy các liên kết ngang và kiềm hóa phân tử DNA; (4) tham gia
vào quá trình tháo xoắn phân tử DNA và tách chuỗi DNA và ảnh hưởng lên
hoạt động của enzyme Helicase; (5) gây tổn thương trực tiếp lên màng tế bào
bằng cách phá vỡ cấu trúc lớp kép màng tế bào; (6) gây tổn thương chuỗi
DNA mồi thông qua sự ức chế của Topoisomerase II 4,5.
Trong các thử nghiệm lâm sang, một số độc tính của DOX trên người
bệnh đã được phát hiện như buồn nôn, nôn, sốt 2. Bên cạnh đó, một tỷ lệ đáng
kể tác dụng phụ trên tim mạch ở bệnh nhân điều trị DOX như hạ huyết áp,


5

nhịp tim nhanh, rối loạn nhịp tim và cuối cùng là suy tim đã được thông báo 6.
Tác dụng phụ cấp tính của DOX bao gồm viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim,
rối loạn nhịp tim, tuy nhiên các tác dụng không mong muốn này hoàn toàn có
thể kiểm soát và đảo ngược bằng cách theo dõi sát lâm sang trong quá trình
điều trị DOX7,8. Bên cạnh đó, suy tim sung huyết tiến ở các bệnh nhân điều trị
DOX hoặc ngay cả khi đã dừng điều trị có tỷ lệ tử vong đáng kể lên tới 50% 9,
tỷ lệ này gia tăng ở các bệnh nhân nhận liều DOX tích lũy trên 500mg/m26.
Mục tiêu của tổng quan này là đánh giá những quan điểm cũ về bệnh cơ
tim do DOX, xác định nguyên nhân chính, cơ chế dẫn đến tổn thương cơ tim
và giảm sức đề kháng của cơ tim trước các rối loạn quá trình oxy hóa đồng
thời đưa ra một số phương pháp điều trị bệnh cơ tim do DOX.
2. ĐỘC TÍNH CỦA DOX TRÊN CƠ TIM
A. Nhiễm độc tim do DOX gây ra từ cấp tính đến mãn tính đến chậm trễ
Tổn thương cơ tim do DOX cấp tính xảy ra nhanh chóng sau một liều
duy nhất hoặc quá trình điều trị, với các biểu hiện lâm sàng xảy ra từ vài phút
đến một tuần sau nhận liều điều trị 9. Những biểu hiện này có thểbao gồm các
bất thường điện sinh lý thoáng qua, quan sát thấy ở 20 đến 30% bệnh nhân
với các thay đổi không đăch hiệu của ST, sóng T, sóng T dẹt hay giảm điện
thế phức bộ QRS, khoảng QT kéo dài, nhịp nhanh xoang, nhịp nhanh trên
thất6. Các rối loạn hiếm gặp khác như viêm màng ngoài tim hoặc viêm cơ tim,
suy tim trái cấp đã được báo cáo ở một số trường hợp là nguyên nhân gây tử
vong11-13. Trong khi đó, các tác dụng không mong muốn mạn tính nghiêm
trọng hơn và thật không may tổn thương này không thể đảo ngược, chúng liên
quan đến sự tiến triển của bệnh cơ timvà cuối cùng là suy tim sung huyết 14,15.
Tỷ lệ bệnh nhân có rối loạn chứng năng co bóp cơ tim thất trái lên đến
50-60% ở các trường hợp nhận liều điều trị DOX tích lũy từ 430-600mg/m2
da, trong đó phần lớn là các bệnh lý cơ tim. Tỷ lệ mắc bệnh suy tim là gần 2%


6

với mộtliều tích lũy 300 mg / m2 da 2 nhưng nhanh chóng tăng lên 20% với
liều tích lũy trên 550 mg / m2 da.16-20
Quá trình tổn thương tim mạn tính do DOX thường xảy ra trong vòng 1
năm điều trị, và tổn thương cơ tim vẫn tồn tại và tiến triển ngay cả khi ngừng
điều trị anthracycline, dẫn đến bệnh cơ tim phì đại ở người lớn và bệnh cơ tim
hạn chế ở trẻ em16,21. Rối loạn chức năng thất trái do DOX nhìn chung tiến
triển tiềm tàng, tăng dần và tỷ lệ thuận với liều DOX tích lũy 18,19. Nếu tiếp tục
điều trị bằng DOX saukhởi phát rối loạn chức năng thất trái trên siêu âm tim,
suy giảmchức năng thất trái và suy tim trên lâm sang sẽ nhanh chóng xảy ra 20.
Bên cạnh đó, nhiễm độc tim tiến triển khởi phát muộn dẫn đến rối loạn chức
năng tâm thất, suy tim và rối loạn nhịp tim sau nhiều năm hoặc thậm chí
nhiều thập kỷ sau khi hóa trị. Do đó cần phải theo dõi liên tục chức năng tim
của bệnh nhân nhận điều trị anthracyclines.21,22
B. Các yếu tố nguy cơ
Một số yếu tố nguy cơ làm tăng nguy cơ độc tính trên tim mạch của
DOX, bao gồm tổng liều tích lũy, tổng liều dùng trong một ngày hoặc tổng
liều trong một quá trình điều trị, mức độ và quá trình quản lý điều trị, bức xạ
trung thất, tuổi, giới, quản lý đồng thời của độc tim, các yếu tố khác phối hợp
gây tổn thương tim cùng với DOX, phối hợp thuốc, đã điều trị anthracycline
trước đó, có tiền sử bệnh tim mạch từ trước như tăng huyết áp, bệnh gan, rối
loạn điện giải như hạ kali, hạ magie máu 13,17,23,24. Tuổi điều trị dường như là
yếu tố nguy cơ lớn nhất, trẻ em, trẻ vị thành niên, người cao tuổi nhạy cảm
hơn với độc tính của DOX trên hệ tuần hoàn25-27. Đặc biệt đối với trẻ em,
nguyên nhân có thể do DOX tác dụng lên các tế bào gốc đa năng ở tim sau
khi sinh, làm rối loạn khả năng biệt hóa chức năng của nó đối với tế bào cơ
tim28. Tương tự với các tế bào không biệt hóa khác, các tế bào gốc tại tim có
thể nhạy cảm với DOX hơn và sự mất đi của các tế bào này sẽ hạn chế khả
năng tái tạo của tim.Có thể sự tổn thương tế bào cơ tim do DOX kết hợp với


7

tổn thương tế bào gốc đa năng ở tim ở trẻ sẽ dẫn tới tổn thương chức năng tim
vĩnh viễn. Tổn thương tim sẽ tiếp tục tiến triển ngay cả khi bệnh nhân dừng
thuốc và sống sót sau hóa trị. Tổn thương tế bào cơ tim và suy giảm sự phát
triển của tim dẫn đến phát triển không đầy đủ khối cơ tâm thất trái và kết quả
có thể tiến tới bệnh lý cơ tim trong trong vòng 1 năm hoặc nhiều năm sau khi
ngừng hóa trị29. Tuy nhiên teo cơ tim và rối loạn co bóp cơ tim cũng góp phần
vào rối loạn chức năng tim đã được quan sát ở bệnh nhân vị thành niên và mô
hình động vật được điều trị DOX30. Đối với nhóm bệnh nhân lớn tuổi hơn,
DOX gây tổn thương thoái hóa đặc biệt ở tim 31,32. Tuổi bệnh nhân có liên quan
đến độ thanh thải thuốc.Với các bệnh nhân cao tuổi, độ thanh thải DOX giảm
góp phần tăng độc tính cho tim33. Khi phân tích hậu quả điều trị của DOX cho
thấy nồng độ thuốc tích lũy cao hơn trong mô tim so với các mô cơ khác ở
những bệnh nhân được điều trị 34. Mối liên quan giữa tuổi và độc tính trên tim
của DOX do sự suy giảm tưới máu tại chỗ theo tuổi, có thể là nguyên nhân
dẫn đến thời gian tập trung DOX bị thay đổi trong máu và mô tim.33
Bên cạnh các yếu tố nguy cơ, cần làm siêu âm đánh giá chức năng tim
trước hóa trị đồng thời theo dõi chức năng tim trong quá trình điều trị và theo
dõi sát trong quá trình điều trị và theo dõi kéo dài cả khi kết thúc quá trình
điều trị nhằm giảm thiểu tổn thương tim không hồi phục do DOX.19,35
Tổn thươngtim do DOX thường dẫn đến tim to với sự phì đại tất cả các
buồng tim, huyết khối có thể quan sát thấy cả 2 tâm thất 36. Bên cạnh đó nhiều
khu vực tổn thương xơ hóa và thấy các tế bào cơ tim trong các không bào.
Mất sợi cơ tim và thoái hóa không bào là hai đặc điểm siêu vi cổ điển của
nhiễm độc cơ tim do DOX.37
C. Sự thay đổi cấu trúc cơ tim trên vi thể do DOX
Ở mức độ tế bào và phân tử, độc tính trên timcủa DOX có liên quan
đến những thay đổi về mặt vi thể của tế bào cơ tim. Bản chất của tổn thương
này là sự không bào hóa tế bào chất liên quan đến sự phồng lên của ống T và


8

mạng lưới cơ tim, phá hủy và mất tế bào cơ tim, biến đổi ty thể như trương
phình tế bào35,38-40 và phá vỡ các mào lược của màng trong ty thể 41, tăng số
lượng các lysosome42, vón cục các chromatin và sự co rút hạch nhân cùng với
sự phân ly của nhân và các thành phần cấu thành sợi cơ 43.DOX làm thay đổi
bộ khung của tế bào và trùng hợp thoi vô sắc, được quan sát thấy sự giảm
biểu hiện của α -actin, chuỗi nhẹ và chuỗi nặng myosin, tropomyosin,troponin
I, troponin C và desmin36,43-45. Điều trị DOX cũng ảnh hưởng đến protein bám
dính như biểu hiện gen cấu trúc nền MMP-/MMP-9 dẫn đến sự ly giải tế bào46,47.
Sự đảo lộn cấu trúc của ty lạp thể và các sợi cơ đã được quan sát trong các bệnh
phẩm của người48.Hầu hết các kết quả này được nhân rộng trong ống
nghiệm.Độc tính DOX trên tế cơ tim H9c2 bao gồm sự khử cực ty thể, sự phá vỡ
và đảo lộn cấu trúc cũng như phá vỡ bộ khung xương tế bào. Tuy nhiên, nồng độ
của DOX rất nhỏ cũng có ảnh hưởng đến ty thể, hậu quả dẫn đến sưng phồng ty
thể, phá vỡ mào lược màng trong ty thể. Bên cạnh đó, độc tính của DOX cũng
được quan sát thấy trên các mô khác của cơ thể như mô não 49, mô phổi50, mô
gan51,52 mặc dù không không phổ biến như trong mô tim
D. Mất cân bằng quá trình oxy hóa tron ty thể của tế bào cơ tim là nguyên
nhân chính
Nguyên nhân của độc tính trên tim của DOX gây ra được cho là do mất
cân bằng quá trình oxy hóa, ức chế các chất vận chuyển điện tử tham gia vào
cân bằng nội môi như bơm Na-K-ATPase và Ca-ATPase dẫn đến thay đổi cân
bằng nội môi, tăng tích lũy sắt trong tế bào, hủy hoại ty thể, ức chế quá trình
tổng hợp acid nucleic và protein, giải phóng các acid amin vận mạch, thay đổi
chức năng các adrenergic, thay đổi lysosome và quá trình chết theo chương
trình. 35,49,53
Hàng loạt các giả thuyết về cơ chế bệnh sinh đã được đưa ra nhằm giải
thích cho sự tiến triển của tổn thương tế bào cơ tim do DOX. Các tác giả đều
thống nhất nguyên nhân của tổn thương này có thể là do sự tăng sản xuất các


9

gốc oxy hóa tự do, sự hủy hoại ty thể, giảm năng lượng sinh học, cuối cùng
tiến triển tới quá trình chết theo chương trình. 35
Trái tim đặc biệt nhạy cảm, dễ tổn thương do các gốc oxy hóa do DOX
gây ra .Tim đặc biệt dễ bị tổn thương oxy hóa do DOX gây ra bởi vì mật độ ty
thể/ thể tích lớn, cả 2 đều là mục tiêu của ROS- các gốc oxy hóa tự do, tăng tỷ
lệ tiêu thụ oxy đồng thời giảm các chất chống oxy hóa so với các mô khác, giả
dụ như mô gan

41,54,55

. Trên thực tế, các tế bào cơ tim biểu hiện nồng độ

enzyme catalase thấp 56, trong khi GSH-peroxidase-1 phụ thuộc selen dễ dàng
bị bất hoạt sau khi tiếp xúc với DOX 56, cũng làm giảm các chất chống oxy
hóa trong tế bào Cu-Zn superoxide effutase

57

. Sự giảm chất lượng và hoạt

động của các enzyme chống oxy hóa có thể phản ứng khi điều trị DOX

36

,

nhất là trong ă thời điểm cụ thể.Vậy mối quan hệ giữa DOX và rối loạn quá
trình oxy hóa như nào?
Một giả thuyết chính cho độc tính DOX dựa trên việc tạo ra sự rối loạn
quá trình oxy hóa thông qua sự tương tác với sắt và oxy.Với khả năng oxy hóa
khử sinh điện thế tương đương -320mV, DOX như một cơ chất thuận lợi khử
một số chất oxy hóa trong tế bào như NADPH phụ thuộc cytochrome P450
reductase

58

, phức hợp NADH-dehydrogenase I của ty thể

59,60

, nhiều loại

oxyoreductase hòa tan có trong tế bào chất bao gồm xanthine oxydase
61

. DOX có thể bị ly giải bởi eNOS reductase domain bằng sự gia tăng việc

hình thành superoxide 62. Ngoài ra, đã có báo cáo rằng hằng số Km(hằng số
Michelis Menten đặc trưng cho ái lực của enzyme với cơ chất, Km càng nhỏ
thì ái lực của enzyme với cơ chất càng lớn, nghĩa là tốc độ phản ứng do
enzyme xúc tác càng lớn) của quá trình khử của DOX tạo thành gốc tự do
trong chuỗi vận chuyển điện tử bởi eNOS thấp hơn từ 10 đến 100 lần so với
cytochrome P450 reductase và NADH dehydrogenase. Mô cơ tim có số lượng
lớn ty thể trên mỗi tế bào chiếm tới 35% thể tích tế bào so với các tế bào ở các
mô cơ quan khác trong cơ thể, nó được coi là enzyme chính liên quan đến quá


10

trình oxy hóa khử DOX gây ra bởi phức hợp I NADH: ubiquinone
oxyoreductase 18. Đặc biệt, DOX bị khử bởi phức I, tạo ra phản ứng mạnh mẽ
trong chuỗi vận chuyển điện tử, khởi đầu 1 quá trình oxy hóa khử và giải
phóng ROS
DOX cũng phối hợp với các nguyên tố kim loại chuyển tiếp tự do như
sắt, để tạo thành các dạng phức hợp kim loại và kích thích sản xuất các sản
phẩm oxy hóa khử một phần 63. Các gốc tự do oxy do DOX tạo ra có thể gây
phá hủy lớp phospholipid màng tế bào, làm tăng tính thấm màng tế bào đồng
thời gây bất hoạt các thụ thể trên màng và các enzyme khác
có ái lực mạnh với cardiolipin

66,67

64,65

. DOX cũng

, một trong những phospholipid có nhiều

nhất trong màng trong ty thể cần thiết cho hoạt động của chuỗi hô hấp tế bào
như cytochrome C oxidase và NADH cytochrome C oxyoreductase

68

. Sự

hình thành các phức hợp lipid-thuốc dẫn đến sự ức chế quá trình phosphoryl
oxy hóa do cardiolipin không còn đóng vai trò là Cofactor cho các enzyme ty
thể 69. Sự liên kết giữa DOX với cardiolipin cho thấy chúng có ái lực mạnh
mẽ đối với màng ty thể. Tuy nhiên sự liên kết này có góp phần tích lũy
gradient DOX tại màng ty thể hay không vẫn là một câu hỏi cần lời giải đáp.
Nói cách khác tỷ lệ DOX vượt quá IMM và tỷ lệ DOX bị giảm bởi phức hợp I
là bao nhiêu phần tram.


11

Hình 1: Mô hình đồng thuận nhiễm độc tim do DOX: rối loạn quá trình oxy
hóa khử do phức hợp I trên màng ty thể. Sự gia tăng các gốc oxy hóa tự do là
hậu quả của nhiều cơ chế như tổn thương ty thể, cạn kiệt ATP, peroxy hóa
màng ty thể, tổn thương các kênh trên màng ty thể, dẫn đến ty thể trương
phình, phá vỡ ty thể. Sự vỡ màng ngoài ty thể do tổn thương các kênh gây ra
tăng thẩm thấu của màng qua trung gian các protein proapoptotic như BAX
làm giải phòng cytc và AIF. DOX ức chế sự sao chép DNA và ngăn chặn sự
sửa chữa các sai sót trên DNA thông qua tác động lên topoisomerase II. Kết
quả là tăng cường chết tế bào theo chương trình.
Kể từ khi các bằng chứng chỉ ra sự tương tác ưu tiên của DOX trên ty
thể tế bào cơ tim, những thay đổi ở ty thể như kích thích chuỗi hô hấp tế bào
trạng thái 4 và giảm trang thái hô hấp tế bào 3 không còn đáng ngạc nhiên.
Bên cạnh đó tỷ lệ kiểm soát chuỗi hô hấp tế bào cũng giảm

52,70-72

. Gia tăng

các gốc oxy hóa tự do do DOX gây ra dẫn đến các quá trình oxy hóa lipid,
protein cũng như các phân tử tín hiệu
lượng của ty thể cũng đã được mô tả 75.

73-75

. Sự giảm khả năng sản xuất năng


12

Trong một số mô hình in vitro và in vivo, một khía cạnh đặc biệt của
độc tính DOX là mất khả năng tiếp nhận canxi của ty thể

51,52,70,71

. Ty thể của

các tế bào cơ tim được phân lập từ chuột được điều trị DOX không tích lũy đủ
một lượng canxi khi so sánh với nhóm chứng. Tình trạng thay đổi, tăng tính
thấm của màng ty thể được giải thích là nguyên nhân dẫn đến sự mất khả
năng tích lũy canxi của ty thể, do sự tích lũy các chất gây độc cho ty thể và
gây cảm ứng chết tế bào 76,77. Mất cân bằng quá trình oxy hóa, quá tải canxi,
hoặc quá trình khử cực ty thể không thể đảo ngược làm thay đổi tính thấm ty
thể, đồng thời tăng tính thấm của màng trong ty thể, gây mở các các kênh
protein không chọn lọc, cho phép các phân tử dưới 1,5kDa đi qua màng. 78

Hình 2. Chu trình oxi hóa khử của DOX. Sự khử electron của DOX (A) hình
thành một phân tử semiquinonetự do (B), có thể tự oxy hóa khi có oxy, tạo ra
các anion superoxide, trở lại tác động hợp chất gốc
Mở các kênh trên màng ty thể khiến ty thể trương phồng làm thay đổi
cấu trúc ty thể.Bản chất phân tử chính xác của MPT vẫn còn là một vấn đề
gây nhiều tranh cãi. Mặc dù một số tác giả ban đầu ủng hộ giả thuyết rằng các
kênh được mở trên MPT được hình thành bởi kênh anion phụ thuộc điện thế
(VDAC), adenine nucleotide translocase (ANT) và cyclophilin D (Cyp D, còn
được gọi là Cyp F), D là thành phần thiết yếu duy nhất của các kênh MPT

79-


13

81

. Các nghiên cứu được thực hiện ở động vật bị loại (KO) đã chứng minh

rằng ty thể từ động vật ANT- và VDAC-KO vẫn phải đi qua MPT

80,82-84

. Bên

cạnh đó, các giả thuyết gần đây cho thấy chất mang phốt phát (PiC) được cho
là thành phần chính cấu thành các kênh của MPT

80,85-87

, bao gồm cả creatine

kinase (CK), hexokinase, protein họ Bcl-2 và thụ thể benzodiazepine ở ngoại
vi

88

. Việc mở các kênh MPT có thể kích hoạt giải phóng các protein

proapoptotic như cytC hoặc SMAC / DIABLO do phá vỡ màng ngoài ty thể
hoặc do sự tăng cường protein proapoptotic. 80
Tăng số lượng các kênh trên MPT ở động vật được điều trị DOX có thể
phụ thuộc vào tăng quá trình chuyển hóa cơ bản tăng cao gây dư thừa thiol 89.
Tổn thương các kênh do DOX gây ra trên cơ tim có thể phòng ngừa bằng
cách sử dụng 1 số thuốc như ATP hoặc Cyclosporin A 90. Sự thay đổi của
DOX gây ra trên ANT có thể dẫn đến thay đổi tính thấm của các kênh trên
màng ty thể thông qua giảm quá trình phosphoryl oxy hóa do sự mất cân bằng
hoạt động của ADP/ATP 70,91,92. Sự ức chế của ANT trong chức năng chuyển vị
của nucleotid adenin có thể dẫn đến ức chế hô hấp, điều này đã được quan sát
thấy trên một số mô hình nghiên cứu in vitro 93. Mặc dù mất khả năng chứa
canxi được quan sát thấy trên nhiều mô hình sinh học đối với độc tính của
DOX nhưng một giả thuyết được đưa ra dựa trên thực tế là một dấu hiệu sớm
của nhiễm độc tim do DOX. Bên cạnh đó có một vài bằng chứng đã chứng
minh sự khử cực của màng ty thể có trước khi sự quá tải canxi và tăng sản
xuất các gốc tự do xảy ra. Mặc dù vậy, quá trìn khử cực ty lạp thể hay quá tải
sức chứa canxi gây ra bởi quá trình oxy hóa thiol vẫn được xác nhận.


14

Hình 3. Cấu tạo kênh của màng ty thể. Gần đây các tác giả đồng thuận rằng
các kênh được cấu tạo và được điều chỉnh bởi protein cyclophilin D (CypD)
và chất mang phosphate và protein adenine nucleotide translocator (ANT) ở
màng trong ty thể. Bên cạnh đó các kênh này còn chịu tác động của các
enzym hexokinase (HK), creatine kinase (CK) và các thụ thể benzodiazepine
ngoại vi (PBR). Antiapoptotic và proapoptotic của gia Bcl-2 đều điều chỉnh
hoạt động các kênh của màng ty thể. Bên cạnh đó, CypD như cyclosporine A
còn ức chế mở các kênh của
Những thay đổi trong chức năng ty thể của cơ tim bao gồm giảm khả
năng chứa canxi và biểu hiện trên gen đã được chứng minh trong các mô hình
thực nghiệm không thể hồi phục

94,95

. Một lần nữa điều này ủng hộ cho giả

thuyết độc tính của DOX trên cơ tim tích lũy theo thời gian và nồng độ liều,
quá trình này là không thể đảo ngược.
DOX cũng góp phần gây tổn thương DNA ty thể (mtDNA) 96 bằng cách
hình thành các chất gây đảo lộn cấu trúc DNA vòng của ty thể ảnh hưởng đến
quá trình tổng hợp của ty thể

97-99

. Quá trình oxy hóa ty thể có thể gây ảnh

hưởng tới quá trình hô hấp tế bào do đó không thể đáp ứng nhu cầu năng
lượng cao của tế bào cơ tim, đồng thời rò rỉ các electron làm tăng sản xuất các


15

gốc oxy tự do gây thiếu năng lượng mạn tính trong cơ tim

100,101

. Trên thực tế,

tổn thương mtDNA như mất các bản sao mtDNA cùng với tổn thương chuỗi
hô hấp tế bào trước khi sự ứ đong canxi xảy ra cho thấy sự phá hủy màng tế
bào xảy ra sớm góp phần gây tình trạng quá tải canxi trong chất nền ty thể

102

.

Sự thay đổi của DNA ty thể như sắp xếp lại DNA, giảm số lượng bản sao
DNA không những tim thấy ở cơ tim trong mô hình động vật

103

mà còn tìm

thấy cả những bệnh nhân đã chết sau khi điều trị DOX. Điều này cho thấy sự
thay đổi mtDNA có thể tích lũy theo thời gian tạo nên vòng xoắn bệnh lý: tổn
thương chuỗi hô hấp tế bào càng nghiêm trọng dẫn đến tăng sản xuất các gốc
oxy tự do càng làm tổn thương mtDNA nhiều hơn. Một khi ty thể của tế bào
cơ tim mất khả năng đáp ứng nhu cầu năng lượng của cơ tim, cơ tim đói năng
lượng và cuối cùng tiến triển tới suy tim.
Những mô tả ở trên ủng hộ mạnh mẽ giả thuyết sự mất cân bằng quá
trình oxy hóa do DOX gây ra có thể là một yếu tố quan trọng trong quá trình
tổn thương cơ tim bởi độc tính của DOX. Và nếu giả thuyết này đúng đồng
nghĩa có thể phòng ngừa suy tim tiến triển trong quá trình điều trị DOX bằng
cách sử dụng các chất chống oxy hóa 104-108. Các dữ liệu invitro đã chứng minh
rằng các chất chống oxy hóa có tác dụng rõ rệt để chống lại độc tính của DOX
trên cơ tim, các nghiên cứu tương tự chứng minh các chất chống oxy hóa
mang đến một vài hiệu quả khác. Một trong những chất chống oxy hóa đầu
tiên được thử nghiệm trong ống nghiệm chống độc tố của DOX trên cơ tim là
dung dịch tiêm chứa vitamin E 55. Tiêm một mũi bolus vitamin E trước khi
tiêm DOX ngăn chặn sự biến đổi cơ tim ở chuột nghiên cứu

109

. Tuy nhiên ở

một số nghiên cứu khác cho thấy kết quả đối lập về hiệu quả vủa vitamin Evà
cho thấy vitamin E chỉ có tác dụng bảo vệ cơ tim chống lại các nhiễm độc cấp
tính do hóa trị liệu anthracycline gây ra, không có tác dụng ngăn chặn tự tiến
triển tổn thương bệnh lý cơ tim mạn tính

110

. Berthiaume và cộng sự đã chứng

minh vitaminE – succinate có khả năng chống lại quá trình mất cân bằng oxy


16

hóa nhưng không làm biến đổi ty thể đồng thời trong quá trình thử nghiệm
cho thấy vitamin E và vitaminE - succinate sử dụng trong quá trình điều trị
ung thư có khả năng làm tăng tác dụng chống lại các tế bào u của DOX 111-113.
Carvedilol, một loại thuốc điều trị suy tim trên lâm sàng có tác dung ức
chế không chọn lọc β- adrenergic và ức chế thụ thể α1 có tác dụng giãn mạch,
bên cạnh đó tác dụng chống oxy hóa mạnh của carvedilol cũng đã được mô tả
trong y văn52,108. Các mô hình nghiên cứu đa dạng cho thấy carvedilol có tác
dụng chống lại rối loạn chức năng thất trái do độc tính của DOX và ngăn chặn
quá trình chết theo chương trình của tế bào cơ tim nhiễm độc tính DOX cũng
như chống lại hình thành gốc hydroperoxide 108,115,115. Khi so sánh tác dụng của
carvedilol với atenolol cũng là một chất ức chế β- adrenergic khác nhưng
không có tác dụng chống oxy hóa, người ta thấy rằng tác dụng bảo vệ
carvedilol chống lại độc tính DOX chủ yếu do tác dụng chống oxy hóa của
thuốc và ít liên quan đến tác dụng ức chế β- adrenergic. Có thể giải thích điều
này do atenolol không có khả năng ức chế hoặc ngăn chặn quá trình sản xuất
các gốc oxy hóa tự do và quá trình chết theo chương trình của tế bào cơ tim
108,114,116

. Không những thế tác dụng làm giảm nhịp tim của carvedilol do ức

chế β- adrenergic có thể làm giảm gánh nặng trao đổi chấtvà năng lượng lên
các ty thể đã bị tổn thương. Một số nghiên cứu khác đã chứng minh rằng
carvedilol có hiệu quả trong việc làm giảm tổn thương ty thể của tế bào cơ tim
bao gồm cả cải thiện quá trình trao đổi canxi của ty thể. Ngoài ra carvedilol
còn có tác dụng ức chế NADH dehydrogenase- một chất trung gian trong quá
trình oxy hóa khử của DOX trong cơ tim ở lá ngoài màng trong ty thể 117,118.
Tuy nhiên, cần nhiều nghiên cứu không chỉ chứng minh tác dụng bảo
vệ cơ tim của carvedilol mà còn khẳng định liệu carvedilo không ảnh hưởng
đến tác dụng chống ung thư của DOX 108,114,119,120.
Mặc dù tác động tích cực của một số chất chống oxy hóa bảo vệ cơ tim
khỏi nhiễm độc tim do DOX, nhưng chưa một ai chứng minh được rằng sự


17

mất cân bằng quá trình oxy hóa khử là nguyên nhân gây ra bệnh lý cơ tim do
điều trị DOX, chỉ một số độc tính cấp tính trên cơ tim của DOX được quan
sát.
Dexrazoxane trong nội bào là một chất tạo phức (chelating) có cấu trúc
tương tự EDTA và được phát hiện có tác dụng bảo vệ tim mạch

121

.

Dexrazoxane ngăn ngừa tổn thương chức năng của ty thể tim do ROS khởi
phát và duy trì, dẫn đến giảm tỷ lệ mắc bệnh cơ tim do DOX ở người và mô
hình động vật nghiên cứu

122-124

. Mặc dù có những lợi ích của việc sử dụng

dexrazoxane chống độc tính DOX, nhưng điều này có thể được coi là bằng
chứng cho thấy mất cân bằng quá trình oxy hóa thực sự là thủ phạm chính gây
độc cho tim DOX. Trên thực tế, các chất thải sắt mạnh tương đương hoặc
mạnh hơn dexrazoxane như desferrioxamine

125

hoặc deferasirox 126 không có

khả năng bảo vệ tế bào cơ tim tương tự dexrazoxane. Điều này có thể chỉ ra
rằng sắt không có vai trò trong độc tính DOX qua trung gian oxy hóa, như đã
đề xuất ở trên đây127, mất cân bằng quá trình oxy hóa có vai trò thứ yếu trong
quá trình tổn thương cơ tim do DOX. Không những thế với các bệnh nhân
được điều trị bằng dexrazoxane có thể có tỷ lệ đáp ứng của khối u với DOX
thấp hơn128,129. Trong một thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được điều trị bằng
dexrazoxane có tỷ lệ đáp ứng với thuốc điều trị thấp hơn (48% so với 63%) và
tiến triển bệnh sớm hơn so với bệnh nhân được dùng giả dược130.
Một bài báo gần đây đã xác nhận rằng mất cân bằng quá trình oxy hóa
toàn bộ có thể không phải là nhân tố chính gây nên tiến triển bệnh cơ tim do
anthracycline gây ra; thay vào đó, người ta đề xuất rằng anthracycline làm
thay đổi cấu trúc sinh học ty thể dẫn đến sự thiếu hụt năng lượng 131. Mặc dù
các kết quả đầy hứa hẹn của nhiều chất chống oxy hóa nhưng một vấn đề cơ
bản còn tồn tại là : sự bảo vệ cơ tim khỏi độc tính của DOX được quan sát
thấy rõ ràng trên mô hình động vật thực nghiệm hiếm khi chuyển thành sự
bảo vệ tương tự ở người. Phân bố thuốc khác nhau, chuyển hóa và thanh thải,


18

điều hòa không giống nhau của các hệ thống oxy hóa khử ở cấp độ di truyền
hoặc thậm chí chuyển hóa tim khác biệt đều có thể là nguồn gốc của sự khác
biệt giữa các tế bào 132-138.
E. Bệnh cơ tim do DOX
Tăng nhạy cảm các kênh trên màng ty thể do điều trị DOX có thể gây
nên chết các tế bào139,140. Các cơ chế phân tử ẩn dưới sự hủy hoại tế bào cơ tim
do DOX gây ra bao gồm sự tạo ra quá mức của các gốc oxy hóa tự do và các
cơ chế độc lập khác với ROS như tạo ra và tích lũy ceramide hoặc kích thích
quá trình chết theo chương trình thông qua trung gian Fas 141-144.
Tổn thương DNA và các con đường truyền tín hiệu của gen chống ung
thư p53 và ty thể có liên qua đến sự chết của tế bào cơ tim do DOX gây
ra104,145. DOX không chỉ gây ra tổn thương DNA và tổn thương oxy hóa ty thể
mà còn gây ra sự thay đổi của gen p5388. Rối loạn chức năng ty thể trong bệnh
cơ tim H9c2 do điều trị DOX đã được chứng minh là tổn thương thứ phát sau
khi kích hoạt gen p53. Sau khi được kích hoạt, gen p53 gây ra sự biểu hiện
của các gen liên quan đến ức chế sự phân bào, sửa chữa DNA và chết theo
chương trình88. Ngoài ra, DOX kích hoạt p5388 của ty lạp thể có thể dẫn đến
ức chế HIF-1146 và thúc đẩy giảm khối lượng cơtim thông qua ức chế phụ
thuộc p53 của tín hiệu mTOR145. Hơn nữa, các tổn thương DNA gián tiếp gây
ra bởi các gốc oxy hóa tự do hoặc trực tiếp do DOX làm tăng quá trình
phosphoryl hóa p53, điều hòa lại các gen biểu hiện của nó như Bax và kích
hoạt các con đường JNK và p38 MAPK để gây ra chết theo chương trình 147.
Xác nhận sự tham gia của trục p53-Bax, chất ức chế p53 pifithrin-α làm giảm
biểu hiện Bax và ức chế hiệu quả chết theo chương trình do DOX trong tế bào
H9c2, tế bào cơ tim chuột sơ sinh và tim chuột148.
Các tổn thương ban đầu được quan sát thấy trong nhiễm độc cơ tim do
DOX được cho là do sự suy giảm GATA-4, dẫn đến quá trình chết theo
chương trình của tế bào cơ tim. GATA-4 là một yếu tố phiên mã quan trọng


19

trong sự tiến triển bệnh cơ tim do DOX do nó điều chỉnh con đường chết theo
chương trình của tế bào cơ tim bằng cách kích hoạt gen Bcl-X giúp bảo toàn
chức năng và cấu trúc của ty thể. Đồng thời DOX cũng ức chế quá trình
phosphoryl hóa AKT, tăng hoạt tính GSK3β, một chất ức chế GATA-4 trong
nhân tế bào.Bên cạnh đó, quá trình khử phosphoryl của AKT và Bad có thể
kích hoạt caspase – 3 gây tổn thương DNA nội bào149-151.
Quá trình chết theo chương trình của tế bào cơ tim và sự mất tế bào có
thể là một cơ chế mà DOX gây ra sự suy giảm chức năng tim 152. Các bằng
chứng hiện nay ủng hộ rằng DOX kích hoạt tín hiệu quá trình chết theo
chương trình thông qua nhiều cơ chế, bao gồm ty thể 153 chứa chất khởi đầu
hoặc ít nhất là khuếch đại tín hiệu chết theo chương trình. Liệu chúng ta có
thể ức chế tín hiệu chết theo chương trình bằng cách giảm độc tính DOX trên
tế bào tim hay không? Cũng như các chất chống oxy hóa 154, các dữ liệu hỗn
hợp thường mang đến các tín hiệu sai lệch. Ví dụ, sự biểu hiện quá mức của
protein chống vi khuẩn Bcl-Xl trong tế bào cơ tim của chuột sơ sinh giảm quá
trình chết theo chương trình nhưng không thể điều hòa của biểu hiện gen và
tạo ra các gốc oxy hóa tự do . Hơn thế nữa, sự chết của tế bào cơ tim do DOX
cũng có thể xảy ra thông qua các con đường độc lập với caspase 155. Làmrối
loạn chức năng ty lạp thể để ngăn ngừa chết theo chương trình cũng có thể
chứng minh giá trị hạn chế do tín hiệu chết theo chương trình có nguồn gốc từ
các bào quan khác cũng được coi là quan trọng trong bối cảnh nhiễm độc tim
do DOX. Một trong những bào quan đó đã được chứng minh là mạng lưới cơ
tương dẫn đến kích hoạt caspase 12156. Như đã mô tả ở trên, tín hiệu của gen
p53 cũng có thể là mục tiêu quan trọng để ngăn ngừa nhiễm độc tim do DOX.
Một lần nữa, điều này cũng khẳng định loại bỏ gen p53 thông qua KO có điều
kiện là không đủ để ngăn ngừa xơ hóa do DOX gây ra và thay đổi tế bào. Kết
quả cho thấy chất ức chế p53: pifithrin-α làm giảm biểu hiện của các caspase


20

khác nhau, đưa đến một câu hỏi liệu tác dụng bảo vệ cơ tim khỏi độc tính của
DOX có thể độc lập với p53157-159.
Một hạn chế quan trọng là sự xuất hiện quá trình chết theo chương trình
của các tế bào cơ tim dựa trên quan điểm hình thái học không xảy ra trên toàn
bộ cơ tim đã được phát hiện trong các khám nghiệm tử thi mô cơ tim ở
người160. Cũng có thể là đỉnh của quá trình chết theo chương trình tế bào cơ
tim xảy ra trong quá trình điều trị, và việc mất các tế bào cơ tim hoặc các tế
bào tim khác có thể được bù đắp bằng sự gia tăng xơ hóa, dẫn đến sự đánh giá
không đủ về quá trình chết theo chương trình của tế bào cơ tim khi khám
nghiệm tử thi161-165. Không những thế có quan niệm rằng DOX có thể gây ra
già hóa ở tế bào cơ tim, trái ngược với quá trình. Quan điểm mới này có nghĩa
là DOX có thể kích hoạt các cơ chế thoái hóa trong tim, có thể hoặc không
dẫn đến việc kích hoạt tín hiệu chết theo chương trình hoặc kích hoạt các tín
hiệu của quá trình thực bào166,167. Một vấn đề khác là việc ức chế tín hiệu chết
theo chương trình trong mô tim cũng có thể dẫn đến kết quả tương tự trong
một tế bào ung thư – mục tiêu tấn công của DOX. Không chỉ thế pifithrin-α
làm tăng sự chết tế bào ở tế bào JB6 của chuột tân sinh bằng cách tăng chết
theo chương trình qua trung gian p53168. Điều này cho thấy hợp chất này thực
sự chống lại p53, có thể góp phần làm giảm tổn thương tim do DOX gây ra,
đồng thời cũng làm giảm quá trình chết của một số mô u.
F. Sự rối loạn trao đổi chất do DOX gây ra trên cơ tim
Sự thoái triển năng lượng sinh học của ty thể trong quá trình điều trị
DOX có thể gây ra sự gián đoạn năng lượng sinh học cơtim, có thể dẫn đến
suy tim. Trên thực tế, hàm lượng ATP hoặc phosphocreatine của tim từ chuột
được điều trị DOX thấp hơn39. Do đó, điều chỉnh chuyển hóa sinh năng lượng
là cần thiết để hỗ trợ các chức năng quan trọng khác của cơ tim.
Các ảnh hưởng trên mạng lưới sinh năng lượng của cơ tim hoặc trên
các thành phần riêng lẻ của nó đã được nghiên cứu trên các mô hình in vitro


21

và in vivo khác nhau đối với độc tính trên tim do DOX gây ra 169. Tác động
của DOX đối với chuyển hóa của toàn bộ tim được chứng minh bằng thực tế
là DOX không chỉ làm giảm sản xuất tổng số ATP của ty thể mà còn dẫn đến
giảm sớm các isoenzyme CK, bao gồm cả isoenzyme CK ty thể (MtCK) và
AMPK170,171. Giảm MtCK dẫn đến giảm sinh năng lượng và tín hiệu giữa ty
thể và nguyên sinh chất, gây cản trở chuỗi hô hấp tế bào của ty thể. DOX ức
chế AMPK trong ức chế quá trình oxy hóa axit béo. Ngoài ra, giảm tín hiệu
AMPK làm giảm năng suất sinh năng lượng của tế bào để bắt đầu phân giải
glucogen và kích thích sự hấp thu glucose. Enzym phân giải đường đã được
chứng minh là có liên quan đến sợi cơ vân và màng cơ vân đồng thời ảnh
hưởng tới các con đường vận chuyển ion bao gồm các kênh canxi, bơm natri.
Sự thay đổi phân giải glucose có thể cản trở sự vận chuyển ion qua màng tế
bào, ảnh hưởng tới sự co cơ tim171-174.
Bên cạnh đó, giảm phức hợp Carnitine palmitoyl transferase I (CPT I)
và / hoặc sự giảm chất nền L-Carnitine đã được quan sát thấy trong nhiễm độc
tim DOX175,176. Quá trình oxy hóa axit béo chuỗi dài bị ức chế bởi DOX, do
đó sự gia tăng nồng độ cholesterol, triglyceride và LDL cholesterol trong
huyết thanh có thể là hậu quả. Quá trình sử dụng glucose và quá trình oxy hóa
axit béo chuỗi dài đều suy giảm trong bệnh cơ tim do DOX, điều này có thể
dẫn đến sự phá hủy con đường chuyển hóa năng lượng ở tế bào cơ tim ngya
cả sau khi dừng điều trị DOX177,178.
Một mối liên kết giữa sự mất cân bằng quá trình oxy hóa nói chung và
phản ứng trao đổi chất đã được đề xuất. Sau 1 giờ điều trị DOX, peroxy hóa
lipid tăng lên gây ra phản ứng thích nghi dẫn đến tăng hấp thu glucose được
biểu hiện bằng sự gia tăng protein GLUT1, có lẽ là để khôi phục năng lượng
tế bào, thiết lập mối quan hệ giữa peroxy hóa lipid do DOX và thay đổi cấp
tính trong vận chuyển glucose178. Các phản ứng sớm như khởi phát chu trình
phân phải glucose và Krebs179 có thể là phản ứng thích nghi với sự phân hủy
sinh học nói chung, mặc dù quá trình chuyển hóa từ phosphoryl hóa oxy hóa
thành sự thủy phân glucose chỉ có thể cung cấp năng lượngngắn hạn (và, như


22

được mô tả ở trên, sự gia tăng thủy phân glucose bị hạn chế do độc tính của
DOX). Tăng nồng độ lactat - một sản phẩm của thoái hóa gluose trong môi
trường thiếu oxy dẫn đến giảm chức năng của ty thể đồng thời gây rối loạn
quá trình sử dụng đường sinh năng lượng. Bên cạnh đó, nồng độ acetate và
succine của cơ tim được tăng lên ở động vật được điều trị DOX so với nhóm
chứng, tương quan với sự chuyển pyruvat thành acetat và α – ketogluconate
thành succinate, tạo ra các gốc tự do ở cơ tim. Trên thực tế, sự tích lũy acetate
và succinate đã được coi như là dấu ấn sinh học mới cho độc tính tim của
DOX180. Ngoài ra, nồng độ các axit amin phân nhánh (BCAAs) như valine,
leucine và isoleucine bị giảm, tuy nhiên các BCAAs có thể được sử dụng làm
nguồn dự trữ năng lượng do quá trình oxy hóa acid béo bị ức chế và chu trình
Kreb tạo năng lượng bị suy giảm180.

Hình 4. Các thay đổi chuyển hóa trong nhiễm độc tim do DOX ở các mức độ
khác nhau: phá vỡ quá trình phosphoryl oxy hóa ty thể (OXPHOS), ức chế
hoạt động của phức hợp I và một số protein khác. Các isoenzyme CK của ty
thể (MtCK) chuyển ATP thành creatine-phosphate, được sử dụng làm nguồn
năng lượng trong tế bào cơ tim, hoạt động AMPK cũng bị ức chế bởi DOX
dẫn đến giảm axit béo. Điều hòa giảm AMPK gây ảnh hưởng tiêu cực đến các
chất vận chuyển glucose, ức chế sự hấp thu glucose.


23

L-Carnitine có vai trò quan trọng trong quá trình vận chuyển acid béo
chuỗi dài, đã được thử nghiệm nhằm mục đích duy trì quá trình trao đổi chất
ổn định trong quá trình tổn thương tim do DOX. Kết quả ban đầu cho thấy
một số thành công trong việc giảm độc tính timdo DOX trong một số mô hình
động vật thí nghiệm dùng L–carnitine. Điều thú vị là bổ sung L-Carnitine đã
làm giảm quá trình trao đổi cation và carnitine ở cơ tim nhưng các hoạt động
của CPT-Ikhông thể trở về bình thường. Các kết quả cho thấy dường như LCarnitine có thể hoạt động ở nhiều mức độ, đồng thời sự phục hồi quá trình
oxy hóa axit béo chuỗi dài có thể không phải là chức năng chính trong hoạt
động của L-carnitine.
Các nghiên cứu liên quan đến việc duy trì chuyển hóa cơ tim ổn định
trong quá trình điều trị DOX như: L-Carnitine có vai trò quan trọng trong quá
trình đưa các acid béo chuỗi dài vào tế bào có khả năng giảm độc tính của
DOX trên tim ở ột số mô hình động vật thực nghiệm 182,183. Điều thú vị là bổ
sung L-Carnitine đã đảo ngược biểu hiện giảm của chất vận chuyển cation /
carnitine trong cơ tim184,185. Tuy nhiên tình trạng tăng lipid máu do DOX đã
giảm ở chuột được dùng L-carnitine34.
Trên thực tế, vai trò chống lại độc tính DOX của L-Carnitine trong ống
nghiệm đã được đề xuất bắt nguồn từ sự ức chế enzyme mới
sphingomyelinase dẫn đến tại ra các ceramide và chết theo chương trình. Khía
cạnh đặc biệt này có thể gây nhầm lẫn vì chúng ta biết rằng sự ức chế quá
trình oxy hóa-acid béo của ty thể ở các mức độ khác nhau có thể làm tăng tạo
ra các chất chuyển hóa lipid độc hại, bao gồm cả ceramide trong cơ chất của
cơ tim dẫn đến chết tế bào186.
Dexrazoxane có khả năng khôi phục lại các tổn thương cơ tim do điều
trị DOX, dựa trên cơ chế ức chế oxy hóa axit béo và tăng tỷ lệ thủy phân
glucose. Mặc dù thiếu các dữ liệu ở người về sự hồi phục quá trình trao đổi
chất, có thể do giảm chuyển hóa liên quan đến các giới hạn trên vi thể của ty


24

lạp thể góp phần giảm sự nhạy cảm của cơ tim trong quá trình điều trị
DOX177.
G. Tổn thương tim thứ phát do DOX
Đa phần bệnh nhân điều trị DOX là trẻ em, câu hỏi đặt ra là liệu cơ tim
ở những bệnh nhân này có những biểu hiện giống nhau khi bị tác động bởi
những stress khác nhau trong cuộc sống sau này? Bằng chứng từ các mô hình
in vitro, ví dụ, ty thể của tim cô lập từ chuột được điều trị DOX cho thấy ty
thể của tim từ nhóm động vật thử nghiệm này có sức chịu đựng kém hơn khi
có canxi và không thể tăng cường hô hấp tế bào đáp ứng lại nhu cầu tăng
năng lượng ATP khi được bổ sung ADP trong ống nghiệm 89. Điều này cho
thấy độc tính DOX trên cơ tim vô cùng thầm lặng và khó có thể phát hiện
được khi cơ tim không đối mặt với stress tuy nhiên tổn thương cơ tim do
DOX có thể biểu hiện rõ ràng khi cơ tim phải làm việc trong tình trạng
stress.Hiện nay, trên thực tế có rất ít nghiên cứu đề cập đến vấn đề tổn thương
cơ tim do DOX đồng thời đề cập đến cách phát hiện những tổn thương cơ tim
sớm do DOX gây nên và tiên lượng khả năng chịu đựng của cơ tim với những
kích thích khác nhau.
Mang thai đã được coi là một điều kiện nguy cơ tiềm ẩn cho bệnh nhân
trước đây đã được điều trị bằng DOX trong thời kỳ thơ ấu. Các tài liệu hiện
nay cho thấy rằng thaikỳ có thể thuận lợi, không có biến chứng nếu chức năng
tâm thất cơ bản là bình thường trước khi mang thai. Mặt khác, nhiều rủi ro
cho quá trình thai kỳ nếu chức năng thất trái trong thời gian ngừng điều trị
hóa chất đã bị suy giảm187. Một số trường hợp bệnh cơ tim chu sản và suy tim
trên lâm sàng lâm sàng đã được mô tả cho đến nay cho thấy rằng những bệnh
nhân trước đây được điều trị bằng DOX khi tuổi còn nhỏ cần được theo dõi
rất chặt chẽ trong suốt thai kỳ 188,189. Không những thể, những đứa trẻ là con
của các thai phụ đã từng điều trị DOX thời kỳ thơ ấu có nguy cơ mắc dị tật
tim bẩm sinh và tỷ lệ mắc ung thư cao hơn những đứa trẻ khác. Tuy nhiên,


25

một nghiên cứu khác được thực hiện ở những người sống sót sau ung thư thời
thơ ấu cho thấy không có tỷ lệ tăng đối với bất kỳ sự khác biệt nào so với
nhóm chứng không ung thư, do đó đòi hỏi vấn đề này cần thêm rất nhiều
nghiên cứu rộng và theo dõi trong thời gian dài tiếp theo190.
Mặc dù thực tế đã chứng minh rằng tập thể dục rất có lợi chống lại
nhiễm độc tim do DOX gây ra nếu được thực hiện trước khi điều trị nhưng
điều này cũng có thể dẫn đến sự quá tải năng lượng cho cơ tim vốn đang phải
chịu đựng các stress do DOX 191. Một bài báo gần đây đã chứng minh rằng tự
nguyện tập thể dục ở chuột non bắt đầu khi bắt đầu điều trị DOX có thể ngăn
ngừa sự tồn tại kéo dài của các độc tính mãn tính của DOX 192. Các dữ liệu từ
bệnh nhân cho thấy rằng tập thể dục trong ít nhất 30 năm đầu đời không gây
bất lợi cho chức năng tim ở những người sống sót sau ung thư thời thơ ấu.
Black và cộng sự đã chứng minh rằng trong hầu hết 56 bệnh nhân ở độ tuổi 9
– 28 đã được điều trị DOX với liều 15 - 483mg/m2 da cho thấy không có dấu
hiệu thay đổi của tim trong hoạt động thể lực 193. Mặc dù những nghiên cứu
đầy hứa hẹn này nhưng vẫn có những khoảng trống trong bằng chứng thực tế,
một trong số đó là khả năng tập thể dục và hoạt động thể lực của những người
sống sót sau ung thư thời thơ ấu đã được điều trị DOX
H. Làm thế nào để trì hoãn độc tính do DOX trên cơ tim?
Như đã trình bày ở trên tổn thương cơ tim DOX có thể thầm lặng tiến
triển và kéo dài sau nhiều năm ngừng điều trị194. Cơ chế tổn thương tim do tổn
thương DNA ty lạp thể do các gốc oxy hóa tự do sinh ra do DOX được quan
sát thấy vài tuần sau khi chấm dứt điều trịều trị. Một giả thuyết khác đối với
những bệnh nhân trẻ em là DOX gây tổn thương các tế bào gốc làm hạn chế
khả năng tái tạo của tim. Các tổn thương trên DNA được quan sát thấy từ tuần
thứ 13-18 sau khi chấm dứt điều trị 195 gây ra bởi các gốc oxy hóa tự do196.
Nhiều biện pháp đã được đề xuất khi nghiên cứu trên mô hình động vật.
Sử dụng các chất chống oxy hóa như coenzyme Q10 197, các chất đối kháng


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×