Tải bản đầy đủ

CHẨN đoán và điều TRỊ BỆNH TĂNG SINH tủy ác TÍNH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VŨ BẢO ANH

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ
BỆNH TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
==========


NGUYỄN VŨ BẢO ANH

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ
BỆNH TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Hà Thanh
Cho đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm
và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015-2018
tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương

Chuyên nghành : Huyết học và truyền máu
Mã số

: 62720151

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI – 2018
CÁC CHỮ VIẾT TẮT


BC
CALR
CML
EPO
ET
PV
PMF
FAB
JAK2
LXM
MPL
MPNs
NGS
NST
PCR
MDS
RT - PCR
WHO

Bạch cầu
Calreticulin
Chronic Myelogenous Leukemia (Lơ-xê-mi kinh dòng hạt)
erythropoietin
Essential thrombocythemia – Tăng tiểu cầu tiên phát
Polycythemia vera - Đa hồng cầu nguyên phát
Primary myelofibrosis – Xơ tủy nguyên phát
French-America-British
Janus kinase 2
Lơ-xê-mi
Myeloproliferative leukemia virus oncogene
Myeloproliferative Neoplasms (các bệnh tăng sinh tủy ác tính)
Next generation sequencing – Giải trình tự gen thế hệ 2
Nhiễm sắc thể
Polymerase Chain Reaction
Myelodysplastic syndrom – Hội chứng rối loạn sinh tủy
Reverse transcriptase Polymerase chain reaction
World Health Organization (Tổ chức y tế Thế Giới)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
I. Sơ lược về lịch sử.......................................................................................3
II. Dịch tễ học, yếu tố nguy cơ và sinh bệnh học của MPN...........................5
2.1. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ..............................................................5
2.2. Các đột biến gây bệnh trong MPN.......................................................5
2.2.1. Đột biến gen JAK2........................................................................7
2.2.2. Đột biến gen thụ thể thrombopoietin...........................................12
2.2.3. Đột biến gen calreticulin..............................................................13
III. Bệnh đa hồng cầu nguyên phát..............................................................16
3.1. Chẩn đoán..........................................................................................16
3.1.1. Triệu chứng lâm sàng...................................................................16
3.1.2. Triệu chứng cận lâm sàng............................................................17
3.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO – 2016....................................17
3.2. Điều trị...............................................................................................17
IV. Bệnh tăng tiểu cầu tiên phát...................................................................19
4.1. Chẩn đoán..........................................................................................19
4.1.1. Triệu chứng lâm sàng...................................................................19
4.1.2. Triệu chứng cận lâm sàng............................................................19
4.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO – 2016....................................20
4.2. Điều trị...............................................................................................20
V. Bệnh xơ tủy nguyên phát.........................................................................22
5.1. Chẩn đoán..........................................................................................22
5.1.1. Triệu chứng lâm sàng...................................................................22
5.1.2. Triệu chứng cận lâm sàng............................................................23
5.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO – 2016....................................23
5.2. Điều trị...............................................................................................25
KẾT LUẬN....................................................................................................32
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC BẢNG


Bảng 1: Các thể bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2016.........................5
Bảng 2: Các đột biến chính gây bệnh tăng sinh tủy ác tính..............................6
Bảng 3: Thang điểm IPSET ở bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát....................21
Bảng 4: Tiêu chuẩn chẩn đoán PMF...............................................................23
Bảng 5: Thang điểm DIPSS – plus..................................................................26
Bảng 6: phân nhóm nguy cơ theo DIPSS – plus.............................................26
Bảng 7: Chỉ định ghép tế bào gốc đồng loài ở bệnh nhân PMF......................28


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh tăng sinh tủy ác tính (myeloproliferative neoplasms - NPM) là
nhóm bệnh đơn dòng của tế bào gốc sinh máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh
không kiểm soát được của một, hai hoặc cả 3 dòng tế bào tủy. Đi kèm với sự
tăng sinh là quá trình biệt hóa bình thường của các tế bào sinh máu, dẫn đến
hậu quả tăng cao các tế bào máu đủ mọi lứa tuổi trong máu ngoại vi. Các thể
bệnh tăng sinh tủy ác tính thường có đặc điểm chung là lách to (do sinh máu
ngoài tủy hoặc thâm nhiễm của các tế bào bệnh lý), tủy giàu tế bào. Tiến triển
tự nhiên của bệnh có thể trở thành xơ tủy, lơ xê mi cấp dòng tủy hoặc rối loạn
sinh tủy. Bệnh gặp chủ yếu ở người lớn, nam có xu hướng mắc nhiều hơn nữ.
MPN cổ điển có đột biến BCR/ABL1 (-) gồm có đa hồng cầu nguyên
phát (polycythemia vera – PV), tăng tiểu cầu tiên phát (essential
thrombocythemia – ET) và xơ tủy nguyên phát (primary myelofibrosis – PMF).
Các bệnh này có đặc điểm chung là gặp tỷ lệ cao đột biến JAK2V617F, tăng sinh
một hoặc nhiều dòng tế bào máu, lách to, tiến triển mạn tính nhiều năm, có thể
thành lơ xê mi cấp. Tăng tiểu cầu và đa hồng cầu nguyên phát đặc trưng bởi tăng
sinh mạnh dòng tiểu cầu hoặc hồng cầu, nguy cơ cao biến chứng huyết khối
và vi mạch có thể làm giảm thời gian sống thêm của bệnh nhân. Trong khi đó,
xơ tủy có biểu hiện lâm sàng đa dạng và nặng nề hơn: triệu chứng toàn thân,
lách to, giảm các dòng tế bào máu, sinh máu ngoài tủy và nguy cơ tiến triển
thành lơ xê mi cấp trong vòng một đến vài năm. Bệnh nhân xơ tủy có chất
lượng cuộc sống giảm sút và thời gian sống thêm ngắn hơn nhiều khi so với
các bệnh nhân tăng tiểu cầu và đa hồng cầu nguyên phát. Năm 2005, đột biến
gen JAK2V617F được phát hiện với tỷ lệ cao ở các bệnh nhân này: 95% bệnh
nhân PV, 50-60% bệnh nhân ET và PMF. Cùng với sự tiến bộ không ngừng
của lĩnh vực di truyền - sinh học phân tử, các đột biến mới tiếp tục được tìm
ra và phát huy vai trò quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị:
JAK2 exon 12, MPL, CALR, ASXL1.


2
Bảng xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính lần đầu tiên được tổ chức y tế
Thế giới công bố năm 2001 và tiếp tục được cập nhật vào các năm 2008, mới
nhất là 2016, đã hệ thống hóa các thể bệnh và tiêu chuẩn chẩn đoán chi tiết
cho từng bệnh. Tiêu chuẩn xếp loại của WHO ứng dụng một cách chặt chẽ
các đặc điểm lâm sàng, hình thái học tế bào, tổ chức học tủy xương kết hợp
với các đột biến gen đặc trưng.
Tuy vậy, một đặc điểm phức tạp của các thể bệnh này chính là sự chồng
lấp về các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng, chuyển dạng lẫn nhau trong
quá trình tiến triển của bệnh, dẫn đến nhiều khó khăn trong chẩn đoán, xếp
loại và điều trị bệnh nhân. Mặt khác, do diễn biến tự nhiên của bệnh thường
kéo dài trong nhiều năm với biến chứng chủ yếu là tắc mạch, xuất huyết, hoặc
chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy, nên việc phân nhóm nguy cơ là hết sức
cần thiết cho điều trị từng bệnh nhân cụ thể.


3
I. Sơ lược về lịch sử
Năm 1951, trên tạp chí Blood, William Dameshek giới thiệu thuật ngữ
“rối loạn tăng sinh tủy” (Myeloproliferative disorders) để chỉ một nhóm gồm
các bệnh: Đa HC nguyên phát (PV), Tăng TC tiên phát (ET), Xơ tủy nguyên
phát (PMF), Lơ xê mi kinh dòng hạt (CML) và hội chứng Di Guglielmo (lơ
xê mi dòng hồng cầu). Đề xuất của ông dựa trên sự giống nhau về đặc điểm
lâm sàng của những bệnh này và về giả thuyết có sự tăng sinh chung của các
tế bào trong tủy xương do một số tác nhân kích thích chưa được biết đến, có
thể là nguyên nhân gây bệnh.
Năm 1960 ghi nhận một sự kiện rất quan trọng là Nowel và
Hunggerfort phát hiện ra sự bất thường của nhiễm sắc thể nhóm G trên các
bệnh nhân CML, đặt tên là NST Philadelphia (lấy tên thành phố nơi hai ông
tìm ra), viết tắt là NST Ph. Cùng với việc xác định hội chứng Di Guglielmo là
một thể của LXM cấp dòng tủy (sau này người ta xếp nó vào LXM cấp thể
M6 theo phân loại của FAB năm 1986) đã tách ba bệnh còn lại vào nhóm
bệnh lý tăng sinh tủy không có NST Ph (Ph – negative myeloproliferative
neoplasms).
Bảng xếp loại một cách hệ thống các bệnh lý tăng sinh tủy mạn tính lần
đầu tiên được ủy ban phân loại các bệnh máu ác tính của WHO công bố năm
2001 với nỗ lực của nhiều nhà khoa học trên thế giới. Theo hệ thống xếp loại
này, ngoài bốn bệnh đã biết từ lâu: CML, PV, ET và PMF, WHO còn bổ sung
thêm một số bệnh hiếm gặp hơn là: LXM kinh dòng BC hạt trung tính
(chronic neutrophilic leukemia – CNL), LXM kinh dòng BC ưa acid/hội
chứng tăng BC ưa acid (chronic eosinophilic leukemia/eosinophilic syndrom
– CEL/HES) và bệnh tăng sinh tủy mạn tính chưa xếp loại. Xếp loại bệnh
tăng sinh tủy ác tính của WHO 2001 gồm những bệnh sau:
1. Lơ xê mi kinh dòng hạt
2. Đa hồng cầu nguyên phát


4
3. Tăng tiểu cầu tiên phát
4. Xơ tủy nguyên phát
5. Lơ-xê-mi kinh dòng BC hạt trung tính
6. Lơ-xê-mi kinh dòng BC ưa acid/hội chứng tăng BC ưa acid
7. Bệnh tăng sinh tủy chưa xếp loại
Sự tồn tại của tổ hợp gen lai BCR/ABL1 đặc trưng cho bệnh CML đã
giúp các nhà lâm sàng chẩn đoán chính xác và điều trị nhắm đích có hiệu quả.
Trong khi đó, người ta vẫn chưa thể xác định được tổn thương gen đặc thù
trong từng bệnh còn lại khiến cho việc chẩn đoán các bệnh tăng sinh tủy
không có NST Ph hiện nay vẫn dựa chủ yếu vào đặc điểm lâm sàng, xét
nghiệm, tổ chức học tủy xương. Trên thực tế lâm sàng, chẩn đoán phân biệt
một bệnh tăng sinh tủy với các bệnh khác trong nhóm và với tình trạng tủy
tăng sinh phản ứng không phải là điều dễ dàng.
Những năm trở lại đây, nhiều nỗ lực nghiên cứu nhằm khám phá cơ chế
bệnh sinh ở mức độ phân tử của các bệnh tăng sinh tủy không có NST Ph đã
được tiến hành. Năm 2005, khám phá ra đột biến gen JAK2V617F được coi là
có ý nghĩa quan trọng nhất trong suốt 30 năm nghiên cứu các bệnh tăng sinh
tủy mạn tính. Đột biến này được tìm thấy ở 95% bệnh nhân PV, khoảng 5060% ở bệnh nhân ET và PMF. Những năm sau đó, lần lượt các đột biến gen
MPL exon 10, CALR exon 9 được tìm ra ở những bệnh nhân tăng sinh tủy ác
tính không có đột biến JAK2V617F (chủ yếu là ET và PMF). Trên cơ sở hiểu
biết những đột phá về bất thường gen và cơ chế sinh bệnh, xếp loại MPN mới
nhất của WHO đã có những thay đổi và bổ sung. Những sửa đổi lần này tập
trung ứng dụng bất thường gen vào tiêu chuẩn chẩn đoán. Bảng xếp loại bệnh
lý tăng sinh tủy ác tính theo WHO năm 2016 như sau:


5
Bảng 1: Các thể bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2016
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Lơ xê mi kinh dòng hạt có BCR/ABL1 (+) – CML
Đa hồng cầu nguyên phát – PV
Tăng tiểu cầu tiên phát – ET
Xơ tủy nguyên phát – PMF
Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu trung tính – CNL
Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu ưa acid – CEL
Bệnh tăng sinh tủy chưa xếp loại – MPN-U

II. Dịch tễ học, yếu tố nguy cơ và sinh bệnh học của MPN
2.1. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ
Bệnh tăng sinh tủy ác tính thường gặp ở người lớn, độ tuổi hay gặp
nhất là 50 - 70 tuổi, tần suất mắc chung của cả nhóm bệnh từ 6-9/100.000
người mỗi năm. Nghiên cứu ở Châu Âu và Bắc Mỹ cho thấy tỷ lệ mắc PV và
ET ở hai lục địa này là 8-10/1.000.000 người mỗi năm. Tỷ lệ mới mắc PV ở
Nhật và ở Australia hàng năm tương ứng là 2/1.000.000 và 13/1.000.000
người. Tại Anh, từ năm 1984 đến 1993, có 2376 trường hợp được chẩn đoán
là bệnh tăng sinh tủy mạn tính bao gồm PV, ET, PMF. Nam giới có tỷ lệ mắc
PV và PMF cao hơn nữ. Mc Nally và cộng sự nghiên cứu trên 1000 bệnh
nhân ET nhận thấy nữ có xu hướng mắc bệnh nhiều hơn nam giới.
Cho đến nay chưa có bằng chứng thuyết phục nào về mối liên quan
giữa yếu tố môi trường với bệnh sinh của các bệnh tăng sinh tủy. Tuy nhiên
tiếp xúc với một số chất độc hại như: chì, saponin, benzene, tia xạ, chất phóng
xạ, chất thải hạt nhân … có thể tăng khả năng mắc bệnh.
2.2. Các đột biến gây bệnh trong MPN
Đột biến soma chịu trách nhiệm cho sự tăng sinh đơn dòng của các tế
bào gốc sinh máu, không chỉ riêng trong bệnh tăng sinh tủy, mà còn ở hầu hết
các bệnh lý ác tính dòng tủy khác. Phân tích hệ gen độ phân giải cao ứng
dụng kỹ thuật microarray và giải trình tự gen thế hệ 2 (next generation
sequencing – NGS) cho thấy có nhiều đột biến gen xuất hiện ở nhiều bệnh lý


6
ác tính dòng tủy. Chỉ có một số ít gen đặc hiệu cho một thể bệnh nào đó. Bảng
dưới đây liệt kê một số đột biến gen gặp ở bệnh tăng sinh tủy ác tính cũng
như một số bệnh lý dòng tủy ác tính khác.
Bảng 2: Các đột biến chính gây bệnh tăng sinh tủy ác tính
Gen
JAK2

Vị trí
9p24

Kiểu đột biến
JAK2V617F

Chức năng của
protein
Hoạt tính
tyrosin kinase
liên quan thụ
thể với cytokine

Tần
suất
95%
PV,
5060%
ET và
PMF
3% PV
2-3%
ET
3-5%
PMF
2025%
ET
2530%
PMF

JAK2 exon 12
MPL

1p34

MPL515L/K/A/
R
MPLS505N

Thụ thể
thrombopoietin

CALR

19p1
3

Chèn/mất đoạn
trên exon 9

Hoạt hóa MPL

Kiểu
hình
Tăng
sinh hồng
cầu, tiểu
cầu và
bạch cầu
hạt
Tăng
sinh hồng
cầu
Tăng
sinh tiểu
cầu
Tăng
sinh tiểu
cầu

2.2.1. Đột biến gen JAK2
Gen JAK2 nằm trên cánh ngắn của NST số 9 vùng 2 dưới vùng 4 (9p24).
Về cấu trúc, gen này gồm có 25 exon và dài xấp xỉ 152 kb. Về chức năng, gen
mang trình tự các nucleotide mã hóa cho việc tổng hợp nên protein JAK2.
Protein JAK2 có trọng lượng phân tử 130 kDa, gồm 1132 acid amin.
Cấu trúc phân tử protein JAK2 có hai vùng đối xứng nhau: JH1 là vùng có
hoạt tính tyrosin kinase, JH2 là vùng có hoạt tính enzym. Ở trạng thái bình


7
thường, hoạt tính tyrosin kinase của vùng JH1 luôn luôn bị ức chế bởi tác
dụng của vùng JH2.
Đây là một protein trong bào tương tế bào có hoạt tính tyrosin kinase,
tham gia vào quá trình truyền tín hiệu từ các receptor của các yếu tố kích
thích tạo máu (growth factor): erythropoietin, thrombopoietin, G-CSF, GMCSF. JAK2 giữ vị trí chủ chốt trong con đường JAK - STAT (phân tử truyền
tín hiệu và hoạt hóa phiên mã). Protein JAK2 được hoạt hóa khi các receptor
trên màng tế bào gắn với các yếu tố kích thích tạo máu, sau khi được dimer
hóa, JAK2 gắn với các phân tử STAT, phosphoryl hóa để các phân tử này đi
vào nhân tế bào gắn lên DNA đặc hiệu và bắt đầu quá trình phiên mã làm tăng
sinh và biệt hóa tế bào.

Hình 1: Sơ đồ gen JAK2 và đột biến JAK2V617F
(minh họa bởi Delhommeau F, Pisani DF, James C, và cộng sự)
Đột biến JAK2V617F xảy ra ở vùng pseudokinase JH2 của gen JAK2, làm
mất khả năng tự điều hòa của vùng này đối với vùng JH1.
Năm 2005, bốn nhóm nghiên cứu độc lập gồm có: Vainchenker W,
Kralovics R, Green A, Gilliland G bằng những phương pháp khác nhau đã
phát hiện đột biến điểm GT nằm trên exon 14 của gen JAK2 ở vị trí


8
nucleotide 1849. Các nghiên cứu tiếp đó cũng cho thấy đột biến này xuất hiện
ở phần lớn bệnh nhân tăng sinh tủy mạn tính: 65 - 95% bệnh nhân PV, 23 57% bệnh nhân ET, 43 - 53% bệnh nhân PMF, 40 - 50% bệnh nhân hội chứng
rối loạn sinh tủy có tăng tiểu cầu. Sự thay thế G thành T trên gen JAK2 dẫn
đến acid amin valine ở codon 617 được thay bằng phenylalanine xảy ra ở
vùng JH2 của protein JAK2. Biến đổi gen JAK2V617F phá vỡ khả năng tự
điều hòa của vùng JH2 của protein JAK2, làm tăng hoạt tính tyrosin kinase
của protein này, thậm chí ngay cả khi không có sự hiện diện của các yếu tố
kích thích tạo máu và kết quả là tăng sinh không kiểm soát được của các tế
bào tạo máu.
Rõ ràng biến đổi gen JAK2V617F là chủ yếu và có vai trò quan trọng
trong cơ chế bệnh sinh ở các thể bệnh tăng sinh tủy không có NST Ph. Người
ta quan sát thấy đột biến JAK2V617F xảy ra từ tế bào gốc sinh máu và những
tế bào nguồn sinh máu đa tiềm năng. Đột biến này phát hiện được trên tất cả
các dòng tế bào sinh máu bao gồm cả tế bào lympho T và B. Khi nuôi cấy
cụm tế bào đầu dòng hồng cầu có biến đổi gen JAK2V617F, các nhà khoa học
nhận thấy chúng có khả năng tạo cụm khi không có mặt EPO. Thực nghiệm
ghép các tế bào mang đột biến JAK2V617F vào tủy xương của chuột sẽ gây
được biểu hiện kiểu hình tăng sinh tiểu cầu, tăng hồng cầu, tăng Hct và một
số trường hợp hình thành xơ tủy. Những nhận xét trên đây cho phép kết luận
đột biến gen JAK2V617F có vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của các
bệnh tăng sinh tủy mạn không có NST Ph.
Đột biến JAK2 exon 12 cũng đã được tìm thấy trong MPN và xuất hiện
ở 3-5% bệnh nhân PV. Chúng thường không liên quan tới ET và PMF, nhưng
đột biến JAK2 exon 12 có thể tiến triển thành xơ tủy thứ phát. Các đột biến đã
được mô tả, hầu hết trong số chúng là chèn đoạn nhỏ và mất đoạn trong
khung. Các đột biến Exon 12 JAK2 đều nằm trong vùng liên kết giữa Src


9
homology 2 (SH2) với vùng pseudokinase, một vùng giữa axit amin 536 và
547, xung quanh Lys 539. Các đột biến thường gặp nhất lần lượt là mất đoạn
N542-E543 (23%), mất đoạn E543-D544 (11%), và F537-K539delinsL và
K539L (10%).

Hình 2: Con đường tín hiệu JAK-STAT trong MPN
(minh họa bởi Delhommeau F, Pisani DF, James C, và cộng sự)
Khi có sự xuất hiện của thụ thể cytokin (ví dụ thụ thể EPO), 2 phân tử
JAK2V617F sẽ gắn với vùng trong tế bào của thụ thể cytokin (vùng có hoạt


10
tính tyrosin kinase) và phosphoryl hóa vùng này. Kết quả của quá trình này
dẫn đến kích hoạt các con đường tín hiệu STAT5, PI3K, RAS, làm hoạt hóa
phiên mã và tăng tổng hợp các protein chịu trách nhiệm điều hòa tăng sinh,
chết theo chương trình của tế bào.
Bcl-XL: B-cell lymphoma-extra large; ERK: extracellular signal-related
kinase; GATA: GATA-binding factor; GRB: growth factor receptor-bound
protein; JAK: Janus kinase; JH2: JAK homology domain 2; MEK1: dual
specifcity mitogen-activated protein kinase kinase 1; NF: nuclear factor; P:
Phosphate;

PI3K:

phosphatidylinositol

3-kinase;

PIP2

and

PIP3:

phosphatidylinositol bi- and triphosphate; RAS: renin–angiotensin system;
SH2: src homology 2; SOCS: suppressor of cytokine signaling; STAT: signal
transducer and activator of transcription.
Tuy nhiên, liệu rằng đây có phải là đột biến khởi đầu gây ra các biến đổi
bệnh lý ở các thể bệnh này hay không? Câu hỏi này vẫn đang là vấn đề được
tranh cãi trong giới khoa học. Một số bằng chứng thực nghiệm cho thấy ở bệnh
nhân tăng sinh tủy mạn có thể một số đột biến khác đã xảy ra trước biến đổi gen
JAK2V617F. Ở nhiều bệnh nhân PV, ET và PMF, đột biến JAK2V617F chỉ hiện
diện trên một tỷ lệ nhỏ tế bào và chỉ có thể được phát hiện bằng kỹ thuật realtime PCR có độ nhạy cao. Những bệnh nhân có lượng allele đột biến < 25%
(được tính bằng tỷ lệ allelel JAK2V617F trên tổng số allelel JAK2 bình thường
và allelel đột biến), quần thể BC hạt không mang đột biến này thường có tính
chất đơn clone. Điều này được xác định bằng phương pháp bất hoạt NST X hoặc
bằng sự mất nhánh dài của NST số 20 (del 20q). Gần đây, đột biến TET2 (Ten
Eleven Translocation) được cho là xảy ra trước đột biến JAK2V617F. Một tỷ lệ
không nhỏ bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính không mang đột biến JAK2V617F
nhưng vẫn biểu hiện đầy đủ kiểu hình của bệnh.
JAK2V617F chủ yếu gặp trong các MPN cổ điển ngoại trừ một thể rối
loạn sinh tủy là thiếu máu dai dẳng tăng nguyên hồng cầu sắt vòng có tăng
tiểu cầu (RARS-T). Đột biến hiếm khi được tìm thấy trong một số bệnh máu


11
ác tính khác. Tuy nhiên, JAK2V617F đã được phát hiện ở mức rất thấp (dưới
1%) trong quần thể bình thường, kể cả ở trẻ sơ sinh. Đây là một trong những
đột biến thường gặp nhất trong hệ thống tạo máu đơn dòng liên quan đến lão
hóa (tạo máu đơn dòng của tế bào chức năng không xác định).
Bên cạnh ứng dụng trong chẩn đoán, nhiều trung tâm đã và đang nghiên
cứu phát triển các thuốc ức chế JAK như: ITF2357, ruxolitinib, TG101209,
TG101348, XL019, MK-0457, AZD-1480, AZ-60, LS104, SB1518 và
Lestaurtinib. Một số thuốc đã đi vào giai đoạn thử nghiệm Phase II để đánh
giá các tác dụng không mong muốn với liều điều trị. Thực nghiệm lâm sàng
đã cho thấy có sự cải thiện đáng kể tình trạng thiếu máu, giảm các triệu chứng
toàn thân (ngứa, mệt mỏi, ra mồ hôi đêm, đau xương) cũng như giảm kích
thước của lách ở các bệnh nhân Xơ tủy sau 4 đến 8 tuần điều trị.

Tháng

12 năm 2014, thuốc ức chế JAK1/JAK2 đầu tiên là ruxolitinib (Jakafi/Jakavi)
đã được Cục quản lý thuốc và dược phẩm Hoa Kỳ phê chuẩn cho việc điều trị
bệnh PV và bệnh PMF.
Đáp ứng với thuốc ức chế JAK không chỉ thấy ở bệnh nhân PMF có đột
biến JAK2V617F mà còn thấy ở cả bệnh nhân không mang đột biến này và
những bệnh nhân có đột biến CALR. Điều đó gợi ý các thuốc ức chế JAK làm
giảm triệu chứng và giảm kích thước của lách thông qua việc ức chế con
đường tín hiệu chung JAK/STAT. Kết quả của các nghiên cứu pha III trên
bệnh nhân PMF hoặc xơ tủy thứ phát sau đa hồng cầu cho thấy: 28 - 42%
bệnh nhân uống ruxolitinib giảm được trên 35% thể tích của lách. Mức độ
giảm thể tích của lách được duy trì ở 73 và 50% bệnh nhân tại tuần thứ 48 và
144 dùng thuốc liên tục. Nghiên cứu cũng ghi nhận 46% bệnh nhân uống
ruxolitinib giảm trên 50% triệu chứng lâm sàng so với 5% bệnh nhân dùng
giả dược. Mặc dù có tác dụng rất tốt trong việc cải thiện triệu chứng lâm sàng
nhưng ruxolitinib có tác dụng rất ít đến thay đổi mô bệnh học tủy xương cũng
như lượng allel đột biến JAK2V617F. Một số tác dụng phụ có thể gặp phải là
thiếu máu và giảm tiểu cầu, thường ở mức độ 3-4, tuy nhiên tác dụng phụ này
dễ dàng được kiểm soát và ít khi khiến bệnh nhân phải ngừng thuốc.


12
2.2.2. Đột biến gen thụ thể thrombopoietin (MPL)
Có hai loại đột biến MPL (myeloproliferative leukemia virus – thụ thể
của thrombopoietin - TPOR) nằm trên exon 10 có liên quan với MPN. Hay
gặp nhất là đột biến trên tryptophan W515 nằm ở ranh giới màng tế bào và
các vùng dịch bào của MPL, các đột biến phổ biến nhất là MPLW515 L và K.
Tuy nhiên, một vài sự thay thế khác đã được mô tả như W515R, W515A và
W515G. Các đột biến thường là dị hợp tử, nhưng có thể đồng hợp tử trong
suốt quá trình bệnh tiến triển. Các đột biến gen trên MPLW515 chỉ gặp ở ET
(khoảng 3 %) và PMF (khoảng 5%) và cũng có thể tìm thấy trong RARS-T.
Các đột biến khác, MPLS505N, thậm chí còn hiếm hơn và nằm trong vùng
xuyên màng, ổn định thụ thể trong định hướng hoạt động dimer hóa. Ban đầu,
đột biến này được mô tả ở bệnh nhân tăng tiểu cầu có tính chất di truyền như
một đột biến dòng tế bào gốc. Sau đó, các đột biến soma thu được
MPLS505N đã được mô tả trong ET, ở 1% các trường hợp. Điều này nhấn
mạnh sự tương đồng trong cơ chế tăng tiểu cầu giữa tăng tiểu cầu di truyền và
ET. Gần đây, một số đột biến không theo quy luật (non-canonical) của MPL
đã được tìm thấy trong ET triple-negative (ET âm tính đối với cả 3 đột biến
JAK2V617F/CALR/MPL). Những đột biến này rất hiếm và dẫn đến thay đổi
acid amin hoặc trong vùng ngoại bào (S204 hoặc E230) hoặc trong các vùng
nội bào (Y591). Những đột biến này thường là mắc phải và dẫn đến MPN
thực sự. Thêm nữa, các đột biến non-canonical dòng tế bào gốc của MPL
cũng có thể được phát hiện, giả thiết mạnh mẽ rằng các trường hợp ET triplenegative này thực tế là tăng tiểu cầu có tính di truyền.
2.2.3. Đột biến gen calreticulin (CALR)
Vào cuối năm 2013, các đột biến khung trên gen CALR đã được phát
hiện trong phần lớn bệnh nhân ET có JAK2 (-)/MPL (-) và bệnh nhân PMF
(50% -60% ở ET và 75% ở PMF). Hiện có 50 đột biến được mô tả, nhưng tất
cả đều nằm trong exon 9 gây ra 1 khung +1 (-1 + 2). Hiện tại, chỉ có những
đột biến dẫn đến sự thay đổi +1 này được biết là gây bệnh. Các đột biến


13
không gây bệnh khác thường là những biến thể của dòng tế bào mầm của
CALR. Sự chuyển đổi đặc biệt của khung đọc dẫn đến một điểm cuối C mới
không có motif của KDEL, quan trọng đối với việc duy trì protein trong lưới
nội chất (endoplasmic reticulum - ER). Protein CALR đột biến có chứa một
chuỗi axit amin mới phổ biến mang điện tích dương. Trái ngược với CALR
không đột biến (wild-type - WT), các điện tích âm là cần thiết để giữ lại canxi
bị mất ở các mức khác nhau, tùy thuộc vào đột biến. Hai đột biến thường gặp
nhất tương ứng với việc mất 52 bp (p.L367fs * 46), còn được gọi là type 1 và
chèn 5 bp (p.K385fs * 47), còn được gọi là type 2. Chúng đại diện cho gần 2
sửa đổi đỉnh điểm được quan sát thấy ở exon 9: del 52 đã mất hầu hết các
chuỗi WT exon 9 và các vị trí liên kết với canxi, và ins 5 gần với chuỗi WT đã
giữ khoảng 50% các điện tích âm. Theo những thay đổi cấu trúc này, các đột
biến khác đã được phân loại thành type 1-like và tye 2-like bằng việc sử dụng
lược đồ dựa trên sự bảo toàn một xoắn gần WT trên đột biến giống với type 2.
Có sự khác biệt rất lớn về tần suất giữa đột biến gen type 1 và type 2 ở ET và
PMF: ở ET, type 1 và type 2 phân bố tương đối đều (55% và 35%), trong khi
PMF type 1 chủ yếu chiếm ưu thế (75% so với 15%).
Sự hiện diện của những đột biến CALR trong các trường hợp ngoại lệ
của PV đã được báo cáo, nhưng vai trò của chúng trong quá trình sinh bệnh
của PV vẫn còn chưa rõ ràng. Các đột biến CALR thường là dị hợp tử mặc dù
đã có một vài trường hợp đột biến đồng hợp tử, đặc biệt hơn đối với các đột
biến type 2. Điều thú vị là các đột biến CALR đồng hợp tử có liên quan đến
thiếu hụt myeloperoxidase trong các hạt sơ cấp (primary granules) của bạch
cầu hạt, và do đó, có thể bị nghi ngờ trong ET khi "sự thiếu hụt"
myeloperoxidase được phát hiện bằng cách phân tích chỉ số huyết học sử
dụng máy đếm tế bào dòng chảy (flow cytometer). Ngược lại với
JAK2V617F, tần số biến thiên allele đối với đột biến CALR ở ET cao, trung
bình khoảng 40%. Trong một số ít trường hợp ET, tần số biến thiên allele có


14
thể thấp hơn, nhưng hầu như không dưới 15%. Điều này ngụ ý rằng các đột
biến CALR có thể mang lại lợi thế đơn dòng mạnh hơn khi so sánh với
JAK2V617F. Chẩn đoán phân tử được làm rõ bởi tần số biến thiên allele cao
và có thể được thực hiện bằng nhiều kỹ thuật và thường quy bằng cách chọn
các sản phẩm phản ứng PCR đã được đánh dấu huỳnh quang của exon 9 của
CALR. Một số đa hình CALR đã được phát hiện không chỉ là đa hình
nucleotide mà còn trong giai đoạn xóa của exon 9. Đến nay chưa có bằng
chứng nào về việc những biến thể này có vai trò trong cơ chế bệnh sinh.

Hình 3: Vai trò của các thụ thể cytokin trong thuộc tính sinh ung thư của đột
biến JAK2V617F và CALR (minh họa bởi Somersault)


15
A: JAK2V617F hoạt hóa tín hiệu qua 3 thụ thể chính (thụ thể erythropoietin,
MPL, và G-CSFR) tham gia và tăng sinh hồng cầu, tiểu cầu và bạch cầu hạt.
B: đột biến CALR kích hoạt MPL và G-CSFR ở mức độ thấp, nhưng không
tác động đến thụ thể erythropoietin. Điều này giải thích cho sự tăng sinh tiểu
cầu liên quan đến đột biến này.
III. Bệnh đa hồng cầu nguyên phát
3.1. Chẩn đoán
3.1.1. Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng chủ yếu liên quan đến tình trạng tăng độ quánh
máu, ứ trệ tuần hoàn, tắc mạch, dẫn tới giảm cung cấp oxygen tới các tổ chức
với các triệu chứng như:
- Đau đầu, chóng mặt, rối loạn thị lực, đau thắt ngực;
- Đau nhói, tê bì đầu ngón chân, ngón tay;
- Biến chứng tắc mạch: phần lớn gặp biến chứng tắc các mạch nhỏ, tuy
nhiên một số trường hợp cũng có tình trạng tắc mạch máu lớn như huyết khối
tĩnh mạch sâu;
- Biến chứng chảy máu: xuất huyết niêm mạc, chảy máu chân răng,
xuất huyết tiêu hoá.
- Lách to (75% bệnh nhân), có thể có nhồi máu lách;
- Gan to (30% bệnh nhân);
- Biểu hiện ngứa (nhiều khả năng do tăng tiết histamin) gặp trên 40%
bệnh nhân, có thể xuất hiện sau tắm nước nóng;
- Tăng huyết áp;
- Nóng bừng mặt;
Hội chứng đau bụng: viêm loét dạ dày do tăng tiết histamine và tăng
tiết acid trong đa hồng cầu tiên phát; do tắc mạch (tắc mạch mạc treo, tắc tĩnh
mạch cửa - hội chứng Budd-Chiary).
Trong quá trình tiến triển của bệnh, đa hồng cầu tiên phát có thể chuyển


16
sang giai đoạn kiệt quệ, biểu hiện chủ yếu bằng tình trạng thiếu máu, số lượng
tiểu cầu có thể tăng, tình trạng xơ tủy tăng dần và kết thúc bằng chuyển thành
LXM cấp.

3.1.2. Triệu chứng cận lâm sàng
Máu ngoại vi: Tăng các tế bào thuộc dòng tuỷ (hồng cầu, bạch cầu hạt,
tiểu cầu); tăng hematocrit; tăng acid uric.
Tủy xương: Tăng sinh các dòng tế bào tủy (hồng cầu, bạch cầu hạt, mẫu
tiểu cầu). Có hiện tượng xơ hóa tủy từng phần.
Bất thường di truyền tế bào: +8; +9; +9p; del(20)(q11q13).
3.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO – 2016
a. Tiêu chuẩn chính
1. Hb > 16.5 g/dL (nam); Hb > 16.0 g/dL (nữ) hoặc Hct > 49% (nam); Hct
> 48% (nữ) hoặc tăng thể tích khối hồng cầu toàn thể (red cell mass)
2. Sinh thiết tủy xương cho thấy tăng mật độ tế bào theo tuổi với sự phát
triển cả ba dòng (tăng sinh toàn bộ tủy) bao gồm dòng hồng cầu là nổi bật,
bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu tăng sinh với đa hình thái, mẫu tiểu cầu
trưởng thành (khác nhau về kích thước)
3. Có đột biến gen JAK2V617F hoặc đột biến JAK2 exon 12.
b. Tiêu chuẩn phụ
1. Giảm erythropoietin huyết thanh dưới ngưỡng bình thường.
Chẩn đoán PV đòi hỏi phải đạt được cả 3 tiêu chuẩn chính hoặc 2 tiêu
chuẩn chính đầu tiên và 1 tiêu chuẩn phụ.
3.2. Điều trị
Các nguyên nhân gây tử vong chủ yếu ở bệnh nhân Đa hồng cầu là tắc
mạch, huyết khối, xuất huyết và xơ tủy thứ phát sau Đa hồng cầu. Mục tiêu
điều trị là duy trì hematocrit ở mức độ an toàn, tránh các biến chứng tim


17
mạch, bên cạnh đó cũng cần kiểm soát các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch
như béo phì, đái tháo đường, hút thuốc. Điều trị bệnh nhân dựa trên phân
nhóm nguy cơ:
Yếu tố
Tuổi < 60
Không có tiền sử huyết khối
Tuổi ≥ 60
Có tiền sử huyết khối

Nhóm nguy cơ
Thấp
Cao

Nhóm nguy cơ thấp:
– Rút máu tĩnh mạch nhằm duy trì Hct < 45% ở nam và < 42% ở nữ,
trung bình một lần rút 500ml máu có thể làm giảm Hct xuống 3%;
– Aspirin liều thấp (75-100mg/ ngày) nếu không có tiền sử chảy máu
nguy hiểm hoặc không dung nạp thuốc. Tránh sử dụng aspirin liều cao;
Nhóm nguy cơ cao:
– Rút máu tĩnh mạch nhằm duy trì Hct < 45% ở nam và 42% ở nữ;
– Aspirin liều thấp (75-100mg/ ngày) nếu không có chống chỉ định hoặc
không dung nạp thuốc;
– Hydroxyurea 30mg/kg mỗi ngày trong tuần đầu tiên, sau đó giảm
xuống duy trì 15mg/kg mỗi ngày sau đó, mục đích duy trì Hct như đã
nêu ở trên và số lượng tiểu cầu < 600 G/l;
– Đối với một số bệnh nhân đặc biệt như phụ nữ có khả năng mang thai,
đáp ứng kém với hydroxyurea hoặc ngứa dai dẳng, có thể điều trị với
interferon alpha, liều thường dùng là 3 triệu đơn vị tiêm dưới da 3 lần
mỗi tuần;
Điều trị các triệu chứng kèm theo:
 Ngứa: đặc biệt hay gặp sau tắm nước nóng, thường khó kiểm soát. Có
thể sử dụng kháng histamin, chẹn thụ thể H2, ức chế tái hấp thu
serotonin, interferon alpha;


18
 Tăng acid uric máu và gout cấp: dùng thuốc giảm tổng hợp acid uric,
tăng đào thải acid uric qua nước tiểu;
 Chảy máu: ngừng các thuốc kháng tiểu cầu, bao gồm cả aspirin, bệnh
nhân cần được xét nghiệm bệnh von Willebrand mắc phải;
 Erythromelalgia: biểu hiện đỏ hoặc xanh tím ở bàn tay, bàn chân đi
kèm cảm giác bỏng rát, nguyên do ứ trệ tuần hoàn vi mạch. Triệu
chứng này thường đáp ứng nhanh với aspirin và thuốc ức chế sinh tủy.
 Tình trạng thiếu sắt do rút máu nhiều lần: không nên bổ sung sắt cho
bệnh nhân do tình trạng thiếu sắt cũng góp phần vào giảm sản sinh
hồng cầu của tủy xương.
IV. Bệnh tăng tiểu cầu tiên phát
4.1. Chẩn đoán
4.1.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng bao gồm tắc mạch và đôi khi có xuất huyết. Tắc
mạch vừa và lớn (mạch mãu não, mạch vành, mạch ngoại biên, tĩnh mạch
sâu). Tắc mạch tái đi tái lại gặp trên 15-20% bệnh nhân.
Biểu hiện chảy máu ít gặp. Tuy nhiên, khi số lượng tiểu cầu tăng trên
1.000 G/l thì tỷ lệ biến chứng chảy máu tăng lên. Biểu hiện chảy máu hơi
giống với bệnh von Willebrand: chảy máu chân răng, xuất huyết tiêu hoá,
chảy máu sau phẫu thuật.
Phối hợp với triệu chứng rối loạn vận mạch: Thiếu máu đầu ngón tay,
chân; Đau, tê bì đầu ngón; Đau đầu, đau nửa đầu, thiếu máu não thoáng qua,
xây xẩm, đột ngột giảm hoặc mất thị lực từng bên.
Tiên lượng bệnh: tuổi thọ bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát không
chênh lệch nhiều so với cộng đồng. Tỷ lệ chuyển Lơ xê mi cấp thấp (0,6-5%).
Đối với bệnh nhân trên 60 tuổi: tỷ lệ tắc mạch là 15,1%/năm; tỷ lệ này tăng
lên 31,4%/năm nếu bệnh nhân đã có tiền sử tắc mạch.
4.1.2. Triệu chứng cận lâm sàng


19
Máu ngoại vi
- Số lượng tiểu cầu tăng trên 450 x 109/l;
- Số lượng bạch cầu thường tăng;
- Số lượng hồng cầu, nồng độ hemoglobin bình thường hoặc giảm.
Tuỷ xương
- Tuỷ giàu tế bào;
- Tăng sinh dòng mẫu tiểu cầu;
- Có thể gặp các mẫu tiểu cầu khổng lồ, còi cọc, mẫu tiểu cầu nhiều
nhân, không đồng bộ giữa nhân và nguyên sinh chất;
- Thường gặp kèm tăng sinh dòng bạch cầu hạt;
- Sinh thiết tủy có thể thấy hiện tượng xơ tuỷ, tăng sinh reticulin.
4.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO – 2016
a. Tiêu chuẩn chính
1. Số lượng tiểu cầu ≥ 450 × 109/L
2. Sinh thiết tủy xương cho thấy sự tăng sinh chủ yếu của dòng mẫu tiểu
cầu với sự tăng số lượng mẫu tiểu cầu trưởng thành, kích thước lớn,
nhân nhiều thùy. Không có biểu hiện “chuyển trái” đáng kể của dòng
bạch cầu hạt hoặc dòng hồng cầu và tăng sinh xơ reticulin mức độ 1
3. Không đủ tiêu chuẩn WHO để xếp loại CML có BCR/ABL1 (+), PV,
PMF, MDS hay các bệnh lý dòng tủy ác tính khác
4. Có đột biến JAK2, CALR hoặc MPL
b. Tiêu chuẩn phụ
1. Sự có mặt của một dấu ấn mang tính dòng (ví dụ bất thường NST) hoặc
không có bằng chứng của tăng sinh tiểu cầu phản ứng.
Chẩn đoán ET đòi hỏi phải đạt được cả 4 tiêu chuẩn chính hoặc 3 tiêu
chuẩn chính đầu tiên và một tiêu chuẩn phụ.
4.2. Điều trị
Mục tiêu điều trị tăng tiểu cầu tiên phát là ngăn ngừa biến chứng huyết


20
khối và chảy máu, làm giảm bớt các triệu chứng lâm sàng (đau đầu, chóng
mặt, rối loạn thị giác, erythromelalgia). Lựa chọn phác đồ điều trị dựa trên
bảng điểm đánh giá nguy cơ huyết khối ở bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát
(IPSET – thrombosis).
Bảng 3: Thang điểm IPSET ở bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát
(International Prognostic Score for Essential Thrombocythemia)
Yếu tố nguy cơ
Tuổi
Số lượng bạch cầu
Tiền sử huyết khối

Giá trị
≥ 60
< 60
≥ 11 G/l
< 11 G/l

không

Nhóm tiên lượng
Cao
Trung bình
Thấp

Điểm
2
0
1
0
1
0
3 – 4 điểm
1 – 2 điểm
0 điểm

Nhóm nguy cơ cao và trung bình:
– Hydroxyurea là lựa chọn hàng 1: 15mg/kg cân nặng mỗi ngày, điều
chỉnh liều nhằm đạt được số lượng tiểu cầu trong khoảng 100 – 400 G/l
và hạn chế giảm số lượng bạch cầu cũng như thiếu máu;
– Interferon alpha
– Anagrelide: khởi đầu 0.5mg/kg uống 2 lần mỗi ngày, điều chỉnh liều để
duy trì số lượng tiểu cầu trong giới hạn nêu trên. Liều điều trị thường là
1 – 4 mg/ngày. Tác dụng không mong muốn gồm giãn mạch dẫn đến
đau đầu, nhịp tim nhanh và giữ nước;
– Aspirin liều thấp: 40 – 100mg/ngày.


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×