Tải bản đầy đủ

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen SCN5A của bệnh nhân hội chứng brugada

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐẶNG DUY PHƯƠNG

RỐI LOẠN DI TRUYỀN
TRONG HỘI CHỨNG BRUGADA
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Trần Vân Khánh
Cho đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
và đột biến gen SCN5A của bệnh nhân hội chứng Brugada
Chuyên ngành : Nội Tim mạch
Mã số

: 62720141

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018


MỤC LỤC


1. GIỚI THIỆU.......................................................................................................................1
Kể từ khi bùng nổ vào thập niên 1970, công nghệ gen-tế bào đã và đang làm thay đổi
mạnh mẽ diện mạo của nền y học hiện đại. Thành quả của những nghiên cứu cơ bản trên
khắp thế giới trong hơn 40 năm qua đã làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của nhiều căn bệnh
ở mức độ phân tử. Điều này không những giúp các nhà y học hoàn thiện những kiến
thức lâm sàng kinh điển mà còn cho phép chúng ta tiếp cận một kỷ nguyên mới trong
lịch sử: chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh dựa trên thông tin di truyền của chính
người bệnh. Bằng việc ứng dụng các công cụ sinh học phân tử, những tổn thương xảy ra
sớm nhất trongg̣ bộ gen người hoàn toàn có thể được phát hiện. Đây là nguyên nhân gây
bệnh quan trọng của một loạt các bệnh như ung thư, đặc biệt là ở nhóm các bệnh lý di
truyền. Thông tin về đột biến gen là cơ sở để quản lý tốt người mang gen bệnh, đánh giá
đặc điểm di truyền và ứng dụng trong chẩn đoán trước sinh nhằm mục đích giảm tỷ lệ
trẻ sinh ra mắc bệnh, cũng như đề xuất những biện pháp điều trị dự phòng phù hợp làm
giảm tỷ lệ biến chứng do bệnh...........................................................................................1
Hội chứng Brugada (Brugada syndrome) là bệnh lý của thất phải, được mô tả lần đầu
tiên vào năm 1992 bởi các tác giả nhà Brugada, với biến chứng là các cơn nhịp nhanh
thất và rung thất gây ngất hoặc đột tử [1]. Bệnh được chú ý nhiều do tần suất cao ở vùng
Đông Nam Á, bao gồm cả Việt Nam..................................................................................1
Nếu người bệnh chỉ có đơn thuần biến đổi điện tâm đồ điển hình của Brugada (típ 1) thì
không được chẩn đoán xác định là hội chứng Brugada mà chỉ gọi là điện tâm đồ dạng
Brugada (Brugada phenocopies) [3]...................................................................................2
Với các tiến bộ về sinh học phân tử, hội chứng Brugada đã được xác định là do các đột
biến gen trên nhiễm sắc thể thường, gây khiếm khuyết cấu trúc hoặc rối loạn chức năng
các kênh ion tham gia tạo điện thế hoạt động ở màng tế bào cơ tim. Đây là các đột biến
đa gen, gây bệnh theo nhiều cơ chế khác nhau: giảm dòng natri-calci đi vào hoặc tăng
dòng kali đi ra khỏi tế bào cơ tim, từ đó tạo nên các biểu hiện đặc trưng trên điện tâm đồ
Brugada, cũng như các cơn nhịp nhanh thất, rung thất. Trong các đột biến đã được báo
cáo, chiếm tỷ lệ cao nhất là các đột biến trên gen SCN5A [4]. Ngoài ra, còn có sự tham
gia của các biến đổi trên gen khác với tỷ lệ thấp hơn, như: gen SCN10A, gen GDP1L,
gen SCN1B, gen CACNB2 ...............................................................................................2
Chuyên đề này cung cấp các cập nhật tổng quát về các biến đổi di truyền tham gia gây
nên hội chứng Brugada, cũng như vai trò, lợi ích của việc xét nghiệm tình trạng các gen
này đối với người bệnh hoặc người mang gen bệnh hội chứng Brugada...........................3
2. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC RỐI LOẠN DI TRUYỀN TRONG HỘI CHỨNG
BRUGADA............................................................................................................................3
2.1.Là bệnh có phối hợp đa gen, đa đột biến. Trong rất nhiều trường hợp, hai hoặc
nhiều đột biến gây bệnh có thể được phát hiện trên cùng một cá thể. Việc phối
hợp nhiều đột biến có thể làm cho bệnh khởi phát ở độ tuổi sớm hơn và có tiên
lượng nặng hơn......................................................................................................5
2.2.Di truyền theo kiểu trội [4].......................................................................................5
2.3.Di truyền trên nhiễm sắc thể thường nhưng lại có sự phân bố không đồng đều về
giới tính..................................................................................................................5
2.4.Các biến đổi trên các gen liên quan có thể được xếp loại là đột biến gen hoặc các
biến đổi đa hình (Single nucleotide polymorphism, SNP)....................................6


2.5.Mối liên hệ kiểu gen - kiểu hình bệnh lý đều là: biến đổi trên gen (đột biến) gây
thay đổi cấu trúc protein, đều là các kênh ion trên tế bào cơ tim, hoặc là các phân
tử tác động lên sự hoạt động của các kênh này. Sự biến đổi cấu trúc protein làm
thay đổi luồng ion đi ra hoặc đi vào tế bào, gây ra các hiện tượng khử cực muộn
hoặc tái cực sớm. Đây chính là các sinh lý bệnh, làm người bệnh dễ rơi vào các
rối loạn nhịp, nhất là rối loạn nhịp thất gây nguy hiểm tính mạng........................6
2.6.Do cơ chế bệnh là bất thường hoạt động của các kênh ion chi phối điện thế động
màng tế bào cơ tim, biến đổi trên các gen liên quan không chỉ gây ra hội chứng
Brugada mà còn gây ra các tình trạng rối loạn nhịp khác như: bệnh tim dẫn
truyền (bệnh Lev-Lèngre), bệnh cơ tim dãn nở, rung nhĩ, hội chứng QT dài, bệnh
thất phải do loạn nhịp ............................................................................................6
2.7.Sự phân bố các đột biến thường rộng khắp, rải rác nhiều exon trên gen. Mỗi exon
mã hoá cho một vùng cấu trúc đặc hiệu của kênh ion, gồm: các bán đơn vị alpha,
beta (được tạo thành từ các đoạn xuyên màng), lỗ trung tâm (được tạo thành từ
các vòng nối nội bào), và các vùng cảm nhận điện thế. Trạng thái cấu hình của
các bán đơn vị thay đổi theo thời gian và tình trạng điện thế, cho phép kênh mở
hoặc đóng đối với dòng ion. Các đột biến xuất hiện trên nhiều exon, gây ảnh
hưởng tăng hoặc giảm hoạt động của vùng chức năng mà chúng mã hoá, tạo kết
quả là kiểu hình trên lâm sàng hết sức đa dạng.....................................................6
2.8.Loại đột biến đa dạng: đột biến điểm, đột biến chèn, đột biến xoá đoạn.................7
2.9.Đặc điểm 2.7 và 2.8 chi phối loại kỹ thuật sinh học phân tử được sử dụng để xác
định đột biến trên các gen liên quan. Kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (Next
Generation Sequencing) được xem là tối ưu để phát hiện các đột biến này. Khi
dùng kỹ thuật giải trình tự gen, nếu tiếp cận đột biến từ mức độ DNA
(deoxyribonucleic acid), sẽ phát hiện kèm theo cả những đột biến nằm ở vùng
không mã hoá (không ảnh hưởng đến cấu trúc protein). Do đó, nên sử dụng phần
mềm lập trình giả định trình tự gen để tiếp cận đột biến từ mức độ mRNA
(messenger ribonucleic acid).................................................................................7
3. CÁC ĐỘT BIẾN LÀM GIẢM CHỨC NĂNG KÊNH NATRI.....................................7
3.1. Đột biến gen SCN5A...............................................................................................7
3.2. Đột biến gen GPD1-L..............................................................................................9
3.3. Đột biến gen SCN1B...............................................................................................9
3.4. Đột biến gen SCN3B.............................................................................................10


3.5. Đột biến gen SCN2B.............................................................................................10
3.6. Đột biến gen SCN10A...........................................................................................10
3.7. Các đột biến gen khác............................................................................................11
4. CÁC ĐỘT BIẾN LÀM GIẢM CHỨC NĂNG KÊNH CALCI...................................12
4.1. Đột biến gen CACNA1C.......................................................................................12
4.2. Đột biến gen CACNB2B.......................................................................................13
4.3. Đột biến gen CACNA2D1....................................................................................13
5. CÁC ĐỘT BIẾN LÀM TĂNG CHỨC NĂNG KÊNH KALI.....................................13
5.1. Đột biến gen KCNE3............................................................................................13
5.2. Đột biến gen KCND3............................................................................................14
5.3. Đột biến gen SCN1B.............................................................................................14
5.4. Đột biến gen KCNJ8.............................................................................................14
5.5. Đột biến ABCC9...................................................................................................14
6. CÁC ĐỘT BIẾN GEN CÒN ĐANG NGHIÊN CỨU.................................................15
7. XÉT NGHIỆM DI TRUYỀN TRONG HỘI CHỨNG BRUGADA............................16
7.1. Chỉ định.................................................................................................................16
7.1.1. Theo các thông tin cập nhật nhất từ văn bản đồng thuận chuyên gia
(consensus statement) của Hội Nhịp tim Châu Âu và Hoa Kỳ [60], xét nghiệm di
truyền trong hội chứng Brugada:..............................................................................16
7.1.2. Theo các thông tin cập nhật nhất từ văn bản định vị (position paper) của Hội
Tim mạch và Hội Nhịp tim Canada [61], và nghiên cứu của tác giả Crotti và cộng
sự [59]: người bệnh có đặc điểm điện tâm đồ Brugada típ 1 đơn độc là đã tiêu
chuẩn để chỉ định xét nghiệm di truyền (class I)......................................................16
7.2. Các lợi ích của xét nghiệm gen.............................................................................17
7.2.2. Vai trò trong chẩn đoán phân biệt: nguyên nhân rối loạn nhịp do di truyền
hoặc do các nguyên nhân khác.................................................................................17
7.2.3. Vai trò trong phân tầng nguy cơ: chưa được chấp nhận vì còn nhiều tranh cãi
[63]...........................................................................................................................17
7.2.4. Vai trò trong tiên lượng bệnh và điều trị dự phòng........................................17
7.2.6. Cá thể hoá liệu pháp điều trị...........................................................................17
7.2.7. Vai trò trong tư vấn di truyền.........................................................................18
7.2.8. Vai trò trong nghiên cứu: cung cấp bằng chứng và bổ sung thông tin cho y
văn về mối liên hệ giữa kiểu gen và kiểu hình trong hội chứng Brugada................18
7.3. Nguyên lý của kỹ thuật..........................................................................................18
7.4. Ý nghĩa của kết quả xét nghiệm................................................................................22
7.4.1. Kết quả xét nghiệm dương tính có ý nghĩa: người được xét nghiệm có mang đột
biến gây bệnh trên gen hoặc các gen được phân tích..........................................22


7.4.2. Kết quả xét nghiệm âm tính có ý nghĩa: người được xét nghiệm không mang
đột biến gây bệnh trên gen hoặc các gen được phân tích. Tuy nhiên, vẫn có thể
xảy ra các trường hợp sau:...................................................................................22
7.4.3. Kết quả không xác định được ý nghĩa lâm sàng............................................23
KẾT LUẬN..........................................................................................................................24
TÀI LIỆU THAM KHẢO......................................................................................................1


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ATP
bp
kb
NGS
PCR
VUS

: Adenosine triphosphate
: đôi base (cặp base) (base pair)
: đơn vị số lượng 1000 đôi base (kilobase)
: Giải trình tự gen thế hệ mới (Next Generation Sequencing)
: Phản ứng khuếch đại chuỗi (Polymerase Chain Reaction)
: Kết quả không xác định được ý nghĩa lâm sàng
(Variant of Unknown clinical Significance)


DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH
Hình 1. Sơ đồ phả hệ một gia tộc mắc hội chứng Brugada [6]..............................................6
Hình 2. Vị trí, thành phần exon của gen SCN5A và các vùng cấu trúc của protein Nav1.5
[15].........................................................................................................................................8
Hình 3. Các bước giải trình tự DNA bằng kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới........................19
Hình 4. Đột biến R787C trên gen SCN5A mã hoá protein kênh natri.................................21


1
1. GIỚI THIỆU
Kể từ khi bùng nổ vào thập niên 1970, công nghệ gen-tế bào đã và đang
làm thay đổi mạnh mẽ diện mạo của nền y học hiện đại. Thành quả của những
nghiên cứu cơ bản trên khắp thế giới trong hơn 40 năm qua đã làm sáng tỏ cơ
chế bệnh sinh của nhiều căn bệnh ở mức độ phân tử. Điều này không những
giúp các nhà y học hoàn thiện những kiến thức lâm sàng kinh điển mà còn
cho phép chúng ta tiếp cận một kỷ nguyên mới trong lịch sử: chẩn đoán, điều
trị và tiên lượng bệnh dựa trên thông tin di truyền của chính người bệnh. Bằng
việc ứng dụng các công cụ sinh học phân tử, những tổn thương xảy ra sớm
nhất trongg̣ bộ gen người hoàn toàn có thể được phát hiện. Đây là nguyên nhân
gây bệnh quan trọng của một loạt các bệnh như ung thư, đặc biệt là ở nhóm
các bệnh lý di truyền. Thông tin về đột biến gen là cơ sở để quản lý tốt người
mang gen bệnh, đánh giá đặc điểm di truyền và ứng dụng trong chẩn đoán
trước sinh nhằm mục đích giảm tỷ lệ trẻ sinh ra mắc bệnh, cũng như đề xuất
những biện pháp điều trị dự phòng phù hợp làm giảm tỷ lệ biến chứng do
bệnh.
Hội chứng Brugada (Brugada syndrome) là bệnh lý của thất phải, được
mô tả lần đầu tiên vào năm 1992 bởi các tác giả nhà Brugada, với biến chứng
là các cơn nhịp nhanh thất và rung thất gây ngất hoặc đột tử [1]. Bệnh được
chú ý nhiều do tần suất cao ở vùng Đông Nam Á, bao gồm cả Việt Nam.
Theo các đồng thuận chuyên gia mới nhất, hội chứng Brugada được
chẩn đoán dựa vào các tiêu chuẩn điện tâm đồ, tiền sử, cũng như triệu chứng
của người bệnh. Trong đó, điện tâm đồ điển hình Brugada típ 1 gồm có đoạn
ST chênh lên ≥ 2 mm hình vòm, sóng T âm ở các chuyển đạo ngực phải (V1V3), có thể kèm theo bloc nhánh phải và khoảng PR ngắn. Điện tâm đồ
Brugada típ 1 có thể là tự phát hoặc được chuyển từ típ 2 và típ 3 dưới tác
dụng của thuốc chẹn kênh natri. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng Brugada


2
theo tiêu chuẩn từ văn bản đồng thuận chuyên gia của Hội Nhịp Tim Châu Âu
[2] như sau:
A) Điện tâm đồ dạng Bugada típ 1 kèm ít nhất một trong những tiêu chuẩn
sau:
a. Tiền sử rung thất.
b. Cơn nhịp nhanh thất đa dạng tự chấm dứt.
c. Gia đình có người đột tử < 45 tuổi.
d. Điện tâm đồ dạng Brugada típ 1 có ở nhiều người trong gia đình.
e. Khởi phát cơn nhịp nhanh thất trong khi khảo sát điện sinh lý.
f. Ngất không giải thích được gợi ý do rối loạn nhịp nhanh.
g. Thở kiểu hấp hối về đêm.
B) Điện tâm đồ dạng Bugada típ 2 hoặc 3 kèm theo hai tiêu chuẩn sau:
- Điện tâm đồ dạng Brugada típ 2 hay 3 (trong điều kiện bình thường)
chuyển thành típ 1 khi trắc nghiệm bằng thuốc chống loạn nhịp nhóm
IA hoặc IC.
- Một trong những tiêu chuẩn từ a. đến g.
Nếu người bệnh chỉ có đơn thuần biến đổi điện tâm đồ điển hình của
Brugada (típ 1) thì không được chẩn đoán xác định là hội chứng Brugada mà
chỉ gọi là điện tâm đồ dạng Brugada (Brugada phenocopies) [3].
Với các tiến bộ về sinh học phân tử, hội chứng Brugada đã được xác
định là do các đột biến gen trên nhiễm sắc thể thường, gây khiếm khuyết cấu
trúc hoặc rối loạn chức năng các kênh ion tham gia tạo điện thế hoạt động ở
màng tế bào cơ tim. Đây là các đột biến đa gen, gây bệnh theo nhiều cơ chế
khác nhau: giảm dòng natri-calci đi vào hoặc tăng dòng kali đi ra khỏi tế bào
cơ tim, từ đó tạo nên các biểu hiện đặc trưng trên điện tâm đồ Brugada, cũng
như các cơn nhịp nhanh thất, rung thất. Trong các đột biến đã được báo cáo,
chiếm tỷ lệ cao nhất là các đột biến trên gen SCN5A [4]. Ngoài ra, còn có sự


3
tham gia của các biến đổi trên gen khác với tỷ lệ thấp hơn, như: gen SCN10A,
gen GDP1L, gen SCN1B, gen CACNB2 ....
Chuyên đề này cung cấp các cập nhật tổng quát về các biến đổi di
truyền tham gia gây nên hội chứng Brugada, cũng như vai trò, lợi ích của việc
xét nghiệm tình trạng các gen này đối với người bệnh hoặc người mang gen
bệnh hội chứng Brugada.
2. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC RỐI LOẠN DI TRUYỀN TRONG
HỘI CHỨNG BRUGADA
Các bất thường rối loạn nhịp đa phần có nguyên nhân do biến đổi di
truyền. Khảo sát di truyền đối với các bất thường rối loạn nhịp, trong đó có
hội chứng Brugada, thường được tiến hành trên nhiều gen chịu trách nhiệm
gây ra các kiểu hình loại nhịp. Tỷ lệ các trường hợp có biến đổi gen rất thay
đổi tuỳ theo loại rối loạn nhịp như: hội chứng Brugada, hội chứng QT dài,
bệnh cơ tim thất phải gây loạn nhịp ...
Cho đến thời điểm hiện tại, y văn thế giới ghi nhận được các đột biến chịu
trách nhiệm gây ra kiểu hình hội chứng Brugada nằm trên 19 gen khác nhau
(bảng 1) [4]. Các gen này có tần suất đột biến gây bệnh, loại đột biến, ảnh
hưởng đến chức năng các protein được mã hoá khác nhau. Tuỳ theo hậu quả
gây ra trên kênh ion, các đột biến được xếp vào bốn nhóm:
(1) Đột biến làm giảm chức năng kênh natri;
(2) Đột biến làm giảm chức năng kênh calci;
(3) Đột biến làm tăng chức năng kênh kali;


4
Bảng 1. Các gen có liên quan đến hội chứng Brugada [4]
(*)

TT

Tên gen

Hậu quả của đột biến gen trên hoạt động của protein

Vị trí
locus

Mã hoá
protein

Tần suất
đột biến

Đảm nhận chức năng

Hậu quả đột
biến (*)

1

SCN5A

3p21

Nav1.5

11-28%

Bán đơn vị α của kênh natri

Giảm

2

GPD1L

3p24

G3PD1LP

Hiếm

Tương tác với bán đơn vị α
của kênh natri

Giảm

3

CACNA1C

12p13.3

Cav1.2

6,6%

Bán đơn vị α của kênh calci

Giảm

4

CACNB2b

10p12.33

Cavβ2

4,8%

Bán đơn vị β của kênh calci

Giảm

5

SCN1B

19q13.1

Navβ

1,1%

Bán đơn vị β của kênh natri

Giảm

6

KCNE3

11q13-14

Kvβ4.3

Hiếm

Bán đơn vị β của kênh kali

Tăng

7

SCN3B

11q23.3

Navβ3

Hiếm

Bán đơn vị β của kênh natri

Giảm

8

KCNJ8

12p11.23

Kir6.1

2%

Kênh kali phụ thuộc ATP

Tăng

9

CACNA2D1 7q21.11

Cavα2β

1,8%

Bán đơn vị α2β của kênh calci

Giảm

10 KCND3

1p13.2

Kvα4.3

Hiếm

Bán đơn vị α của kênh kali

Tăng

11 RANGRF

17p13.1

MOG1

Hiếm

Yếu tố điều hoà Nav1.5

Giảm

12 SLMAP

3p14.3

SLMAP

Hiếm

Chưa rõ, ảnh hưởng kênh natri

Giảm

13 ABCC9

12p12.1

SUR2A

Hiếm

Yếu tố vận chuyển của kênh
kali phụ thuộc ATP

Tăng

14 SCN2B

11q23

Navβ2

Hiếm

Bán đơn vị β của kênh natri

Giảm

15 PKP2

12p11

Plakophillin-2

Hiếm

Protein của desmosome

Giảm

16 FGF12

3q28

FHF-1

Hiếm

Yếu tố điều hoà kênh natri

Giảm

3p22.2

Nav1.8

16,7%

Bán đơn vị α của kênh natri

Giảm

6q

HEY2

Hiếm

Yếu tố sao mã

Giảm

7p12.1

Semaphorin

Hiếm

Yếu tố ức chế Kv4.3

Tăng

17 SCN10A
18 HEY2
19 SEMA3A


5

Nhìn chung, rối loạn di truyền trong hội chứng Brugada có các đặc điểm
chung sau:
2.1. Là bệnh có phối hợp đa gen, đa đột biến. Trong rất nhiều trường hợp,
hai hoặc nhiều đột biến gây bệnh có thể được phát hiện trên cùng một cá
thể. Việc phối hợp nhiều đột biến có thể làm cho bệnh khởi phát ở độ
tuổi sớm hơn và có tiên lượng nặng hơn.
2.2. Di truyền theo kiểu trội [4].
2.3. Di truyền trên nhiễm sắc thể thường nhưng lại có sự phân bố không
đồng đều về giới tính.
Nhiều nghiên cứu quan sát ghi nhận tỷ lệ điện tâm đồ dạng Brugada
phân bố không đồng đều giữa hai giới, tỷ lệ nam mắc bệnh cao gấp 3-9 lần so
với nữ [5]. Điều này thể hiện rất rõ qua sơ đồ phả hệ của các gia đình được
ghi nhận mắc hội chứng Brugada (hình 1)[6], cũng như các báo cáo về tỷ lệ tử
vong do hội chứng Brugada. Nam giới mắc hội chứng Brugada được quan sát
thấy có nguy cơ bộc lộ các biến cố cao hơn nữ giới, như: ngất (18% so với
14%), rối loạn nhịp nhanh thất, rung thất (p<0,001) và có tiên lượng xấu hơn
với tỷ lệ đột tử cao hơn (6% so với 1%) (p=0,04) [7].
Cho đến này, tình trạng di truyền các gen bệnh đã biết đều không liên
quan đến nhiễm sắc thể giới tính [8]. Vì vậy, nguyên nhân sự bất cân đối này
chưa được xác định rõ, dù một số giả thuyết ủng hộ cho tác động của hormon
nam lên hoạt động của các kênh ion ở màng tế bào cơ tim [9],[10]. Thử
nghiệm ở động vật cho thấy testosterone có ảnh hưởng lên kênh ion, đặc biệt
dòng kali [11].


6

Hình 1. Sơ đồ phả hệ một gia tộc mắc hội chứng Brugada [6]
(Bvc: Brugada vô căn)

2.4. Các biến đổi trên các gen liên quan có thể được xếp loại là đột biến
gen hoặc các biến đổi đa hình (Single nucleotide polymorphism,
SNP).
2.5. Mối liên hệ kiểu gen - kiểu hình bệnh lý đều là: biến đổi trên gen (đột
biến) gây thay đổi cấu trúc protein, đều là các kênh ion trên tế bào cơ tim,
hoặc là các phân tử tác động lên sự hoạt động của các kênh này. Sự biến đổi
cấu trúc protein làm thay đổi luồng ion đi ra hoặc đi vào tế bào, gây ra các
hiện tượng khử cực muộn hoặc tái cực sớm. Đây chính là các sinh lý bệnh,
làm người bệnh dễ rơi vào các rối loạn nhịp, nhất là rối loạn nhịp thất gây
nguy hiểm tính mạng.
2.6. Do cơ chế bệnh là bất thường hoạt động của các kênh ion chi phối điện
thế động màng tế bào cơ tim, biến đổi trên các gen liên quan không chỉ gây ra
hội chứng Brugada mà còn gây ra các tình trạng rối loạn nhịp khác như: bệnh
tim dẫn truyền (bệnh Lev-Lèngre), bệnh cơ tim dãn nở, rung nhĩ, hội chứng
QT dài, bệnh thất phải do loạn nhịp ...
2.7. Sự phân bố các đột biến thường rộng khắp, rải rác nhiều exon trên
gen. Mỗi exon mã hoá cho một vùng cấu trúc đặc hiệu của kênh ion, gồm: các
bán đơn vị alpha, beta (được tạo thành từ các đoạn xuyên màng), lỗ trung tâm


7
(được tạo thành từ các vòng nối nội bào), và các vùng cảm nhận điện thế.
Trạng thái cấu hình của các bán đơn vị thay đổi theo thời gian và tình trạng
điện thế, cho phép kênh mở hoặc đóng đối với dòng ion. Các đột biến xuất hiện
trên nhiều exon, gây ảnh hưởng tăng hoặc giảm hoạt động của vùng chức năng
mà chúng mã hoá, tạo kết quả là kiểu hình trên lâm sàng hết sức đa dạng.
2.8. Loại đột biến đa dạng: đột biến điểm, đột biến chèn, đột biến xoá
đoạn...
2.9.

Đặc điểm 2.7 và 2.8 chi phối loại kỹ thuật sinh học phân tử được sử

dụng để xác định đột biến trên các gen liên quan. Kỹ thuật giải trình tự gen
thế hệ mới (Next Generation Sequencing) được xem là tối ưu để phát hiện các
đột biến này. Khi dùng kỹ thuật giải trình tự gen, nếu tiếp cận đột biến từ mức
độ DNA (deoxyribonucleic acid), sẽ phát hiện kèm theo cả những đột biến
nằm ở vùng không mã hoá (không ảnh hưởng đến cấu trúc protein). Do đó,
nên sử dụng phần mềm lập trình giả định trình tự gen để tiếp cận đột biến từ
mức độ mRNA (messenger ribonucleic acid).
3. CÁC ĐỘT BIẾN LÀM GIẢM CHỨC NĂNG KÊNH NATRI
Các đột biến làm giảm chức năng kênh natri thông qua việc giảm mật độ
dòng natri đi vào tế bào ở pha 0 và/hoặc pha 2-3 của điện thế động màng tế
bào cơ tim, gây nên tình trạng khử cực muộn và tái cực sớm, biểu hiện các
kiểu hình của hội chứng Brugada hoặc một số rối loạn nhịp khác.
3.1. Đột biến gen SCN5A
Gen đầu tiên được gắn liền với nguyên nhân gây ra phần lớn các trường
hợp hội chứng Brugada là SCN5A [12]. Gen SCN5A (sodium channel,
voltage gated, type V alpha subunit, Nav1.5), là thành viên của một họ gồm
10 gen cùng mã hóa cho bán đơn vị alpha của kênh natri. Các đồng phân
này được biểu hiện trên màng tế bào các mô khác nhau, trong đó, Nav1.5,
được mã hóa bởi gen SCN5A, là kênh natri chính của tế bào cơ tim [13].


8
Gen SCN5A nằm tại locus 21 của cánh ngắn nhiễm sắc thể số 3 (3p21),
có chiều dài hơn 100kb, gồm 28 exon, trong đó exon 1 là vùng không mã hoá.
Gen SCN5A được biểu hiện chủ yếu ở cơ tim, đặc biệt ở vùng mô cơ và vùng
mô dẫn truyền, nút xoang và nút nhĩ thất được biểu hiện ít hơn [14].

Hình 2. Vị trí, thành phần exon của gen SCN5A
và các vùng cấu trúc của protein Nav1.5 [15]
(A) Gen SCN5A thuộc locus 3p21; (B) Gen SCN5A có 28 exon;
(C) các vùng cấu trúc của protein Nav1.5 (bán đơn vị alpha của kênh natri phụ thuộc điện thế)

Gen SCN5A mã hóa cho protein kênh Na v1.5 dài 2016 acid amin. Nav1.5
là một protein xuyên màng có trọng lượng phân tử lớn, cấu tạo gồm bốn vùng
xuyên màng đồng dạng DI - DIV, mỗi vùng được tạo thành bởi sáu đoạn xuyên
màng S1 – S6 (Hình 2). Bốn đoạn nối S5-S6 và các vòng nối nội bào giữa S6
của vùng trước và S1 của vùng sau là các lỗ trung tâm, tạo thành bán đơn vị
alpha của kênh natri. Các vùng S còn lại có chức năng cảm nhận điện thế,
trong đó, vùng S4 tích điện dương, đóng vai trò vô cùng quan trọng [13],[14].
Các đột biến trên gen SCN5A phá vỡ chức năng sinh lý của protein
Nav1.5, gây ra nhiều rối loạn nhịp tim và dẫn truyền khác nhau. Đột biến có
thể gây giảm hoặc tăng chức năng sinh lý của protein, hoặc trong một số ít


9
trường hợp có thể kết hợp cả hai, gây ra những kiểu hình chồng lắp, tuy nhiên
đa số các trường hợp là giảm chức năng. Hiện nay, y văn đã ghi nhận hơn 300
loại đột biến gây hội chứng Brugada khác nhau, phân bố trên khắp các exon
của gen SCN5A, chiếm tần suất khoảng 11-28% các trường hợp được chẩn
đoán hội chứng Brugada [16],[17],[18]. Trong đó, khoảng 95% là các đột biến
điểm, loại thay thế một nucleotit dẫn đến thay thế một acid amin, còn lại là
các loại đột biến xóa đoạn ngắn. Một số đột biến được xem là điển hình gây
hội chứng Brugada típ 1, đã được mô tả qua nhiều nghiên cứu, như đột biến
G351V (exon 8) làm giảm mật độ dòng Na + đi vào tế bào, đột biến R367H
(exon 8), G1406R (exon 22), R1432G (exon 23) gây mất hẳn dòng Na + [19],
[20],[21],[22] …
3.2. Đột biến gen GPD1-L
Gen GPD1-L nằm tại vị trí locus 24 trên cánh ngắn nhiễm sắc thể số 3
(3p24), gần với vị trí gen SCN5A, được cho là có liên quan đến kiểu hình của
hội chứng Brugada, được mô tả lần đầu tiên bởi tác giả Weiss và cộng sự [22].
Gen GPD1-L mã hoá cho glycerol-3-phosphat dehydrogenase-1 like
protein (G3PD1LP), có mối liên hệ về cấu trúc và chức năng gần với protein
Nav1.5 thông qua việc tương tác với bán đơn vị alpha của kênh [24],[25]. Đột
biến trên gen GPD1-L hiếm gặp, gây tổn thương hoạt tính enzym (phosphoryl
hoá protein Nav1.5) của G3PD1LP, sẽ dẫn đến giảm dòng natri đi vào ở pha 0
và pha 1 của điện thế màng tế bào cơ tim, dẫn đến hiện tượng khử cực muộn,
là một cơ chế gây ra kiểu hình hội chứng Brugada [26].
3.3. Đột biến gen SCN1B
Gen SCN1B (sodium voltage-gated channel beta subunit 1) nằm tại vị trí
locus 13.1 trên cánh dài nhiễm sắc thể số 19 (19q13.1), mã hoá cho bán đơn
vị beta 1 của kênh natri phụ thuộc điện thế trên màng tế bào (Na vβ1). Đột biến
trên gen SCN1B được mô tả đầu tiên bởi tác giả Watanabe và cộng sự là gây


10
giảm dòng natri đi vào ở pha 0-1 của điện thế động của màng [27], chiếm
khoảng 1,1% trong các trường hợp được chẩn đoán hội chứng Brugada [4].
Gen SCN1B đột biến đồng biểu hiện với gen SCN5A không đột biến
(wild-type) gây giảm 55,6% dòng natri đi vào; gen SCN1B đột biến đồng
biểu hiện với gen KCND3 không đột biến làm tăng 70,6% dòng kali đi ra
khỏi tế bào ở pha 2 và pha 3 (tăng hoạt kênh kali). Ngoài ra, nghiên cứu về
cấu trúc protein Navβ1, Nav1.5 và Kv4.3 (được mã hoá bởi gen KCND3) cho
thấy: việc tăng dòng kali đi ra khỏi tế bào chịu trách nhiệm chính cho kiểu
hình hội chứng Brugada trong những trường hợp này [28].
3.4. Đột biến gen SCN3B
Gen SCN3B (sodium voltage-gated channel beta subunit 3) nằm tại vị trí
locus 23.3 trên cánh dài nhiễm sắc thể số 11 (11q23.3), mã hoá cho bán đơn vị
beta 3 của kênh natri phụ thuộc điện thế trên màng tế bào (Na vβ3). Đột biến
thay thế một nucleotid trên gen SCN3B làm thay thế một acid amin trên bán
đơn vị β3 làm khiếm khuyết, tổn thương vùng cấu trúc vận chuyển nội bào và
vùng ngoại bào của kênh natri, làm giảm dòng natri đi vào, kéo dài thời gian
bất hoạt và làm chậm thời gian tái hoạt hoá của kênh [29],[30].
3.5. Đột biến gen SCN2B
Gen SCN2B (sodium voltage-gated channel beta subunit 2) nằm tại vị trí
locus 23 trên cánh dài nhiễm sắc thể số 11 (11q23), mã hoá cho bán đơn vị
beta 2 của kênh natri phụ thuộc điện thế trên màng tế bào (Na vβ2). Đột biến
trên gen SCN2B hiếm gặp, gây khiếm khuyết cấu trúc vùng ngoại bào của
kênh Nav1.5, làm giảm đáng kể dòng natri đi vào, từ đó làm biểu hiện kiểu
hình bệnh lý của hội chứng Brugada [31].
3.6. Đột biến gen SCN10A
Gen SCN10A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 10) nằm tại
vị trí locus 22.2 trên cánh ngắn nhiễm sắc thể số 3 (3p22.2), rất gần với locus
của gen SCN5A. Gen SCN10A, gồm 27 exon, mã hoá cho bán đơn vị alpha


11
của kênh natri phụ thuộc điện thế trên màng tế bào Nav1.8 dài 1956 acid amin,
có cấu trúc tương tự protein Nav1.5.
Kênh Nav1.8 có chức năng phối hợp nhịp nhàng với kênh Na v1.5 để vận
chuyển ion natri qua màng, từ đó khởi phát hoạt động điện và co bóp của tế
bào cơ tim [32],[33]. Thử nghiệm dùng dược chất ức chế kênh Nav1.8 làm
giảm dòng natri đi vào tế bào cơ tim, do đó được xem có tác dụng chống loạn
nhịp. Điều này cho thấy vai trò của kênh Nav1.8; khiếm khuyết hoặc tổn
thương kênh này có thể gây ra hội chứng Brugada [34]. Tác giả Hu và cộng
sự ghi nhận sự đồng biểu hiện của gen SCN5A và gen SCN10A không đột
biến giúp đảm bảo chức năng kênh natri và mật độ dòng natri đi vào; trong
khi sự đồng biểu hiện của gen SCN5A không đột biến và gen SCN10A đột
biến làm giảm đáng kể mật độ dòng natri đi vào [35].
Có tần suất đột biến là 16,7% ở nhóm được chẩn đoán hội chứng
Brugada và khoảng 50% ở nhóm hội chứng Brugada có đột biến gen, loại đột
biến gen SCN10A được xem là nguyên nhân quan trọng gây kiểu hình bệnh
Brugada sau đột biến gen SCN5A [4].
3.7. Các đột biến gen khác
Gen HEY2 nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể số 6, mã hoá cho protein
HEY2 (Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 2), có chức
năng là yếu tố sao mã cho các gen mã hoá protein tại tế bào cơ tim, trong đó
có các protein kênh ion. Đột biến trên gen HEY2 hiếm gặp, được ghi nhận là
có liên quan đến kiểu hình bệnh lý Brugada [36],[37].
Gen FGF12 (Fibroblast growth factor 12), là thành viên của họ gen
FGF, nằm tại locus 28 của cánh dài nhiễm sắc thể số 3 (3q28), mã hoá cho
protein FHF-1 (fibroblast growth homologous factor-1). Các protein FHF điều
hoà hoạt động các kênh natri và calci. Đột biến Q7R thay thế một nucleotid
làm thay thế một acid amin, được ghi nhận gây ra kiểu hình Brugada, thông
qua cơ chế làm giảm mật độ dòng natri đi vào tế bào [38],[39],[40].


12
Gen PKP2 nằm tại locus 11 của cánh ngắn nhiễm sắc thể số 12 (12p11),
mã hoá cho protein plakophillin-2 của desmosome (cấu trúc tạo nên các khớp
nối giữa các tế bào). PKP2 là gen chịu trách nhiệm chính là bệnh cơ tim thất
phải gây loạn nhịp (Arrhythmgenic Right Ventricular Cardiomyopathy,
ARVC). Đột biến trên gen PKP2 hiếm gặp, cũng được báo cáo có liên quan
đến hội chứng Brugada. Sự tổn thương cấu trúc desmosome được ghi nhận
gây giảm chức năng kênh natri trên màng tế bào [41].
Gen RANGRF (RAN Guanine Nucleotide Release Factor) nằm tại locus
13.1 của cánh ngắn nhiễm sắc thể số 17 (17p13.1), mã hoá cho protein MOG1
là một protein điều hoà kênh Na v1.5. Đột biến điểm thay thế một nucleotid
trên gen RANGRF gây tổn thương đường vận chuyển của kênh natri, làm
giảm mật độ dòng natri vào tế bào cơ tim, gây kiểu hình hội chứng Brugada
[42],[43].
Gen SLMAP nằm tại locus 14.3 của cánh ngắn nhiễm sắc thể số 13
(3p14.3), mã hoá cho protein SLMAP (Sarcolemmal Membrane-Associated
Protein), một thành phần cấu tạo vi ống T (T-tubules) và lưới nội sinh chất của
tế bào cơ với chức năng chưa rõ. Tương tự đột biến gen RANGRF, đột biến
gen SLMAP hiếm gặp, gây tổn thương đường vận chuyển của kênh natri, làm
giảm mật độ dòng natri vào tế bào cơ tim, gây kiểu hình hội chứng Brugada
[44].
4. CÁC ĐỘT BIẾN LÀM GIẢM CHỨC NĂNG KÊNH CALCI
Các đột biến làm giảm chức năng kênh calci thông qua việc giảm mật độ
dòng calci đi vào tế bào ở pha 2-3 của điện thế động màng tế bào cơ tim, gây
nên tình trạng tái cực sớm và biểu hiện các kiểu hình của hội chứng Brugada
hoặc một số rối loạn nhịp khác.
4.1. Đột biến gen CACNA1C
Gen CACNA1C (Calcium Voltage-Gated Channel Subunit Alpha1 C)
nằm tại locus 13.3 của cánh ngắn nhiễm sắc thể số 12 (12p13.3), mã hoá cho


13
bán đơn vị alpha của kênh calci type L phụ thuộc điện thế (Ca v1.2). Các đột
biến giảm chức năng trên gen CACNA1C, chiếm khoảng 6,6% các trường
hợp được chẩn đoán hội chứng Brugada [45],[46].
4.2. Đột biến gen CACNB2B
Gen CACNB2B (Voltage-dependent calcium channel beta2B subunit)
nằm tại locus 12.33 của cánh ngắn nhiễm sắc thể số 10 (10p12.33), mã hoá
cho bán đơn vị beta của kênh calci type L phụ thuộc điện thế Ca v1.2 (Cavβ2),
đảm nhận chức năng điều hoà vận chuyển nội bào của dòng calci típ L. Một
số đột biến gây giảm chức năng kênh được ghi nhận chiếm 4,8% các trường
hợp được chẩn đoán hội chứng Brugada [45],[46],[47].
4.3. Đột biến gen CACNA2D1
Gen CACNA2D1 (Calcium Voltage-Gated Channel Auxiliary Subunit
Alpha2delta 1) nằm tại locus 21.11 của cánh dài nhiễm sắc thể số 7 (7q21.11),
mã hoá cho bán đơn vị α2β của kênh calci típ L phụ thuộc điện thế Ca v1.2
(Cavα2β) đảm nhận chức năng tương tự Cavβ2 [45]. Các đột biến giảm chức
năng trên gen này đã được báo cáo hiện diện trong nhóm bệnh rối loạn nhịp
[48] như: hội chứng QT ngắn (Short QT syndrome, SQTS), rung thất vô căn
(Idiopathic ventricular fibrillation, IVF), hội chứng tái cực sớm (Early
repolarization syndrome, ERS) và hội chứng Brugada (4,8%).
5. CÁC ĐỘT BIẾN LÀM TĂNG CHỨC NĂNG KÊNH KALI
Các đột biến trên các gen KCNE3, KCND3, KCNJ8, SCN1B và ABCC9
hiếm gặp, làm tăng chức năng kênh kali thông qua việc làm tăng mật độ dòng
kali đi ra tế bào ở pha 2 của điện thế động màng tế bào cơ tim, gây nên tình
trạng tái cực sớm, biến đổi đoạn ST chính là các biểu hiện kiểu hình của hội
chứng.
5.1. Đột biến gen KCNE3
Gen KCNE3 nằm tại locus 13-14 của cánh dài nhiễm sắc thể số 11
(11q13-14), mã hoá cho protein Kvβ4.3 (Potassium Voltage-Gated Channel


14
Subfamily E Regulatory Subunit 3) là một bán đơn vị beta của kênh kali phụ
thuộc điện thế. Protein Kvβ4.3 phối hợp với protein KCNB1 điều hoà đặc tính
đóng mở của kênh, và liên kết với protein KCNC4 trong việc tạo luồng kali đi
ra khỏi tế bào ở pha 2. Đột biến trên gen KCNE3 gây tăng hoạt tính của kênh
Kv4.3, gây nên kiểu hình hội chứng Brugada [49].
5.2. Đột biến gen KCND3
Gen KCND3 nằm tại locus 13.2 của cánh ngắn nhiễm sắc thể số 1
(1p13.2), mã hoá cho bán đơn vị alpha của kênh kali (Kvα4.3) (Potassium
Voltage-Gated Channel Subfamily D member 3). Đột biến trên gen KCND3
gây tăng mật độ dòng kali đi ra, gây nên kiểu hình hội chứng Brugada [50].
5.3. Đột biến gen SCN1B
Như đã trình bày ở mục 3.3, đột biến trên gen SCN1B gây giảm dòng
natri đi vào ở pha 0-1 và pha 3 của điện thế động của màng tế bào cơ tim. Khi
gen SCN1B đột biến đồng biểu hiện với gen KCND3 không đột biến làm tăng
70,6% dòng kali đi ra khỏi tế bào ở pha 2-3 (tăng hoạt kênh kali) [28].
5.4. Đột biến gen KCNJ8
Gen KCNJ8 nằm tại locus 11.23 của cánh ngắn nhiễm sắc thể số 12
(12p11.23), mã hoá cho kênh kali phụ thuộc ATP (Kir6.1) (Potassium VoltageGated Channel Subfamily J member 8), có chức năng chính ttrong việc điều
chỉnh điện thế liên quan đến chiều dòng kali đi vào nhiều hơn đi ra khỏi tế
bào ở pha 1. Trong điều kiện sinh lý bình thường ở pha 1 của điện thế động,
kênh Kir6.1 đóng. Do đó, đột biến trên gen này gây mở kênh, dòng kali tràn
vào tế bào gây hiện tượng tái cực sớm, xuất hiện điểm J trên điện tâm đồ, một
dấu hiệu của hội chứng Brugada [51],[52],[53].
5.5. Đột biến ABCC9
Gen ABCC9 (ATP-binding cassette, sub-family C member 9) nằm tại
locus 12.1 của cánh dài nhiễm sắc thể 12 (12p12.1), mã hoá cho SUR2A
(sulfonylurea receptor 2), yếu tố vận chuyển phụ thuộc ATP (ATP-binding


15
cassette transporter) của kênh kali phụ thuộc ATP. Đột biến trên gen ABCC9
làm giảm tính nhạy cảm với ATP của phức hợp thụ thể, từ đó làm giảm khả
năng ức chế kênh của ATP, làm tăng hoạt tính của kênh, tăng dòng kali đi ra ở
pha 2, gây nên tình trạng tái cực sớm trong hội chứng Brugada [54].
6. CÁC ĐỘT BIẾN GEN CÒN ĐANG NGHIÊN CỨU
Một số đột biến gen được ghi nhận hiện diện trong một số trường hợp
hội chứng Brugada, tuy nhiên, do bằng chứng về số lượng chưa đủ và mối
liên hệ kiểu gen-kiểu hình chưa rõ, nên vai trò của các đột biến gen này đối
với hội chứng Brugada vẫn còn được nghiên cứu thêm.
Gen TRPM4 (Transient receptor potiential melastatin protein 4) mã hoá
cho kênh ion dương không chọn lọc được hoạt hoá bởi calci (calciumactivated non-selective cation channel). Đột biến trên gen TRPM4 có loại gây
tăng và có loại gây giảm hoạt tính của kênh, được ghi nhận trong một số
trường hợp Brugada [55].
Gen KCNE5 mã hoá cho một trong các bán đơn vị beta của kênh kali,
có chức năng điều hoà mật độ dòng kali. Đột biến trên gen được ghi nhận
tăng hoạt dòng kali đi ra trong một số trường hợp hội chứng Brugada [56].
Gen KCNH2 mã hoá cho bán đơn vị alpha của kênh kali điều chỉnh điện
thế (Kir). Các đột biến trên gen này dường như có tác động tương tự đột biến
trên gen KCNJ8 [57].
Gen HCN4 mã hoá cho protein HCN4 (hyperpolarization-activated
cyclic nucleotide-gated channel 4), đảm nhận chức năng là đồng phân bán
đơn vị chính của kênh phát nhịp của tế bào cơ tim (cardiac pacemarker
channel)[58],[59]. Gen HCN4 (và HCN2) biểu hiện chính ở các tế bào phát
nhịp tự động (nút xoang nhĩ, nút nghĩ thất, các tế bào mạng His-Purkinje).
Đột biến gen HCN4 giảm hoạt tính kênh này sẽ gây rối loạn nhịp chậm, làm
bộc lộ kiểu hình của hội chứng Brugada [17].


16
7. XÉT NGHIỆM DI TRUYỀN TRONG HỘI CHỨNG BRUGADA
7.1. Chỉ định
Mặc dù vào thời điểm hiện tại, việc xác định sự hiện diện của một hoặc
nhiều đột biến gen gây bệnh trên người bệnh hoặc người nghi ngờ mắc hội
chứng Brugada chưa được chứng minh là hữu ích cho điều trị, sự hiện diện
của một vài đột biến gây bệnh có thể cung cấp thông tin để thầy thuốc lựa
chọn liệu pháp phù hợp, bên cạnh các hướng dẫn điều trị chính thức
(guidelines): ví dụ, có thể cân nhắc dùng thuốc ức chế kênh kali phụ thuộc
ATP ở người có đột biến tăng hoạt kênh này [4].
Các mức độ được hướng dẫn về việc chỉ định xét nghiệm di truyền trong
hội chứng Brugada như sau:
7.1.1. Theo các thông tin cập nhật nhất từ văn bản đồng thuận chuyên gia
(consensus statement) của Hội Nhịp tim Châu Âu và Hoa Kỳ [60], xét
nghiệm di truyền trong hội chứng Brugada:
Được khuyến cáo chỉ định (class I) cho người cùng huyết thống với
người có mang đột biến gen gây hội chứng Brugada.
Có thể hữu ích (class II) đối với người bệnh nghi ngờ mắc hội chứng
Brugada (dựa trên các thông tin về bệnh sử, tiền căn gia đình, đặc điểm điện
tâm đồ 12 chuyển đạo khi nghỉ và/hoặc thử nghiệm kích thích thất bằng
thuốc).
Có thể được xem xét hoặc cân nhắc (class III) đối với người có đặc điểm
điện tâm đồ Brugada típ 2 hoặc típ 3.
7.1.2. Theo các thông tin cập nhật nhất từ văn bản định vị (position paper)
của Hội Tim mạch và Hội Nhịp tim Canada [61], và nghiên cứu của tác giả
Crotti và cộng sự [59]: người bệnh có đặc điểm điện tâm đồ Brugada típ 1
đơn độc là đã tiêu chuẩn để chỉ định xét nghiệm di truyền (class I).


17
Ngoài ra, dù đã xác định được rất nhiều gen chịu trách nhiệm gây ra hội
chứng Brugada, các hướng dẫn chính thức hiện thời chỉ khuyến cáo xét
nghiệm tình trạng gen SCN5A do có tần suất cao nhất [60],[62].
7.2. Các lợi ích của xét nghiệm gen
7.2.1. Vai trò trong chẩn đoán
Khẳng định chẩn đoán đối với trường hợp Brugada típ 1;
Hỗ trợ chẩn đoán, phát hiện sớm người mang gen bệnh, giúp giảm nguy cơ đột tử.
7.2.2. Vai trò trong chẩn đoán phân biệt: nguyên nhân rối loạn nhịp do di
truyền hoặc do các nguyên nhân khác.
7.2.3. Vai trò trong phân tầng nguy cơ: chưa được chấp nhận vì còn nhiều
tranh cãi [63].
7.2.4. Vai trò trong tiên lượng bệnh và điều trị dự phòng
Những bệnh nhân chưa đủ tiêu chuẩn để chẩn đoán xác định hội chứng
Brugada hoặc những người không có biểu hiện bệnh nhưng có quan hệ huyết
thống với bệnh nhân hội chứng Brugada:
- Nếu kết quả có mang đột biến gây bệnh: sẽ được thiết lập một kế hoạch
theo dõi hợp lý, được chỉ định liệu pháp dự phòng tối ưu, ví dụ như cấy thiết
bị khử rung tự động (automatic Implantable Cardioverter Defibrillator, ICD)
hoặc dùng thuốc (trong trường hợp có nhiều nguy cơ khi đặt ICD), nhưng có
mang gen bệnh, nhằm mục đích dự phòng đột tử do tim [4].
- Nếu kết quả không có đột biến gây bệnh: người liên quan sẽ giảm được
căng thẳng lo âu về nguy cơ các hậu quả của hội chứng Brugada, đồng thời
tránh được các điều trị dự phòng không cần thiết.
7.2.6. Cá thể hoá liệu pháp điều trị
Tuỳ theo sự hiện diện của loại đột biến ảnh hưởng kênh ion nào (kênh
natri, kênh kali hay kênh calci) và gây thay đổi chức năng kênh ra sao (tăng


18
hoạt hay giảm hoạt động) trên người bệnh, người thầy thuốc có thể cân nhắc
dùng những dược chất tác động phù hợp.
Tuy nhiên, đến thời điểm hiện tại, đối với hội chứng Brugada, việc cá thể
hoá điều trị dựa vào đột biến gen gây bệnh chưa được đưa vào các hướng dẫn
chính thức của các Hiệp hội uy tín.
7.2.7. Vai trò trong tư vấn di truyền
Anh chị em có quan hệ huyết thống cùng hàng hoặc con cái của người
có đột biến gen liên quan với hội chứng Brugada có 50% cơ hội thừa hưởng
gen bệnh này từ cha hoặc mẹ. Nếu thực sự được di truyền, khả năng xuất hiện
các triệu chứng và được chẩn đoán hội chứng Brugada ở tuổi trưởng thành là
gần như 100%, do đây là bệnh di truyền theo gen trội. Do đó, thế hệ sau của
người mang gen bệnh và người có quan hệ huyết thống cùng hàng cần được
xét nghiệm di truyền và có kế hoạch theo dõi hoặc điều trị dự phòng. Tư vấn
tiền hôn nhân và tư vấn trước sinh.
7.2.8. Vai trò trong nghiên cứu: cung cấp bằng chứng và bổ sung thông tin
cho y văn về mối liên hệ giữa kiểu gen và kiểu hình trong hội chứng Brugada.
7.3. Nguyên lý của kỹ thuật
Một số kỹ thuật sinh học phân tử đã được áp dụng và mô tả như phân tích
cấu trúc đa hình thái chuỗi đơn SSCP (single-strand conformation
polymorphism analysis) [64],[65], sắc ký lỏng cao áp biến tính DHPLC
(denaturing high performance liquid chromatography) [59],[66], phân tích biến
tính do nhiệt (melting curve analysis) [67] và giải trình tự gen [68]. Tuy nhiên,
do tính chất các đột biến đa dạng và phân bố rải rác khắp chiều dài các gen, kỹ
thuật giải trình tự gen thế hệ mới với hiệu suất cao được xem là lý tưởng để khảo
sát các đột biến này. Mặt khác, kỹ thuật giải trình tự cũng sẽ giúp phát hiện các
thể đa hình đơn nucleotid mới, nếu có.
Nguyên tắc của kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới cũng tương tự như
phương pháp giải trình tự thông thường. Enzym DNA polymerase xúc tác sự


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×