Tải bản đầy đủ

CẬP NHẬT TIÊU CHUẨN CHẨN đoán và PHÂN NHÓM NGUY cơ BỆNH đa u tủy XƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀN VIẾT TRUNG

CẬP NHẬT TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN
VÀ PHÂN NHÓM NGUY CƠ BỆNH
ĐA U TỦY XƯƠNG

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
==========

HÀN VIẾT TRUNG

CẬP NHẬT TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN
VÀ PHÂN NHÓM NGUY CƠ BỆNH
ĐA U TỦY XƯƠNG
Người hướng dẫn khoa học:

Cho đề tài: “Nnghiên cứu đặc điểm và giá trị của
các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị
đa u tủy xương từ 2015 – 2018”
Chuyên nghành : Huyết học và truyền máu
Mã số

: 62720151

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018


CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG CHUYÊN ĐỀ
Chuỗi κ

: Chuỗi kappa

Chuỗi λ

: Chuỗi lamda

CSTL

: Cột sống thắt lưng

ĐUTX

: Đa u tuỷ xương

FISH

: Fluorescent insitu hybridization (Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ).

Ig

: Immunoglobulin (globulin miễn dịch)

IMWG

: International Myeloma Working Group

ISS

: International Stage System

β2M

: β2 microglobulin

LDH

: Lactat Dehydrogenase ( men thuỷ phân acid lactic )

MGUS

: Bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin không điển hình

NST

: Nhiễm sắc thể

R-ISS

: Revised International Stage System

SMM

: Smoldering multiple myeloma (ĐUTX thể tiềm tàng)

WHO

: Word health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)


MỤC LỤC


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh lý tạo máu ác tính, đặc
trưng bởi sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất các
paraprotein trong máu và/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan
khác. Bệnh chiếm khoảng 10% bệnh lý ung thư hệ tạo máu nói riêng và là
nguyên nhân gây tử vong khoảng 2% trong các bệnh lý ung thư nói chung.
Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến quá trình phát triển bình
thường của các dòng tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Sự phá
hủy cấu trúc tủy xương dẫn đến các biến chứng loãng xương gẫy xương, tăng
canxi máu và suy thận
Sự phát triển các phương pháp điều trị cùng với các thuốc hỗ trợ điều
trị và giảm nhẹ các biến chứng ngày càng được áp dụng rộng rãi làm chất
lượng cuộc sống của bệnh nhân ngày càng được cải thiện, đồng thời thời gian
sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm nói chung ngày càng cao. Mặc
dù cho đến nay có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX và cải thiện rất đáng kể triệu
chứng và biến chứng, tuy nhiên bệnh hiện nay vẫn khó điều trị khỏi
Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật đặc biệt là các kỹ thuật
huyết học chuyên sâu, di truyền phân tử, gen… nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán đã
được đưa ra nhằm mục đích giúp các nhà lâm sàng chẩn đoán sớm bệnh, phân
nhóm tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị tối ưu cho người bệnh.
Những tiêu chẩn chẩn đoán sau không những kế thừa và phát huy hệ thống
tiêu chuẩn trước, mà còn cập nhật, bổ xung những tiêu chẩn mới giúp chẩn
đoán sớm bệnh. Những tiến bộ trong chẩn đoán sớm và phân loại tiên lượng
bệnh sớm đã góp phần rất đáng kể trong đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm
và cải thiện chất lượng sống của người bệnh. Vì lý do đó và làm sơ sở cho


6

luận án tiến sĩ ““Nnghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên

lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị đa u tủy xương từ
2015 – 2018” tôi tiến hành viết chuyên đề “Cập nhật tiêu chuẩn chẩn đoán
và phân nhóm nguy cơ bệnh Đa u tủy xương” với những nội dung chính sau:
1.

Những tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Đa u tủy xương

2.

Phân nhóm nguy cơ bệnh đa u tủy xương


7

1. Những hệ thống chẩn đoán xác định bệnh ĐUTX
Cùng với lịch sử ra đời của bệnh, ban đầu bằng những mô tả bệnh học
qua tổn thương giải phẫu bệnh lý, dần dần tập hợp lâm sàng, cận lâm sàng của
các bệnh nhân Đa u tủy xương được nghiên cứu, trên cơ sở đó nhiều tiêu
chuẩn chẩn đoán được đề ra để chẩn đoán bệnh ĐUTX. Các tiêu chuẩn chủ
yếu đều dựa trên đặc trưng cơ bản về tế bào, sinh hoá và Xquang xương cũng
như thương tổn khác của các cơ quan đích. Dưới đây là một số tiêu chuẩn
thường dùng trên thế giới.
1.1. Tiêu chuẩn của Bart-Barlogie 1995 [1]
Tiêu chuẩn chính:


Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.



Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ.



Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu:



+

IgG > 35g/l hoặc

+

IgA > 20g/l hoặc

Chuỗi nhẹ > 1g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:



Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ.



Protein M tăng dưới mức trên.



Tổn thương tiêu xương trên Xquang.



Giảm Ig bình thường ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < 6 g/l)
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ

hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
1.2. Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 [1],[2]


Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương.



Tổn thương tiêu xương điển hình.



Protein M > 30 g/l trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu.
Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định.


8

1.3. Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế - IMWG 2009
Năm 2009, Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế - IMWG đã
đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐUTX như sau [3]:
a) Tỷ lệ dòng tương bào trong tủy xương ≥ 10% và/hoặc sinh thiết u chẩn

đoán u tương bào.
b) Tăng protein đơn dòng (huyết thanh và/hoặc nước tiểu).
c) Trong trường hợp không phát hiện tăng protein đơn dòng ( Đa u tủy

xương thể không tiết), tỷ lệ dòng tương bào trong tủy xương ≥ 30%
và/hoặc sinh thiết u chẩn đoán u tương bào.
d) Tổn thương các cơ quan khác trong cơ thể (≥ 1cơ quan)(CRAB):

[C] : Tăng canxi máu (canxi huyết thanh >10.5 mg/l hoặc
>2,88mmol/L);
[R] : Suy thận (creatinine >2 mg/100ml hoặc >177 mmol/L);
[A] : Thiếu máu (hemoglobin <10g/100 ml hoặc thấp hơn giới
hạn thấp của bình thường 2g);
[B] : Tổn thương xương điển hình hoặc loãng xương lan tỏa.
1.4. Cập nhật chẩn đoán theo Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc
tế - IMWG 2014 [4]
So với tiêu chuẩn IMWG 2009, tiêu chuẩn của Hiệp hội Nghiên cứu Đa u
tủy xương quốc tế - IMWG 2014 đưa ra để chẩn đoán ĐUTX bao gồm thêm nhóm
bệnh nhân Đa u tủy xương tiềm tàng có nguy cơ rất cao và những tổn thương cơ
quan đích trong tương lai là không tránh khỏi. Tiêu chuẩn này gồm có [4]
● Tỷ lệ tế bào Plasmo trong tủy xương ≥10% hoặc trên mảnh sinh thiết mô
bệnh học chẩn đoán u tương bào
a) Tổn thương các cơ quan khác trong cơ thể (≥ 1cơ quan)(CRAB):

[C] : Tăng canxi máu (canxi huyết thanh >10.5 mg/l hoặc
>2,75mmol/L);
[R] : Suy thận (creatinine >2 mg/100ml hoặc >177 mmol/L);


9

[A] : Thiếu máu (hemoglobin <10g/100 ml hoặc thấp hơn giới
hạn thấp của bình thường 2g);
[B] : Tổn thương xương hoặc loãng xương ở 1 hoặc nhiều vị trí ≥
5 mm về kích thước trên chụp X quang, MRI, CT, hoặc PET /
CT. Nếu không có tổn thương osteolytic, các dấu hiệu sau đây
không phải là dấu hiệu của tổn thương xương: tăng hấp thu FDG
lên PET, loãng xương, hoặc gãy cột sống. Khi chẩn đoán là nghi
ngờ, sinh thiết của tổn thương xương cần được xem xét..
b) Hiện diện của ít nhất một biomarker liên quan đến sự tiến triển không thể
tránh khỏi đến tổn thương cơ quan đích
- ≥ 60 phần trăm tế bào plasmo trong tủy xương;
- Tỷ lệ chuỗi nhẹ ≥ 100 hoặc
- Tổn thương xương trên phim chụp MRI có nhiều hơn một tổn thương
trọng tâm (bao gồm xương hoặc tủy xương).
Như vậy theo tiêu chuẩn chẩn đoán Đa u tủy xương của IMWG cập
nhật được mở rộng thêm
● Tỷ lệ tế bào Plasmo trong tủy xương ≥10% hoặc trên mảnh sinh thiết
mô bệnh học chẩn đoán u tương bào
● SliM CRAB [5],[6],[7],[8],[9],[10],[11],[12]
S: Plasmo ≥ 60 % trong tủy xương
Li: Tỷ lệ chuỗi nhẹ K/L ≥ 100
M: Tổn thương xương từ 1 vị trí trên MRI xương toàn thân
C: Tăng calci huyết
R: Suy thận
A: Thiếu máu
● Các biểu hiện của tổn thương cơ quan không phải là CRAB (ví dụ, tăng tính
lưu thông, nhiễm khuẩn tái phát, bệnh amyloidosis, bệnh lý thần kinh ngoại
biên) không đặc hiệu và không dùng làm tiêu chẩn chẩn đoán ĐUTX.


10

1.5. Xét nghiệm đánh giá bệnh nhân Đa u tủy xương
Theo hướng dẫn của Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế IMWG 2014, bệnh nhân khi nhập viện cần làm các xét nghiệm để đánh giá
như sau:
1.Hỏi bệnh sử và thăm khám lâm sàng
2.Xét nghiệm thường quy:
• Số lượng và hình thái học tế bào máu ngoại vi
• Định lượng Calcium and creatinine, Beta2-macroglobulin,
albumin, Lactate dehydrogenase (LDH)
3. Những xét nghiệm chuyên biệt:
• Điện di miễn dịch protein huyết thanh và nước tiểu
• Định lượng protein niệu 24 h và Protein Bence John nước tiểu.
• Định lượng chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh và trong nước tiểu
4.Các xét nghiệm tủy xương
• Chọc hút tế bào tủy xương (Huyết tủy đồ)
• Sinh thiết tủy xương
• Nuôi cấy nhiễm sắc thể


11

• Phương pháp lai miễn dịch huỳnh quang tại chỗ (FISH) phát
hiện bất thường nhiễm sắc thể: [del 13, del 17p13, t(4;14),
t(4;14), t(14;16), 1q21 amplification]
• Phân loại miễn dịch dòng chảy (CD)
• Nhuộm hóa mô miễn dịch tế bào Tủy xương
5. Chẩn đoán hình ảnh: Một hoặc nhiều vị trí phá hủy xương osteolytic
(≥ 5mm kích thước) nhìn thấy có thể coi là tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh.
• Chụp X.Q thường quy xương bao gồm xương sống, xương
chậu, sọ,…
• Chụp CT Scanner toàn thân liều thấp (LDWBCT)
• Chụp MRI toàn thân
• Chụp PET-CT toàn thân
• Xạ hình xương toàn thân
• IMWG không còn khuyến cáo sự hiện diện của chứng loãng
xương hoặc gãy xương cột sống khi không có tổn thương điển
hình như là bằng chứng đầy đủ về tổn thương xương cho mục
đích của tiêu chuẩn chẩn đoán.
2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Bệnh đa u tủy xương là một bệnh lý ác tính, với một số bệnh nhân bệnh
tiến triển nhanh chóng và không đáp ứng với bất kể điều trị nào, những bệnh
nhân khác có thể không cần điều trị mà chỉ cần theo dõi trong một gian. Tiên
lượng của bệnh nhân đa u tủy xương cũng như ở hầu hết các loại ung thư
khác, phụ thuộc vào bốn yếu tố chính gồm có giai đoạn bệnh, tình trạng người
bệnh, sự tiến triển của bệnh và đáp ứng với hiệu quả điều trị. Trong 4 yếu tố
này, 3 yếu tố: giai đoạn bệnh, tình trạng người bệnh, sự tiến triển của bệnh
được nghiên cứu chung vào nhóm nhằm phân loại giai đoạn bệnh.
Các nghiên cứu phân loại giai đoạn bệnh có nhiều lợi ích trong cả lâm
sàng và nghiên cứu:


12

● Cung cấp cho bệnh nhân và bác sĩ hiểu rõ hơn về sự tiến triển của
bệnh tật và cơ hội sống sót
● Phân nhóm bệnh nhân nhằm lựa chọn hướng điều trị phù hợp.
● So sánh tổng thể giữa các nhóm bệnh nhân trong các phác đồ điều trị
khác nhau
● Có thể giúp hướng dẫn lựa chọn liệu pháp (ví dụ, điều trị ban đầu với
phác đồ dùng bortezomib ở bệnh nhân chuyển đoạn t (4, 14)
● Xác định các đích điều trị mới [13].
Chẩn đoán giai đoạn bệnh Đa u tủy xương đầu tiên được đưa ra là hệ
thống chẩn đoán giai đoạn bệnh ĐUTX của Durie–Salmon[1],[2],[14], Chẩn
đoán giai đoạn bệnh theo Durie–Salmon đã được ứng dụng rộng rãi trong hơn
30 năm. Năm 1975, Vì tỷ lệ sống thêm của bệnh nhân đa u tủy xương rất khác
nhau qua việc phân tích 71 bệnh nhân bị đa u tủy xương, Duri Salmon đưa ra
tiêu chuẩn phân loại đầu tiên dựa vào lâm sàng, kích thước của khối U có thể
được dự đoán chính xác từ mức độ tổn thương xương của, nồng độ
hemoglobin, nồng độ canxi huyết thanh, và thành phần M trong huyết thanh
và nước tiểu, phân loại Durie-Salmon (DS) 1975 rất quan trọng trong việc
tiên lượng kết quả điều trị, cho phép các nhà nghiên cứu xác định được bệnh
nhân có đặc điểm sống còn các bệnh nhân dựa vào một số đặc tính lâm sàng
và cận lâm sàng. Tuy nhiên, hệ thống phân giai đoạn DS rất phức tạp và đòi
hỏi phương tiện chẩn đoán. Một số tiêu chí khó khăn để đánh giá thường
xuyên tại các cơ sở y tế. Ví dụ như đánh giá số lượng tổn thương hệ thống
xương. Việc phân loại bệnh nhân theo hệ thống DS đòi hỏi kết quả từ sinh
thiết tủy xương, đánh giá tổn thương xương, điện di huyết thanh, hemoglobin,
hematocrit và canxi huyết thanh. Kể từ khi hệ thống phân giai đoạn bệnh theo
DS, các yếu tố tiên lượng mới đã dần được tìm ra, góp phần quan trọng trong
việc đánh giá phân nhóm bệnh nhân đa u tủy xương. Trong số những yếu tố
tiên lượng này, các yếu tố như microglobulin huyết thanh (B2M) và albumin


13

huyết thanh[15]. Các nghiên cứu liên quan đến nồng độ B2M với giai đoạn
bệnh, tình trạng bệnh và sự sống còn cho thấy rằng B2M có thể là sản phẩm
của các tế bào tủy bào và có thể được sử dụng như một khối u để dự đoán tiến
trình của bệnh: Berggarrd & Beam, 1968; Peterson et al, 1972; Cassuto và
cộng sự, 1978, Kin và cộng sự, 1979, Norfolk và cộng sự, 1980;…
2.1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D- S) 1975 [1],[14]
Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon trong ĐUTX
Ước lượng khối u
Tiêu chuẩn
( tế bào/m2 )
Tất cả các tiêu chuẩn sau:
+ Hb > 100 g/l
+ Canxi máu < 12 mg/ dl (< 3 mmol/l)
+ Không có khuyết xương hoặc chỉ có một Khối lượng u nhỏ
I
( < 0,6 x 1012 )
khối u tương bào.
+ Các Ig đơn dòng tăng:
IgG < 50 g/ l
IgA< 30 g/ l
+ Chuỗi nhẹ niệu < 4g/24h
Khối lượng u trung
II
Giữa I và II
bình (0,6- 1,2 x 1012)
Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau:
+ Hb< 85 g/ l
+ Canxi máu > 12 mg/ dl ( > 3 mmol/l)
+ Có phá huỷ xương
Khối lượng u lớn
III
( > 1,2 x 1012 )
+ Các Ig đơn dòng cao:
IgG > 70 g/ l
IgA> 50 g/ l
+ Chuỗi nhẹ niệu > 12 g/ 24h
Phân loại giai đoạn theo D-S kết hợp với nồng độ creatinin huyết thanh:

Giai
đoạn



Giai đoạn A: creatinin < 177 μmol/ l (2 mg/ dl)



Giai đoạn B: creatinin > 177 μmol/ l (2 mg/ dl)


14

2.2. Hệ thống phân nhóm nguy cơ dựa theo nghiên cứu đa trung tâm của
Mayo Clinic [16] [17],[18]
Từ 1985 đến 1998 trung tâm Mayo Clinic đã nghiên cứu tập hợp
1027 bệnh nhân chẩn đoán và điều trị Đa u tủy xương tại trung tâm, một số
yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh Đa u tủy xương được đưa ra:
● Thể trạng của người bệnh ở mức 3 hoặc 4 (1.9)
● Nồng độ albumin <3 g/dL (1.7)
● Tuổi ≥70 (1.5)
● Nồng độ creatinine ≥2 mg/dL (1.5)
● Số lượng tiểu cầu <150,000/microL (1.5)
● Nồng độ Beta-2 microglobulin >4 mg/L (1.5)
● Chỉ số tương bào (Plasma cell labeling index) ≥1 % (1.5)
● Nồng độ calcium ≥11 mg/dL (1.3)
● Thiếu máu (Hemoglobin <10 g/dL) (1.3)
● Tỷ lệ tế bào Plasmo trong tủy xương ≥50 % (1.2)
2.3. Phân loại dựa vào đột biến gen và đột biến nhiễm sắc thể
Các bất thường nhiễm sắc thể là yếu tố tiên lượng rất quan trọng trong
bệnh Đa u tủy xương. Hiện nay, sự kết hợp của các phương pháp xét nghệm
gen và phương pháp miễn dịch huỳnh quang (FISH) hiện đang được sử dụng
để chẩn đoán các bất thường nhiễm sắc thể, trên cơ sở đó phân nhóm bệnh
thành nhóm bệnh nguy cơ cao, nguy cơ trung bình và nguy cơ chuẩn. Sự phân
nhóm như vậy có thể giúp tiên lượng bệnh nhân [19],[20].


15

Phân nhóm nguy cơ dựa vào đột biến nhiễm sắc thể
Nguy cơ cao

Nguy cơ trung bình

Nguy cơ chuẩn

17p13 deletion

t (4;14)

Trisomies

t (14;16)

Mất đoạn 13q hoặc

(Tăng

t (14;20)

mất nhiễm sắc thể

sắc thể)

Biểu hiện của lơ xê mi cấp dòng

Mất 1q

t (11;14)

Plasmo*

nhiễm

t (6;14)

Biểu hiện của sự biểu hiện tăng
sinh gen bất thường
Adapted from: Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2012 update on diagnosis,
risk-stratification, and management. Am J Hematol 2012; 87:78.
Yếu tố nguy cơ – Đột biến gen – nhiễm sắc thể [19],[20]:
Đột biến nhiễm sắc thể tủy xương [21],[22],[23],[24]
• Thể tăng bội có liên quan đến tiên lượng tốt
• Những thể bệnh không có tăng bội có liên quan đến tiên lượng xấu
• Các bất thường gen được xem là chỉ thị về chỉ số tăng sinh cao
và tiên lượng xấu hơn như: t (t4, 14) (p16, q32); t (14, 16)
(q32, q23) ; t (14,20) (q32; q12) ; mất đoạn NST 13 và 14 ; bất
thường nhiễm sắc thể 17 mất đoạn 1q [25].
Chuyển đoạn (14;16) và chuyển đoạn (14;20) và mất đoạn NST 17
(17q13) gặp khoảng 25 % bệnh nhân được chẩn đoán Đa u tủy xương, những
đột biến này thuộc nhóm tiên lượng xấu về kém đáp ứng hóa trị cũng như tái
phát sớm, kể cả những bệnh nhân được ghép tế bào gốc tự thân máu ngoại vi
thời gian sống thêm ước tính khoảng 25 tháng.
Đột mất đoạn nhiễm sắc thể 13, trong đó mất đoạn NST 13 gặp ở 72%
số bệnh nhân trên lưỡng bội (> 46 NST) và chỉ gặp ở 33% bệnh nhân đa bội.
các bất thường này thuộc nhóm yếu tố tiên lượng trung bình về đáp ứng cũng


16

như thời gian sống thêm trung bình khoảng 42 tháng kể cả những bệnh nhân
được ghép tế bào gốc tự thân máu ngoại vi [21],[22].
Các đột biến chuyển đoạn 11;14 (t[11;14]),chuyển đoạn 6;14 (t[6;14])
hay những bệnh nhân có tăng nhiễm sắc thể thuộc nhóm tiên lượng tốt những
bệnh nhân này thường điều trị hóa chất tốt hay ghép tế bào gốc cho kết quả tốt
(trung bình là 50 tháng) [22].
Yếu tố nguy cơ – Đột biến biểu hiện tăng sinh gen bất thường:
Một số gen biểu hiện tăng sinh bất thường như [26],[27],[28]:
• The University of Arkansas for Medical Sciences (UAMS) 70gene model
• Hiệp hội đa u tủy xương của Pháp (IFM) 15-gene model DNA
methylation profiling
• CD38, GPX3, NCAM1/CD56, PDK4, RASD1, RBP1SPARC, và
TGFBI, sự tăng sinh hoạt động bất thường nhóm gen này liên
quan đến yếu tố tiên lượng xấu và thời gian sống thêm ngắn.
• BRAF V600E – tăng sinh gen này liên quan đến yếu tố tiên
lượng xấu và thời gian sống thêm ngắn, tỷ lệ kháng thuốc cao.
2.4. Phân loại giai đoạn của International Stage System (ISS - 2005) [15]
Sau 30 năm sử dụng phân loại bệnh dựa vào hệ thống phân loại theo
Durie- Salmon (D- S) Năm 2005, sau một nghiên cứu đa quốc gia về dữ liệu
lâm sàng và xét nghiệm của 10.750 bệnh nhân ĐUTX mới chẩn đoán, Hiệp
hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế IMWG đã đề xuất Hệ thống chẩn
đoán giai đoạn quốc tế (ISS) dựa trên beta 2 microglobuline (β2M) và
albumin huyết thanh, Đây là những yếu tố tiên lượng có giá trị độc lập nhau.
Các xét nghiệm có thể được tiến hành trên hệ thống thường quy ở các labo,
bên cạnh đó việc triển khai đánh giá các chỉ số này có thể tiến hành dễ dàng


17

trên các bệnh nhân Đa u tủy xương. Hệ thống ISS đã chia quá trình tiến triển
bệnh ĐUTX thành 3 giai đoạn tiên lượng:
Phân chia giai đoạn theo International Stage System (ISS)
Giai đoạn
I
II
III

Tiêu chuẩn
Albumin ≥ 35 g/l và β2 microglobulin< 3,5 mg/ l
3,5 mg/ l < β2 microglobulin <5,5 mg/ l
Hoặc β2 microglobulin < 3,5 mg/ l và albumin < 35 g/ l
β2 microglobulin > 5,5 mg/ l

Hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS giúp phân loại đơn giản hơn,
chính xác hơn trong việc tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù
hợp. Phân loại theo ISS dựa vào 2 chỉ số β2M và albumin huyết thanh. Kết
quả sống thêm theo nghiên cứu của nhóm này cho thấy những bệnh nhân ở
giai đoạn I có thời gian sống thêm trung bình là 62 tháng, giai đoạn II có thời
gian sống thêm trung bình 44 tháng và giai đoạn III có thời gian sống thêm
trung bình 29 tháng [15].


18

Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Leukemia. Kumar
SK, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Continued improvement in survival in
multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients.
Leukemia 2014; 28:1122. Copyright © 2014. www.nature.com/leu.
(A)

Thời gian sống thêm toàn bộ so sánh giữa 2 thời điểm chẩn đoán Từ

(B)

T1/2001 đến T12/2005 và từ T1/2006 đến T12/2010.
Thời gian trung bình sống trên năm năm theo thời điểm chẩn đoán từ

(C)

T1/2001 đến T12/2010.
So sánh thời gian sống thêm toàn bộ giữa 2 thời điểm chẩn đoán Từ
2001 đến 2005 và từ 2006 đến 2010 trên 2 nhóm bệnh nhân >65 tuổi

(D)

và trẻ hơn.
So sánh thời gian sống thêm toàn bộ giữa 2 thời điểm chẩn đoán Từ
2001 đến 2005 và từ 2006 đến 2010 trên 2 nhóm bệnh nhân > 65 tuổi
và trẻ hơn.


19

2.5. Phân loại giai đoạn của International Stage System cập nhật (R-ISS) [29]
Phân loại giai đoạn ISS là hệ thống phân loại tốt, dễ dàng triển khai và
đánh giá, tuy nhiên, như chúng ta đã biết, đột biến gen trong bệnh đa u tủy
xương là phổ biến, những đột biên gen này có tiên lượng độc lập với những
chỉ số luân chuyển khối U như B2M và LDH (lactate dehydrogenase), vì vậy
nhiều bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị Đa u tủy xương theo phân loại
ISS có diễn biến và đáp ứng điều trị chưa thỏa mãn, vì vậy sự phối hợp các
yếu tố tiên lượng này là tất yếu, giúp phân nhóm giai đoạn chính xác hơn và
giải thích thỏa đáng hơn đáp ứng điều trị cũng như thời gian sống thêm của
người bệnh.
Hệ thống ISS không phải là một chỉ số đáng tin cậy về gánh nặng khối
u; cả albumin và B2M tạo thành cơ sở của ISS cũng bị ảnh hưởng bởi các yếu
tố bệnh nhân, như suy thận và các bệnh kèm theo khác.
Phân loại giai đoạn bệnh Đa u tủy xương
Theo ISS
Giai đoạn
I
II
III
Theo R-ISS
Giai đoạn
R-ISS
I
II

Chỉ số B2M
<3,5 mg/l
< 3,5 mg/L hoặc
Từ 3,5 đến < 5,5 mg/L
≥ 5,5 mg/L

Định lượng Albumin
≥ 35 g/l

Giai đoạn
ISS
I
II

< 35 g/L

Bất thường gen Nồng độ LDH
NST

Nguy cơ chuẩn

Bình thường
Không thuộc I hay III
Cao hơn bình
III
III

Nguy cơ cao
Hoặc
thường
Nguy cơ cao bất thường gen – Nhiễm sắc thể: del(17p), t(4;14) hoặc t(14;16)
Hệ thống phân nhóm nguy cơ ISS cập nhật (R-ISS) [29]
R-ISS I (n= 871 bệnh nhân)


20

-

Bao gồm ISS giai đoạn I ( B2M < 3,5 mg/L và định lượng Albumin

-

≥ 35 g/L)
Không có nguy cơ cao bất thường gen – Nhiễm sắc thể như:

-

del(17p), t(4;14) hoặc t(14;16)
Nồng độ LDH trong giới hạn bình thường

R-ISS III (n= 295 bệnh nhân)
-

Bao gồm ISS giai đoạn III ( B2M > 5,5 mg/L)
Hoặc có nguy cơ cao bất thường gen – Nhiễm sắc thể như: del(17p),

-

t(4;14) hoặc t(14;16)
Hoặc nồng độ LDH tăng trên giới hạn bình thường

R-ISS II (n= 1894 bệnh nhân)
-

Những bệnh nhân còn lại không thuộc nhóm R-ISS I hay R-ISS III

Kết quả phân loại theo R-ISS
Tỷ lệ sống thêm sau 5 năm
R-ISS I
R-ISS II
R- ISS III

82 %
62 %
40 %

Tỷ lệ sống thêm không
bệnh sau 5 năm
55 %
36 %
24 %


21

From: Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised International
Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma
Working Group. J Clin Oncol 2015; 33(26):2863-9. Reprinted with
permission. Copyright © 2015 American Society of Clinical Oncology. All
rights reserved.
Thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân theo phân loại giai đoạn
R-ISS. Thời gian sống thêm trung bình ở nhóm R-ISS I chưa có tổng kết (Do hệ
thống phân loại cập nhật được đưa ra), Thời gian sống thêm trung bình của RISS II là 83 tháng và thời gian 43 tháng đối với nhóm bệnh nhân có R-ISS III.
R-ISS I bao gồm ISS giai đoạn I và bệnh nhân có chỉ số LDH bình
thnờng, không có những đột biến gen, nhiễm sắc thể nguy cơ cao như
del(17p), t(4;14) hoặc t(14;16) được đánh giá bằng phương pháp lai miễn dịch
hùng quanh (FISH). R-ISS II được định nghĩa là không thuộc nhóm phân loại
R-ISS I hay R-ISS III. R-ISS III được định nghĩa là ISS giai đoạn III (B2M
≥5.5 mg/L) và LDH cao hơn bình thường hoặc bệnh nhân có đột biến gen
del(17p), t(4;14) or t(14;16). đánh giá bằng phương pháp lai miễn dịch hùng
quanh FISH.
Nghiên cứu được tiến hành trên nhóm gồm 3.060 bệnh nhân dựa vào
các chỉ số ISS, bất thường nhiễm sắc thể (gen) và chỉ số enzym lactate
dehydrogenase (LDH) chia bệnh nhân thành ba nhóm sau: ISS đã được sửa
đổi (R-ISS) giai đoạn I (n = 871), bao gồm giai đoạn I của ISS (nồng độ β2microglobulin huyết thanh <3,5 mg / L và albumin huyết thanh ≥ 3,5 g / dL)
có nguy cơ chuẩn trong bất thường nhiễm sắc thể và mức LDH bình thường
(nhỏ hơn giới hạn trên của phạm vi bình thường); ISS đã được sửa đổi (RISS) giai đoạn III R-ISS III (n = 295), bao gồm giai đoạn III của ISS (nồng độ
β2-microglobulin huyết thanh> 5,5 mg / L), có đột biến nhiễm sắc thể thuộc
nhóm tiên lượng xấu [del (17p) và / hoặc t (4; 14) và / hoặc t (14; 16)] hoặc


22

LDH cao; và ISS đã được sửa đổi (R-ISS) giai đoạn II R-ISS II (n = 1,894),
bao gồm tất cả các kết hợp có thể khác. Theo dõi trung bình 46 tháng, tỷ lệ hệ
sống sau 5 năm là 82% trong R-ISS I, 62% trong R-ISS II, và 40% trong các
nhóm R-ISS III; tỷ lệ sống thêm không bệnh tương ứng sau 5 năm lần lượt là
55%, 36% và 24% [29].


23

KẾT LUẬN
Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh lý tạo máu ác tính, đặc
trưng bởi sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất các
paraprotein trong máu và/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan
khác. Những tiến bộ trong chẩn đoán và phân nhóm tiên lượng bệnh sớm đã
góp phần rất đáng kể trong đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm và cải thiện
chất lượng sống của người bệnh.
Tiêu chuẩn chẩn đoán Đa u tủy xương được áp dụng theo Hiệp hội
Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế - IMWG 2014, tiêu chuẩn gồm có:
● Tỷ lệ tế bào Plasmo trong tủy xương ≥10% hoặc trên mảnh sinh thiết
mô bệnh học chẩn đoán u tương bào
b) Tổn thương các cơ quan khác trong cơ thể (≥ 1cơ quan)(CRAB):

[C] : Tăng canxi máu (canxi huyết thanh >10.5 mg/l hoặc >2,75mmol/L);
[R] : Suy thận (creatinine >2 mg/100ml hoặc >177 mmol/L);
[A] : Thiếu máu (hemoglobin <10g/100 ml hoặc thấp hơn giới hạn thấp 2g);
[B] : Tổn thương xương hoặc loãng xương ở 1 hoặc nhiều vị trí ≥ 5 mm.
b) Hiện diện của ít nhất một biomarker liên quan đến sự tiến triển không
thể tránh khỏi đến tổn thương cơ quan đích
- ≥ 60 phần trăm tế bào plasmo trong tủy xương;
- Tỷ lệ chuỗi nhẹ ≥ 100 hoặc
- Tổn thương xương trên phim chụp MRI có nhiều hơn một tổn thương.
● Các biểu hiện của tổn thương cơ quan không phải là CRAB (ví dụ, tăng tính
lưu thông, nhiễm khuẩn tái phát, bệnh amyloidosis, bệnh lý thần kinh ngoại
biên) không đặc hiệu và không dùng làm tiêu chẩn chẩn đoán ĐUTX.
Phân loại giai đoạn bệnh
Chẩn đoán giai đoạn bệnh Đa u tủy xương đầu tiên được đưa ra là hệ
thống chẩn đoán giai đoạn bệnh ĐUTX của Durie–Salmon, Chẩn đoán giai


24

đoạn bệnh theo Durie–Salmon đã được ứng dụng rộng rãi trong hơn 30 năm.
Phân loại dựa vào đột biến gen và đột biến nhiễm sắc thể: Thể tăng bội
t(11;14) tiên lượng tốt, nhóm nguy cơ cao: t (14;16), t (14;20), mất đoạn NST
17 (del 17q13), mất đoạn 1q hay Đột biến biểu hiện tăng sinh gen bất thường
Phân loại giai đoạn của International Stage System (ISS - 2005) dựa
trên β2M và albumin huyết thanh. ISS chia quá trình tiến triển bệnh ĐUTX thành 3
giai đoạn tiên lượng: Kết quả thời gian sống thêm những bệnh nhân ở giai đoạn
I trung bình là 62 tháng, giai đoạn II là 44 tháng và giai đoạn III là 29 tháng.
Giai đoạn
I

Chỉ số B2M
Định lượng Albumin
<3,5 mg/l
≥ 35 g/l
< 3,5 mg/L hoặc
II
< 35 g/L
Từ 3,5 đến < 5,5 mg/L
III
≥ 5,5 mg/L
Phân loại giai đoạn của International Stage System cập nhật (R-ISS):
phối hợp hệ thống phân loại ISS, chỉ số luân chuyển khối U và bất thường
gen.
Giai đoạn
R-ISS

Giai đoạn
ISS

Bất thường
Nồng độ LDH
gen - NST
Nguy cơ
I
I


Bình thường
chuẩn
II
II
Không thuộc I hay III
III
III
và Nguy cơ cao Hoặc Cao hơn bình thường
Nguy cơ cao bất thường gen – Nhiễm sắc thể: del(17p), t(4;14) hoặc t(14;16)
Thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân theo phân loại giai đoạn RISS. Thời gian sống thêm trung bình ở nhóm R-ISS I chưa có tổng kết (Do hệ
thống phân loại cập nhật được đưa ra), Thời gian sống thêm trung bình của RISS II là 83 tháng và thời gian 43 tháng đối với nhóm bệnh nhân có R-ISS III.


TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Phấn Đỗ Trung (2007). Đa u tuỷ xương. Bài giảng sau đại học huyết
học truyền máu, 176- 186.

2.

Trung Hàn Viết (2012). Nghiên cứu kết quả ban đầu điều trị bệnh Đa u
tủy xương bằng phác đồ MPT tại khoa Huyết học và Truyền máu- Bệnh
viện Bạch Mai.

3.

A. Palumbo, O. Sezer, R. Kyle et al (2009). International Myeloma
Working Group guidelines for the management of multiple myeloma
patients

ineligible for

standard high-dose chemotherapy with

autologous stem cell transplantation. Leukemia, 23(10), 1716-30.
4.

S. V. Rajkumar, M. A. Dimopoulos, A. Palumbo et al (2014).
International Myeloma Working Group updated criteria for the
diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol, 15(12), e538-48.

5.

S. V. Rajkumar, G. Merlini and J. F. San Miguel (2012).
Haematological cancer: Redefining myeloma. Nat Rev Clin Oncol,
9(9), 494-6.

6.

S. V. Rajkumar, D. Larson and R. A. Kyle (2011). Diagnosis of
smoldering multiple myeloma. N Engl J Med, 365(5), 474-5.

7.

A. Dispenzieri, R. A. Kyle, J. A. Katzmann et al (2008).
Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for
progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood,
111(2), 785-9.

8.

J. R. Mikhael, D. Dingli, V. Roy et al (2013). Management of newly
diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification
of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus
guidelines 2013. Mayo Clin Proc, 88(4), 360-76.


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×