Tải bản đầy đủ

Đánh giá tác dụng trên ph dịch dạ dày của esomeprazole và ranitidine trong dự phòng loét đường tiêu hoá trên bệnh nhân thở máy

Fall
1

08

ĐẶT VẤN ĐỀ
Loét đường tiêu hoá là một trong những biến chứng thường gặp ở bệnh
nhân nằm viện [1] [2]. Đặc biệt là ở những bệnh nhân nặng, bệnh nhân phải
nằm điều trị ở những trung tâm chăm sóc điều trị tích cực thì loét đường tiêu
hoá thường xuất hiện rất sớm, có thể xuất hiện trong 24h đầu tiên khi nhập
viện [3, 4]. Nếu loét đường tiêu hoá không được phát hiện sớm và xử trí tốt
thường dẫn đến chảy máu đường tiêu hoá. Có một số nghiên cứu đã chỉ ra
việc xuất huyết đường tiêu hoá có liên quan tới việc tăng tỷ lệ tử vong của
bệnh nhân hoặc kéo dài thời gian nằm điều trị hồi sức tích cực ở nhóm bệnh
nhân nặng [5-7].
Điều trị làm tăng độ pH dạ dày là biện pháp rất có hiệu quả trong điều trị
dự phòng loét đường tiêu hoá, và làm giảm tỷ lệ chảy máu đường tiêu hoá ở
bệnh nhân nằm hồi sức [8]. Đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng sử dụng nhiều
nhóm thuốc khác nhau để làm tăng độ pH trong dạ dày [3, 6, 9]. Gần đây một
số nghiên cứu chứng minh được vai trò của nhóm thuốc ức chế bơm proton
(PPI) và nhóm thuốc đối kháng thụ thể Histamine 2 (H2RA) mà thuốc đã

được khuyến cáo dùng là ranitidine, có vai trò lớn trong việc giảm tỷ lệ chảy
máu đường tiêu hoá so với những bệnh nhân không được điều trị dự phòng
loét đường tiêu hoá hoặc ở những bệnh nhân dùng giả dược [10-13].
Trong 2 nhóm thuốc trên, nhóm PPI cho là có hiệu quả hơn nhóm H2RA
trong việc nâng độ pH dạ dày, và duy trì mức pH được lâu hơn [14-16]. Theo
surviving sepsis campaign khuyến cáo nên sử dụng biện pháp điều trị dự
phòng loét đường tiêu hoá ở những bệnh nhân nặng ( bệnh nhân thở máy,
bệnh nhân có rối loạn đông máu..) trong đó chỉ ra nhóm PPI có tác dụng tốt
hơn so với nhóm H2RA [17]. Điều này cũng phù hợp với thực hành lâm sàng

1


2

hiện tại, PPI là nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất trong dự phòng loét
đường tiêu hoá [6, 9, 18]. Trong nhóm PPI thì esomeprazole được cho là có
giá trị tốt hơn so với thuốc PPI khác để điều trị dự phòng chảy máu đường
tiêu hoá [15, 19, 20]
Trong khi đó một số nghiên cứu quan sát chỉ ra bệnh nhân sử dụng PPI
có thể tăng nguy cơ viêm phổi và nhiễm Clostridium Difficile so với nhóm sử
dụng H2RA [14]. Tuy nhiên những quan sát này bị hạn chế do thiết kế nghiên
cứu. Tại Việt Nam hiện nay chưa có nghiên cứu nào đề cập đến điều trị dự
phòng loét đường tiêu hoá của esomeprazole ở bệnh nhân thở máy, nhất là
nhóm bệnh nhân chấn thương thở máy, và độ an toàn của thuốc này đối với
những nhóm bệnh nhân này khi được điều trị dự phòng. Vì vậy tôi tiến hành
nghiên cứu“ Đánh giá tác dụng trên pH dịch dạ dày của esomeprazole và
ranitidine trong dự phòng loét đường tiêu hoá trên bệnh nhân thở máy”
với hai mục tiêu:

1. Đánh giá hiệu quả thay đổi pH dạ dày của esomeprazole so với
ranitidine trong điều trị dự phòng chảy máu đường tiêu hoá do loét
trên bệnh nhân chấn thương thở máy.

2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của esomeprazole so với
ranitidine trong điều trị dự phòng loét đường tiêu hóa ở bệnh nhân
chấn thương thở máy

2


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Sinh lý, giải phẫu liên quan đến bài tiết dịch vị dạ dày
Về mặt giải phẫu, dạ dày được chia thành 3 vùng: Vùng đáy, vùng thân
và vùng hang. Chỗ nối giữa dạ dày và thực quản là tâm vị, chỗ nối giữa dạ
dày và tá tràng là môn vị. Về mặt sinh lý, người ta chia dạ dày thành 2 phần:
Dạ dày phần gần (vùng đáy và 1/3 trên của thân dạ dày) và dạ dày phần xa
(2/3 dưới của vùng thân và vùng hang). Dạ dày phần gần đóng vai trò tiếp
nhận và chứa đựng thức ăn. Dạ dày phần xa có chức năng nghiền, nhào trộn
thức ăn với dịch vị và kiểm soát việc đưa vị trấp xuống tá tràng [7].
1.1.1. Nguồn gốc, tính chất và thành phần dịch vị
Dạ dày bài tiết khoảng 1 đến 3 lít dịch vị mỗi ngày. Dịch vị là một chất
lỏng, không màu, quánh. Dịch vị có nồng độ acid clohydric cao (khoảng 150
mmol/lít, pH≈1) và chứa pepsin, lipase, yếu tố nội, chất nhày.
- Hầu hết dịch vị do các tuyến sinh acid (tuyến oxyntic) nằm ở niêm mạc
vùng thân và đáy dạ dày bài tiết (hình 1.1). Các tuyến này gồm 4 loại tế bào: (1)
Tế bào viền bài tiết acid clohydric và yếu tố nội, (2) tế bào chính bài tiết
pepsinogen và lipase dạ dày, (3) tế bào nội tiết gồm tế bào ưa crôm bài tiết
histamin, tế bào D sản xuất somatostatin, (4) tế bào cổ bài tiết chất nhày. Tế bào
cổ là tế bào gốc của các loại tế bào khác của tuyến nhờ hoạt động phân bào.
- Các tuyến tâm vị khư trú ở niêm mạc tâm vị bài tiết chất nhày.

3


4

- Các tuyến môn vị khư trú ở niêm mạc vùng hang và chứa các tế bào
sản xuất chất nhày và pepsin, tế bào G sản xuất gastrin và tế bào D sản xuất
somatostatin.
- Bề mặt dạ dày được lát bằng một lớp tế bào biểu mô hình trụ bài tiết
chất nhày và dịch kiềm giàu bicarbonat.

Hình 1.1: Cấu trúc của niêm mạc vùng thân dạ dày và tuyến sinh acid.
1.1.2 Bài tiết acid chlohydric(HCl)
HCl do tế bào viền bài tiết. Khi bị kích thích, tế bào viền bài tiết một
dung dịch chứa khoảng 150 mmol HCl/lít, pH≈1. Ở pHnày nồng độ ion H+
cao gấp hơn một triệu lần nồng độ ion H+ trong máu động mạch.
Tế bào viền chứa những kênh nhỏ (hình1.2). HCl được tạo ra ở màng
nhung mao của kênh. Các kênh này đổ vào lòng ống tuyến sinh acid.
- Quá trình tạo HCl (sơ đồ11.1) diễn ra như sau:

4


5

Hình 1.2: Cấu trúc tế bào viền.
(1) Ion Cl- được vận chuyển tích cực từ bào tương của tế bào viền vào kênh và ion
Na+ được vận chuyển tích cực từ kênh vào tế bào. Cả hai quá trình này sinh ra một
điện tích âm khoảng - 40 đến -70 milivolt ở trong kênh giúp cho sự khuếch tán của
ion K+ và một lượng nhỏ ion Na+ từ bào tương vào kênh.
(2) Bên trong bào tương, CO2 (sản phẩm chuyển hoá của tế bào hoặc từ dịch ngoại
bào khuếch tán vào tế bào) kết hợp với nước dưới tác dụng xúc tác của enzym
carbonic anhydrase (CA) để tạo thành H2CO3 sau đó H2CO3 phân ly thành ion H+ và
HCO3-. Ion H+ được bài tiết tích cực vào kênh, đồng thời ion K + đi vào tế bào. Sự
trao đổi tích cực này nhờ bơm H+- K+ - ATPase (gọi là bơm proton). Ion Na+ cũng
được vận chuyển tích cực từ kênh vào tế bào nhờ bơm Na +-ATPase. Như vậy hầu
hết ion K+ và ion Na+ khuếch tán vào kênh ở bước (1) đã được tái hấp thu vào tế
bào. Tại kênh, ion H+ kết hợp với ion Cl - để tạo thành HCl và được giải phóng ngay
vào lòng ống tuyến sinh acid.
(3) Nước từ dịch ngoại bào đi qua tế bào vào kênh để cân bằng áp suất thẩm thấu.
(4) Ion HCO3- khuếch tán từ tế bào vào dịch ngoại bào để trao đổi với ion Cl -. Ion
Cl- vào tế bào rồi được khuếch tán vào kênh. Ở dịch ngoại bào ion HCO 3- kết hợp
với ion Na+ tạo thành NaHCO3.

5


6

Kết quả là khi HCl được bài tiết vào lòng ống tuyến dạ dày thì NaHCO 3
được đưa thêm vào máu. Vì vậy sau một bữa ăn no, pHcủa máu có thể tăng lên.
Dịch ngoại bào Bào tương tế bào viền Lòng kênh
CO2

CO2 + H2O
CA
H2CO3

HCO3-

HCO3-

H+

H+
B

+

+

K

+

K+

K

K

Na+

Na+

B

Cl-

Cl-

B

B

Na

+

ClH20

Na+
ClH20

Sơ đồ 1.1: Quá trình tạo HCl.
Vận chuyển tích cực.

: Bơm

B

Vận chuyển thụ động.
- Vai trò của HCl:
+ Tạo pHcần thiết để hoạt hoá pepsinogen.
+ Tạo pHtối thuận cho pepsin hoạt động.
+ Sát khuẩn: Tiêu diệt các vi khuẩn có trong thức ăn. Những người bài
tiết ít HCl dễ bị nhiễm khuẩn đường tiêu hoá.
+ Phá vỡ lớp vỏ bọc sợi cơ thịt.
+ Thuỷ phân cellulose ở thực vật non.
+ Tham gia cơ chế đóng mở môn vị và tâm vị.
1.1.3 Sự bài tiết và vai trò của chất nhày
Chất nhày do các tế bào tuyến tâm vị, tuyến môn vị và tế bào cổ của
tuyến sinh acid bài tiết. Ngoài ra, trên toàn bộ bề mặt của niêm mạc, ở giữa
các tuyến, có một lớp tế bào nhày gọi là tế bào nhày bề mặt. Các tế bào nhày

6


7

bề mặt bài tiết chất nhày quánh và kiềm, không hoà tan, tạo thành một lớp gel
nhày, dầy trên 1 milimét bao phủ niêm mạc dạ dày.
Chất nhày gồm các phân tử glycoprotein giàu glucid, các phân tử
phospholipid và acid nucleic. Màng chất nhày dai và kiềm này bảo vệ niêm
mạc dạ dày và tá tràng khỏi tác dụng ăn mòn và tiêu hoá của HCl và pepsin.
Bình thường sự bài tiết chất nhày và bài tiết HCl, pepsin tương đương với
nhau nên dịch vị có thể tiêu hoá thức ăn nhưng lại không thể tiêu hoá được
bản thân dạ dày, tá tràng. Khi bài tiết chất nhày giảm sút, niêm mạc dạ dày dễ
bị ăn mòn, gây hội chứng viêm loét dạ dày. Chất nhày cũng có tác dụng bôi
trơn làm cho thức ăn được vận chuyển dễ dàng.
Chất nhày được bài tiết khi có các kích thích cơ học (thức ăn chạm vào
niêm mạc) hoặc kích thích hoá học (acetylcholin, prostaglandin…). Ngược
lại, cortisol và aspirin ức chế bài tiết chất nhày.
1.1.4. Điều hoà bài tiết dịch vị
Giữa các bữa ăn, dạ dày vẫn bài tiết khoảng vài mililít dịch vị/1 giờ. Đó
là dịch vị cơ sở gồm chủ yếu là chất nhày, một ít pepsinogen và hầu như
không có acid.
Khi ăn, dịch vị được điều hoà theo cơ chế thần kinh và hormon.
- Cơ chế thần kinh.
Dây X đóng vai trò kích thích bài tiết dịch vị thông qua phản xạ dài dây
X - dây X (vago vagal reflex): Xung động từ niêm mạc dạ dày theo nhánh
cảm giác của dây X đến thân não rồi truyền về theo nhánh vận động của dây
X, phân nhánh vào đám rối thần kinh Meissner. Từ đây có các sợi đi đến các
tuyến dạ dày.
+ Hệ thần kinh ruột (đám rối Meissner) kích thích bài tiết dịch vị thông
qua các phản xạ tại chỗ (phản xạ ngắn) tại thành dạ dày.

7


8

Tất cả các tận cùng thần kinh cholinergic của dây X và hệ thần kinh ruột
đều giải phóng ra chất truyền đạt thần kinh acetylcholin, riêng các sợi thần
kinh đến tế bào G giải phóng ra chất truyền đạt thần kinh GRP (gastrinreleasing peptide). Acetylcholin kích thích tế bào viền bài tiết HCl, tế bào
chính bài tiết pepsinogen và tế bào cổ bài tiết chất nhày. GRP kích thích tế
bào G của niêm mạc dạ dày và tá tràng bài tiết gastrin.
Những tín hiệu kích thích khởi động các phản xạ dài và phản xạ tại chỗ
xuất phát từ não, đặc biệt là hệ viền rồi theo dây X đến dạ dày.
- Cơ chế hormon - Vai trò của gastrin và histamin.
+ Gastrin do các tế bào G vùng hang và tá tràng bài tiết dưới tác dụng
kích thích của dây X, của sự căng dạ dày và sự có mặt của polypeptid trong
dạ dày.
Sau khi được bài tiết, gastrin sẽ theo máu đến các tuyến sinh acid ở đáy
và thân dạ dày. Tác dụng chủ yếu của gastrin là kích thích tế bào viền bài tiết
HCl. Gastrin cũng kích thích tế bào chính bài tiết pepsinogen nhưng ở mức độ
thấp hơn nhiều. Sự bài tiết pepsinogen chủ yếu chịu tác dụng của
acetylcholin.
+ Histamin: Histamin do các tế bào ưa crôm ở phần đáy của tuyến sinh
acid bài tiết. Khi có mặt acid trong dạ dày, một lượng nhỏ histamin được bài
tiết liên tục trong niêm mạc dạ dày. Histamin gắn với receptor H 2 trên tế bào
viền và kích thích tế bào này bài tiết HCl. Histamin có tác dụng hiệp đồng với
gastrin và acetylcholin trên tế bào viền: Khi cả 3 chất tác động đồng thời, sự
có mặt của histamin với số lượng rất nhỏ cũng làm tăng bài tiết HCl của tế
bào viền lên rất nhiều. Nếu ức chế tác dụng của histamin bằng thuốc phong
toả receptor H2 của histamin (cimetidine) thì cả gastrin và acetylcholin chỉ gây
bài tiết một lượng nhỏ HCl.

8


9

+ Một số hormon khác cũng ảnh hưởng đến bài tiết dịch vị: (1) Hormon
tuỷ thượng thận adrenalin và noradrenalin làm giảm bài tiết dịch vị, (2)
cortioid làm tăng bài tiết HCl và pepsin nhưng làm giảm bài tiết chất nhày.
Điều trị corticoid kéo dài có thể gây loét hoặc chảy máu dạ dày.
- Tác dụng của sự thừa acid lên bài tiết dịch vị.
Khi độ acid của dịch vị tăng cao (pH<3) cơ chế gastrin sẽ ngừng hoạt
động do hai nguyên nhân: (1) Độ acid qúa cao làm giảm hoặc ngừng bài tiết
gastrin, (2) quá nhiều acid trong dạ dày gây phản xạ thần kinh ức chế để giảm
bài tiết dịch vị. Sự ức chế ngược này đóng vai trò rất quan trọng trong việc
bảo vệ dạ dày chống lại độ acid quá cao có thể dẫn tới loét dạ dày và duy trì
pHtối thuận cho hoạt động của pepsin.
Hai cơ chế thần kinh và hormon bổ sung cho nhau, điều hoà lẫn nhau để
kiểm soát sự bài tiết dịch vị.
1.1.5. Các giai đoạn bài tiết dịch vị
Sự bài tiết dịch vị đáp ứng với một bữa ăn được chia thành ba giai đoạn:
Giai đoạn đầu, giai đoạn dạ dày và giai đoạn ruột. Ba giai đoạn này gối lên
nhau hoà vào nhau để kích thích bài tiết dịch vị khi thức ăn chưa vào dạ dày,
ở trong dạ dày hoặc đã xuống ruột.
- Giai đoạn đầu diễn ra trước khi thức ăn vào dạ dày. Khi ta ngửi, nhìn,
nếm thậm chí mới nghĩ đến thức ăn hoặc đang nhai, nuốt thức ăn thì dịch vị
đã bài tiết. Ăn càng ngon miệng, cường độ bài tiết dịch vị càng mạnh. Bài tiết
dịch vị ở giai đoạn này theo cơ chế phản xạ không điều kiện và phản xạ có
điều kiện. Cả hai đều có đường truyền ra là dây X. Các trạng thái tâm lý cũng
ảnh hưởng rõ rệt đến bài tiết dịch vị: Giận dữ, hằn học làm tăng bài tiết; sợ
hãi, lo âu làm giảm bài tiết. Dịch vị giai đoạn đầu chiếm khoảng 20% dịch vị
toàn bữa ăn.

9


10

- Giai đoạn dạ dày: Khi thức ăn vào dạ dày, được nhào trộn và tiêu hoá
trong dạ dày thì các tín hiệu kích thích từ dạ dày sẽ khởi động các phản xạ
dây X, phản xạ tại chỗ và các cơ chế giải phóng gastrin, histamin. Cả hai cơ
chế thần kinh và hormon phối hợp với nhau làm cho dịch vị được bài tiết liên
tục trong suốt thời gian thức ăn lưu giữ ở dạ dày. Lượng dịch vị bài tiết trong
giai đoạn này chiếm khoảng 70% dịch vị toàn bữa ăn.
- Giai đoạn ruột: Thức ăn vào ruột non làm căng tá tràng, đồng thời HCl
và các sản phẩm tiêu hoá protein trong vị trấp sẽ kích thích niêm mạc tá tràng
giải phóng một lượng nhỏ gastrin. Gastrin theo máu đến kích thích các tuyến
sinh acid của dạ dày bài tiết dịch vị. Dịch vị bài tiết trong giai đoạn ruột chỉ
chiếm khoảng 10% dịch vị toàn bữa ăn.
- Sự ức chế bài tiết dịch vị của ruột: Trong một số điều kiện, các yếu tố
ức chế bài tiết dịch vị của ruột có thể mạnh hơn các yếu tố kích thích. Ví dụ,
khi vị trấp được đưa xuống tá tràng quá nhiều thì sự căng quá mức của ruột
non cùng với các thành phần có trong vị trấp sẽ khởi động các phản xạ ruột dạ dày để ức chế bài tiết Các tín hiệu trên cũng kích thích niêm mạc tá tràng
và hỗng tràng bài tiết các hormon cholecystokinin, secretin, GIP có tác dụng
ức chế bài tiết dịch vị, đặc biệt cholecystokinin còn có tác dụng ngăn cản sự
thoát vị trấp từ dạ dày xuống tá tràng
1.2. Loét dạ dày - tá tràng
1.2.1. Sinh bệnh học loét dạ dày – tá tràng
Loét dạ dày-tá tràng là tổn thương niêm mạc dạ dày - tá tràng do HCl và
pepsin gây ra[7]. Tổn thương loét có thể lan tới lớp cơ niêm hoặc xa hơn, có
thể chạm tới các mạch máu gây chảy máu. Loét có thể làm thủng thành ống
tiêu hoá, khi đó thức ăn, dịch tiêu hoá và vi khuẩn qua lỗ thủng thoát vào
khoang màng bụng gây hậu quả nghiêm trọng. [3, 5, 8].

10


11

Hình 1.3: Các yếu tố phá huỷ niêm mạc dạ dày
Pepsine
Được tiết ra dưới dạng tiền chất pepsinnogene dưới tác động của acid
HCl biến thành pepsine hoạt động khi pH<3, 5 làm tiêu hủy chất nhầy và
collagen.[7,8]
Sự phân tán ngược của ion H+
Tiến trình loét được khởi phát do tăng tiết HCL do lượng tế bào thành
quá nhiều hoặc quá hoạt động, do đó lượng dịch vị cơ bản hoặc sau kích thích
rất gia tăng, sự phân tán ngược và sự đi vào của ion H+ làm thương tổn thành
dạ dày và gây ra loét; do đó làm trung hòa ion H+ đã làm giảm tỉ lệ loét rất
nhiều. Nguy cơ loét càng cao khi sự tiết acid càng nhiều [3,5,8]
Vi Khuẩn H.P: Gây tổn thương niêm mạc dạ dày tá tràng đồng thời sản xuất
ra amoniac làm môi trường tại chổ bị acid để gây ra ổ loét. HP sản xuất men
urease làm tổn thương niêm mạc dạ dày; nó cũng sản xuất ra proteine bề mặt,
có hoá ứng động (+) với bạch cầu đa nhân trung tính và monocyte. Nó còn tiết
ra yếu tố hoạt hoá tiểu cầu, các chất tiền viêm, các chất superoxyde,
interleukin 1 và TNF là những chất gây viêm và hoại tử tế bào. HP còn sản

11


12

xuất ra các men protease, phospholipase làm phá huỷ chất nhầy niêm mạc dạ
dày[5,7,8]
Hàng rào niêm dịch: Để chống lại sự tấn công của ion H+, yếu tố chính là
lớp niêm dịch giàu bicarbonate tạo bởi glycoprotéine có chứa các
phospholipides không phân cực, nằm trên bề mặt của lớp gel này có tính nhầy
đàn hồi. Khi pepsine cắt chuỗi peptide phóng thích các tiểu đơn vị
glycoproteines; chúng làm mất tính chất nhầy đàn hồi nầy. Các ion H+ xâm
nhập vào lớp nhầy, nhưng chúng bị trung hòa bởi bicarbonate. Nhưng khi
pH<1, 7 thì vượt quá khả năng trung hoà của nó và ion H+ đến được lớp niêm
mạc dạ dày và gây ra loét. [7,13]
Lớp niêm mạc dạ dày: Tiết ra glycoproteines, lipides và bicarbonate, chúng
có khả năng loại bỏ sự đi vào bào tương của ion H+ bằng 2 cách: trung hòa do
bicarbonate, và đẩy ion H+ vào khoảng kẽ nhờ bơm proton H+- K+ - ATPase.
Lớp lamina propria: Phụ trách chức năng điều hòa. Oxy và bicarbonate được
cung cấp trực tiếp cho hạ niêm mạc bởi các mao mạch có rất nhiều lỗ hở mà các tế
bào này bào này rất nhạy cảm với toan chuyển hóa hơn là sư thiếu khí.
Một lượng bicarbonate đầy đủ phải được cung cấp cho tế bào niêm mạc
để ngăn chận sự acid hóa trong thành dạ dày gây ra bởi ion H+ xuyên qua
hàng rào niêm mạc này.
Loét sẽ hình thành khi phá vỡ sự cân bằng giữa tố bảo vệ và yếu tố phả
huỷ dạ dày. Ví dụ như khi bị nhiễm HP, tăng bài tiết H+, giảm dòng máu đến
dạ dày, giảm bài tiết chất nhày bảo vệ, giản bài tiết HCO3. Ngoài ra một số
yếu tố khác như căng thẳng về tâm lý do những chấn thương tinh thần và tình
cảm cấp, mạn hoặc những rối loạn về nhịp điệu và tính chất của thức ăn
12


13

(rượu, thuốc lá, các chất chua cay, suy dinh dưỡng…) đều là những yếu tố
thúc đẩy quá trình loét tiêu hoá[3,5,13]

Hình 1.4: Nguy cơ loét tiêu hoá ở bệnh nhân nằm viện
Bệnh nhân nằm viện có nhiều yếu tố nguy cơ dẫn đến phá vỡ sự cân
bằng giữa tố bảo vệ và yếu tố phả huỷ dạ dày, từ đó rất dễ hình thành các ổ
loét. Ví dụ: tình trạng tâm lý lo lắng, dẫn đến kích thích yếu tố thần kinh tăng
tiết acid, bệnh nhân nhập viện thường phải nhịn đói những giờ đầu, điều này
cũng kích thích tăng tiết acid ở dạ dày. Hoặc có bệnh nhân do bệnh lý cần đặt
sònde dạ dày để hút dịch, sự tiếp xúc với sonde dạ dày cũng kích thích dẫn
đến tăng tiết acid ở dạ dày. Ngoài ra việc sử dụng nhóm thuốc giảm đau
không steroid (NSAIDs) cũng là yếu tố nguy cơ lớn dẫn đến loét tiêu hoá mà
được nhiều nghiên cứu chỉ ra[5,8,16]
Theo các nghiên cứu trước đây khoảng 75% bệnh nhân có thương tổn
niêm mạc dạ dày tá tràng trong vòng 24h nhập đơn vị hồi sức tích cực. Nếu
không điều trị dự phòng tốt thì sẽ dẫn đến chảy máu tiêu hoá ở các bệnh nhân
nhập viện.

13


14

BN nặng nhân nặng

Giảm thể tích tuần hoàn

Catecholaminn

Co thắt mạch

Giảm lưu lượng tuần hoàn

Cytokine gây viêm

Thiếu máu tạng

Giảm HCO3 Giảm dòng máu tới niêm mạ
Gicảm trương lực Tăng tiết acid trở lại

Thiếu máu tạng

Sơ đồ 1.2: Nguyễn nhân dẫn đến thiếu máu tạng
Theo nghiên cứu chỉ ra những nhóm bệnh nhân nặng sau đây thuộc
nhóm có yếu tố nguy cơ cao, dễ xảy ra loét đường tiêu hoá: (theo guideline
2012) [18]
+ Bệnh nhân thở máy trên 48h
+ Bệnh nhân có rối loạn đông máu
- Tiểu cầu < 50.000G/L
- INR > 1,5
- APTT >2 lần chứng chảy máy đường tiêu hoá mới xảy ra trong

vòng 12 tháng
+ Nhiễm khuẩn nặng hoặc shock nhiễm khuẩn
+ Suy gan, suy thận (suy đa phủ tạng)
+ Đa chấn thương

14


15

+ Bỏng trên 35% diện tích bề mặt cơ thể
+ Sau ghép tạng
+ Chấn thương sọ não nặng, chấn thương cột sống cổ.

1.2.2. Cơ chế loét đường tiêu hoá ở bệnh nhân thở máy
Loét đường tiêu hoá ở trên những bệnh nhân cần thông khí nhân tạo rất
hay gặp[13,34,35]. Đây là hậu quả của phối hợp nhiều yếu tố nguy cơ theo sơ
đồ dưới đây
TKNT
HH hệ giao cảm

Thuốc

Tăng tiết catecholamine
renin-angiotensine
aldosterone

PEEP

Giảm lưu lương tim

Giảm thể tích tuần hoàn

Tăng Cytokine

Thiếu máu tạng

Loét do stress

Sơ đồ 1.3: Cơ chế loét đường tiêu hóa trên bệnh nhân thở máy
1.2.3. Các biện pháp điều trị dự phòng loét đường tiêu hoá tại ICU
Điều trị dự phòng loét tiêu hoá có nhiều phương pháp, trong đó chủ yếu
theo các mục đích chính sau:
 Dùng các biện pháp hồi sức chung
 Biện pháp điều trị dự phòng không dùng thuốc
 Dự phòng bằng thuốc

15


16

1.2.3.1 Các biện pháp hồi sức chung
− Đảm bảo huyết động tối ưu nhằm mục đích tăng cung lượng tim để

đảm bảo dòng máu đến nuôi tạng, tránh tình trạng thiếu máu tạng
− Sử dụng hợp lý các thuốc co mạch vì nhóm thuốc co mạch có tác dụng

tăng huyết áp nhưng đồng thời có tác dụng co mạch các tạng dẫn đến
thiếu máu tạng, theo nghiên cứu của Marik PE [27]và cs ảnh hưởng
của Noradenaline và dopamine trên việc hệ thống và tiêu thụ oxy trên
các tạng ở bệnh nhân shock nhiễm khuẩn.
− Thông khí nhân tạo với chế độ hợp lý, hạn chế các chế độ thở gây giảm

lưu lượng tim, sử dụng peep một cách hợp lý[18]
− Tránh dùng các thuốc kích ứng tại chỗ như: Aspirin, hoặc nhóm thuốc

chống viêm non-steroid[13]
1.2.3.2. Biện pháp dự phòng không dung thuốc
Ngày nay việc nuôi dưỡng qua đường tiêu hoá ngày càng được chú ý.
Theo Raff T và cộng sự đăng trên tạp chí Burn 1997 [45] chỉ ra rằng nuôi
dưỡng đường ruột sớm, ngay trong 12h sau chấn thương cũng có hiệu quả
như dung thuốc ức chế histamine H2. Hoặc theo nghiên cứu của Cook 1999
[10], chứng minh được nguy cơ chảy máu dạ dày ở bệnh nhân nuôi dưỡng
đường ruột sớm đã giảm đáng kể. Các nghiên cứu trên mô hình động vật
trước đây, chỉ ra rằng nuôi dưỡng qua đường ruột làm tăng dòng máu đến
đường tiêu hoá, làm giảm các tổn thương vi thể trên đường tiêu hoá. Và việc
nuôi dưỡng đường tiêu hoá liên tục có tác dụng làm tăng PH dạ dày lên 3,5,
theo nghiên cứu của Mac Lasen và cs 2001[28]. Vậy liệu một bệnh nhân
đang được nuôi dưỡng qua đường tiêu hoá có cần sử dụng thuốc dự phòng
loét đường tiêu hoá không?

16


17

1.2.3.3. Biện pháp điều trị dự phòng bằng thuốc
Không phải bất cứ bệnh nhân nào nằm viện cũng cần phải sử dụng thuốc
dự phòng chống loét đường tiêu hoá. Những bệnh nhân nặng, có yếu tố nguy cơ
loét đường tiêu hoá cao thì nên dùng thuốc dự phòng loét đường tiêu hoá để
tránh biến chứng chảy máu tiêu hoá sẽ làm nặng hơn tình trạng của bệnh.
Theo guideline 2012 [16] chỉ định dự phòng loét tiêu hoá bằng thuốc
cho bênh nhân nằm điều trị tại khoa hồi sức, thì phân ra làm 2 nhóm. Nhóm
có nguy cơ cao và nhóm có nguy cơ thấp
Yếu tố nguy cơ cao: thì chỉ cần 1 yếu tố là có chỉ định dùng thuốc dự
phòng loét đường tiêu hoá:
+ Bệnh nhân thở máy trên 48h
+ Bệnh nhân có rối loạn đông máu
- Tiểu cầu < 50.000G/L
- INR > 1,5
- APTT >2 lần chứng chảy máy đường tiêu hoá mới xảy ra trong

vòng 12 tháng
+ Nhiễm khuẩn nặng hoặc shock nhiễm khuẩn
+ Suy gan, suy thận (suy đa phủ tạng)
+ Đa chấn thương
+ Bỏng trên 35% diện tích bề mặt cơ thể
+ Sau ghép tạng
+ Chấn thương sọ não nặng, chấn thương cột sống cổ.

Nhóm có nguy cơ thấp: cần trên 2 yếu tố trở lên thì có chỉ định dung thuốc dự
phòng loét đường tiêu hoá.
+ Nhiễm khuẩn
+ Nhập ICU trên 1 tuần

17


18

+ Có sử dụng thuốc Corticoids hoặc NSAIDS
+ Chấn thương với ISS > 16

Theo guideline 2014 thì chỉ định dự phòng chống loét đường tiêu hoá lại chia
bệnh nhân thành 3 nhóm nguy cơ.
√ Bệnh nhân có nguy cơ cao: cần dung thuốc dự phòng chống loét đường

tiêu hoá.
o Bệnh nhân thông khí nhân tạo
o Bệnh nhân có rối loạn đông máu
o Bệnh nhân bị chấn thương sọ não nặng
o Bệnh nhân bỏng nặng
o Bệnh nhân có tiền sử điều trị chảy máu đường tiêu hoá
√ Bện nhân có nguy cơ trung bình: cần xem xét dự sử dụng thuốc dự

phòng loét tiêu hoá.
o Có tiền sử dùng NSAIDS hoặc Aspirin
o Dùng liều cao và kéo dài corticoid
o Nhiễm khuẩn có hoặc không có suy đa tạng
o Đang điều trị bằng thuốc vận mạch
o Có miệng nối dạ dày- tá tráng hoặc dạ dày- hỗng tràng
o Bệnh nhân có tổn thương tuỷ sống
√ Nhóm bệnh nhân có nguy cơ thấp hoặc bênh nhân được nuôi dưỡng

qua đường tiêu hoá: không cần dự phòng hoặc ngừng dự phòng.
Mục đích điều trị dự phòng
Đầu thế kỉ 19 người ta thường biết đến câu nói nổi tiếng của Schwarz
(1910) "No gastric acid juice, no ulcer" (không có dịch vị acid thì không có
loét) [46]. Thực ra trong dịch vị không chỉ có acid mà còn có pepsin, một
trong hai yếu tố quan trọng gây loét

18


19

pH dạ dày Hoạt động sinh lý
≥3,5
Giảm tần xuất bị xuất huyết
≥4,5
<5-7

do stress
Bất hoạt pepsin
Thay đổi về đông máu và kết tập

≥7

tiểu cầu
Có tiềm năng giảm tần số tái xuất

≥8

huyết
Huỷ pepsin

Phòng ngừa bệnh
niêm mạc do
stresss

Cơ sở lý luận cho mức độ ức chế axít dựa trên các nghiên cứu in vitro và
động vật
Adapted from Vorder Bruegge WF, et al, J Clin Gastroenterol,
1990;12:S35-S40 [47]
Dựa trên những lý thuyết đã được chứng minh, để dự phòng loét dạ dày
tá tràng hiện nay trên lâm sàng mục tiêu điều trị là phải nâng độ pHcủa dạ dày
lớn hơn hoặc bằng 4. Đã có rất nhiều nhóm thuốc được sử dụng trên lâm sàng
để nâng mức acid hoặc trong điều trị dự phòng đã được biết đến: [17,20,34]
 Nhóm thuốc Antacid và Sucrafalte
 Nhóm thuốc ức chế Histamin H2
 Nhóm thuốc ức chế bơm Proton

1.3. Đặc điểm dược lý lâm sàng của nhóm thuốc bơm Proton
1.3.1. Cấu trúc hoá học
Cấu trúc cơ bản các PPI là khung pyridine methyl sulfanyl.
Các thuốc PPI đều được bào chế dưới dạng các base yếu không có hoạt
tính (đều là tiền chất). Ở dạng này các phân tử rất dễ bị phân hủy trong môi

19


20

trường acid của dạ dày nhưng trong môi trường của ruột chúng dễ dàng đi qua
màng tế bào vào máu và đến các tế bào thành. Tại đây thuốc được tích lũy
trong các tiểu quản chế tiết. Điều thú vị là các tiểu quản chế tiết có môi
trường pH rất cao, là nơi duy nhất có độ pH cao trong cơ thể mà PPI có thể
tồn tại được. Chính nhờ môi trường acid này các PPI chuyển sang dạng có
hoạt tính bằng 1 quá trình ion hóa với 2 bước[3,7,8]
Bước1: PPI được proton hóa lần đầu trên vòng pyridine và được tích lũy
ở các tiểu quản chế tiết. Nồng độ thuốc trên tiểu quản chế tiết cao gấp 1000
lần trong máu. Tình trạng này là một yếu tố quan trọng quyết định đến khả
năng tác dụng của thuốc và nó phụ thuộc vào nồng độ PPI trong máu.
Bước 2: Các PPI được proton hóa lần 2 trên vòng benzymidazole tạo
thành dẫn xuất sulfonamid hoặc acid sulfenic. Các phức hợp ưa lưu huỳnh này
có tính phản ứng cao nên đã kết hợp với nhóm SH của cysteine trong enzyme đẽ
tạo nên các cầu nối dísulfide tương đối ổn định. Ở trạng thái này H+, K+/ATPase
bị bất hoạt không còn khả năng vận chuyển ion H+ nữa [21-23]
Quá trình gắn và làm bất hoạt H+, K+/ATPase của các PPI.
Các PPI sau khi được hoạt hóa thì đích tác dụng của nó là các cysteine
nằm ngoài bào tương thuộc chuỗi α. Cho tới nay có 5 cysteine được coi là đích
tác dụng của các PPI và đang được tập trung nghiên cứu rất nhiều. Đó là các
cysteine 321,813, 821,822 và 892. Tất cả các PPI đều tương tác với cys 813 nằm
giữa TM5/TM6 và liên kết này có vai trò cố định enzyme ở cấu hình E2.
Cầu nối disulfide giữa PPI và bơm H+, K+/ATPasekhông phải là một
mối liên kết thật bền vững. Các PPI hoạt hóa nhanh thì dễ gắn vào các
cysteine ở bề mặt bơm nhưng cũng dễ bị phân tách làm enzym hồi phục hoạt
tính trở lại. Trái lại các PPI hoạt hóa chậm thường gắn vào các cystein ở sâu
trong màng tế bào nên hiện tượng phân ly khó xảy ra. Nguyên nhân của tình
trạng này là do ở tế bào thành có các glutathion có thể phân tách các cầu nối
20


21

dissulfide, nếu các glutathion tiếp cận với các cầu nối disulfide nó có thể tách
được các PPI ra và giúp khôi phục lại hoạt tính của các enzyme [24, 25]
Từ 1 số vấn đề trên người ta nhận thấy thời gian tác dụng của thuốc và
việc phục hồi bài tiết acid phụ thuộc vào 3 yếu tố:
 Tổng hợp H+, K+/ATPase mới.
 Tốc độ chuyển từ dạng bất hoạt sang dạng hoạt động của bơm.
 Sự thoát ức chế do hủy cầu nối disulfide giữa PPI và bơm.

Khi tế bào ở trạng thái nghỉ (ban đêm) 90-95% các enzyme trong tình
trạng bất hoạt và được chứa trong các túi chế tiết. Khi tế bào ở trạng thái kích
thích (bữa ăn) 60-70% enzyme ở trạng thái hoạt động và nằm ở màng của tiểu
quản chế tiết. Có khoảng 70% enzyme được hoạt hóa sau khi PPI đạt nồng độ
tối đa trong huyết tương (khoảng 30-60 phút sau khi dùng). Với liều tiêu
chuẩn 1 lần/ ngày lượng acid tiết ra giảm đi khoảng 66%. Do tác dụng phụ
thuộc vào tỉ lệ bơm được hoạt hóa nên thuốc thường không đạt tác dụng tôí đa
trong ngày đầu tiên mà thường phải mất từ 3-5 ngày
1.3.2. Đặc điểm dược động học
Bảng 1.1: Một số đặc điểm dược động học của 5 thuốc PPI phổ biến nhất hiện

21


22



Tmax: là thời gian đạt đến trong nồng độ máu cao nhất.



Cmax: nồng độ trong máu cao nhất.



AUC: diện tích dưới đường cong biểu thị nồng độ.



V thể tích phân bố.



CL: độ thanh thải.



T1/2 giờ: thời gian bán hủy.
Do số lượng PPI gắn với enzyme có liên quan trực tiếp đến việc ức chế
bài tiết acid nên về lí thuyết thông số này rất quan trọng nhưng trên thực tế
khó xác định. Các PPI nếu không bị phả hủy bởi acid dạ dày sẽ được hấp thu
rất nhanh và gần như hoàn toàn tại ruột. Người ta nhận thấy nồng độ huyết
thanh của thuốc ít liên quan với hoạt động ức chế bài tiết acid do sinh khả
dụng của thuốc thấp vì phải bài tiết qua gan lần đầu. Tuy nhiên tác dụng của
PPI có liên quan đến tổng liều và diện tích dưới đường cong (AUC: Area
Under the Curve) trong khi nồng độ đỉnh và hình dạng của đường cong không
có nhiều ý nghĩa. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng diện tích dưới đường cong là
thông số rất đáng tin cậy trong việc đánh giá hiệu quả của thuốc. Tuy vậy mối
22


23

liên quan tuyến tính của AUC và tác dụng ức chế bài tiết acid chỉ xảy ra trong
1 phạm vi nhất định, khi diện tích dưới đường cong đạt đến giá trị ức chế bài
tiết acid tối đa thì có tăng liều PPI cũng không có tác dụng.omeprazole giá trị
để AUC ức chế bài tiết acid tối đa là vào khoảng 20-30µg/ml.AUC có vượt
ngưỡng này cũng không làm tăng thêm gía trị ức chế bài tiết acid. Nhìn vào
các thông số dược dộng học ta nhận thấy AUC của esomeprazole liều 40mg là
vượt trội so với các PPI trên lâm sàng [48, 49]
Trong thực tế việc xác định AUC của thuốc không phải là dễ vì vậy đo
pH dạ dày được sử dung như một thông số phản ánh hoạt động của thuốc.
Kiểm soát pHdạ dày có vai trò rất lớn trong hiệu quả điều trị. Duy trì pH trên
6,5 là thước đo quan trọng trong việc đánh giá hiệu quả của thuốc. Nghiên
cứu của Kirchheiner [36] đã chứng tỏ esomeprazole và rabeprazole kiểm soát
acid dịch vị ở người bình thường và người bị trào ngược rất tốt trong đó
esomeprazole là PPI kiếm soát dịch vị tốt nhất.

Hình 1.5: Liều PPI và pH ở dạ dày của người khỏe mạnh và người bị trào ngược
23


24

Theo Lind và cộng sự [16] với liều 40mg esomeprazole thời gian mà pH
dạ dày trên 4 là 16,8 giờ và pH trung bình trong 24h là 4,9 cao nhất trong các
PPI. Nếu dùng đơn liều và tăng liều lên gấp đôi thì hiệu lực của thuốc có tăng
nhưng tăng không đáng kể nhưng nếu dùng 2lần một ngày thì hiệu quả ức chế
bài tiết acid tăng lên rõ rệt. Điều này có liên quan đến thời gian tồn tại thuốc
trong máu. Do đa phần các PPI có thời gian bán hủy ngắn nên tốt nhất là dùng
2 lần một ngày.
Trong một nghiên cứu khác cũng chứng minh tác dụng của esomeprazole
có hiệu quả nâng acid của dạ dày hiệu quả hơn so với các PPIs khác [50]

Hình 1.6: Tỷ lệ bệnh nhân có pH > 4 trong 12h đầu

Hình 1.7: Tỷ lệ bệnh nhân có pH>4 ngày thứ 5
1.3.3 Chuyển hoá nhóm PPIs
Các PPI có thời gian bán hủy ngắn vào khoảng 1 giờ nhưng thời gian để
24


25

đạt nồng độ đỉnh lại giao động khá mạnh từi 1-5 giờ do phụ thuộc vào công
nghệ điều chế và bản chất của thuốc. Vì các PPI bị phá hủy rất mạnh trong
môi trường acidnen người ta phải điều chế giúp thuốc qua dạ dày đến ruột non
rồi mới hấp thu (dạng viên nang, phân rã chậm), có hãng còn kết hợp với một
lượng nhỏ antacid để giúp PPI đi qua dạ dày xuống ruột. PPI được chuyển
hóa tại gan qua cytochrome P450 với 2 enzyme CYP2C19 và CYP3A4. Tính
đa hình củaCYP2C19 cũng là 1 yếu tố quan trọng trong tác dụng của thuốc.
Các PPI đều được chuyển hóa qua CYP2C19 và CYP3A4. nhưng ái lực
của CYP2C19 mạnh hơn rất nhiều so với CYP3A4 do vậy nó chịu trách
nhiệm chính trong chuyển hóa trừ rabeprazole (do chỉ có một phần nhỏ đi qua
2 enzyme này) [9, 22]
Đặc điểm dược lý học của nhóm thuốc Anti- H2
Histamin kích thích tiết acid HCl, hoạt động này bị kích hoạt gián tiếp
bởi receptor histamin-2 [18], [50], [53].

Hình 1.8. Cơ chế tác dụng của thuốc Ức chế Histamin-2
Ranitidine là một thuốc kháng H2 mới hơn có cấu trúc hoá học khác
cimetidine nhưng hiệu quả tương tự cimetidine lên dạ dày. Paul W. Harris và

25


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×