Tải bản đầy đủ

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ bước đầu của THUỐC HYDROXYUREA TRONG điều TRỊ TĂNG TIỂU cầu TIÊN PHÁT và ĐỊNH HƯỚNG PHƯƠNG PHÁP gạn TIỂU cầu điều TRỊ PHỐI hợp

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng tiểu cầu tiên phát (Essential thrombocytothemia) là một bệnh lý đơn
dòng của tế bào định hướng tuỷ, tăng sinh mạn tính dòng tiểu cầu, biểu hiện tăng
mẫu tiểu cầu trong tuỷ và tăng số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi [1][2].
Tăng tiểu cầu tiên phát (TTCTP) thuộc nhóm bệnh tăng sinh tuỷ mạn tính
bao gồm: lơxêmi kinh dòng BC hạt, đa hồng cầu tiên phát, TTCTP, xơ tuỷ vô
căn. Năm 1920 Gugliemo và năm 1934 Epstein và Goedel đã mô tả sớm nhất
bệnh TTCTP bằng hồi cứu. Nhưng thời điểm đó sự phân loại chưa được rõ ràng,
mãi đến năm 1960 thì TTCTP được xác định như những bệnh riêng biệt trên cơ
sở bệnh lý lâm sàng 3.
Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy TTCTP là một bệnh hiếm gặp. Theo
một số nghiên cứu hiện nay người ta không rõ tỷ lệ mắc thực sự song ước tính
là 1-2,5/100.000 người hàng năm bị bệnh2[3].
TTCTP là một bệnh ác tính song thời gian sống tương đối dài hơn so với
các bệnh máu ác tính khác, trung bình từ 5 năm đến 10 năm [1] 2 [3].
TTCTP là một bệnh diễn biến từ từ, kéo dài với các triệu chứng lâm sàng
không đặc hiệu. Hiện nay có nhiều quan điểm điều trị khác nhau, song trong
thực tế nước ta hiện nay việc điều trị bằng hoá trị liệu với thuốc Hydroxyurea
được xem là lựa chọn hợp lý nhất về hiệu quả và giá thành. Ngoài ra, còn có

một phương pháp điều trị hỗ trợ để phòng biến chứng tắc mạch, xuất huyết
hay gặp ở những bệnh nhân TTCTP đang được quan tâm, đó là gạn tách tiểu
cầu. Gạn tách tiểu cầu và điều trị hoá chất (Hydroxyurea) là những phương
pháp điều trị cùng có mục đích làm giảm số lượng tiểu cầu. Bệnh viện Đa
khoa tỉnh Hà Nam tiến hành điều trị ngoại trú cho bệnh nhân TCCTP từ năm


2

2011 cho đến nay chưa có 1 nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị của
Hydrea và định hướng cho các bệnh nhân không đáp ứng với hóa chất để góp
phần nâng cao chất lượng điều trị, với mục đích kéo dài thời gian sống, cải
thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Xuất phát từ vấn đề trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm
mục tiêu:
1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và huyết học ở bệnh nhân tăng
tiểu cầu tiên phát.
2. Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị của Hydroxyurea (Hydrea) trong
điều trị tăng tiểu cầu tiên phát và định hướng gạn lọc tiểu cầu điều trị
phối hợp.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TIỂU CẦU
1.1.1. Nguồn gốc
Tiểu cầu là tế bào máu nhỏ nhất, đường kính 3-8m, số lượng khoảng
(150-400G/l), đóng vai trò quan trọng trong cơ chế cầm máu và đông máu,
nhất là giai đoạn cầm máu ban đầu. Tiểu cầu được trưởng thành qua các lứa
tuổi từ nguyên mẫu tiểu cầu, mẫu tiểu cầu ưa base..mẫu tiểu cầu có hạt sinh
tiểu cầu rồi đến tiểu cầu trưởng thành. Mỗi mẫu tiểu cầu có thể tạo được
khoảng 3000 tiểu cầu [4][5].

Hình 1.1: Quá trình sản xuất tiểu cầu


4

1.1.2. Cấu trúc
Cũng như tế bào khác, tiểu cầu gồm có lớp màng, các hạt, hệ thống vi
ống, hệ thống nội nguyên sinh chất

Hình 1.2: Cấu trúc tiểu cầu
1.1.2.1. Màng tiểu cầu
Gồm 2 lớp đó là lớp lipid và lớp màng, trong đó thành phần quan trọng
là glycoprotein(GP). Màng tiểu cầu có các thành phần sau đây:
Glycoprotein Ib: là protein xuyên màng chính của tiểu cầu, protein này
có nhiệm vụ liên kết với yếu tố Von Willebrand(vWF), đây là bước đầu tiên
trong hoạt động đông cầm máu của tiểu cầu.
GlycoproteinIIb/ III3a: Là protein màng, hoạt động phụ thuộc vào ion
Ca, có nhiệm vụ liên kết với Fibrinogen, giúp cho tiểu cầu ngưng tập thành
"đinh cầm máu".
1.1.2.2. Hệ thống các hạt đặc hiệu
Có 2 loại hạt.
Hạt đặc: Trong chứa nhiều chất như ADP, canxi, serotonin và các
nucleotit khác. Các chất này được giải phóng khi tiểu cầu bị kích thích và
tăng cường độ ngưng tập tiểu cầu.


5

Các hạt  : chứa nhiều protein khác nhau: Thromboglobulin, yếu tố phát
triển(GF), Fibrinogen, yếu tố 5, VWF và nhiều protein quan trọng khác như
thrombospondin, Fibronectin, giúp cho hiện tượng dính của tiểu cầu [6][7].
1.1.2.3. Hệ thống vi ống và vi sợi
Các vi ống: Nằm ngay cạnh màng tiểu cầu, hệ thống này tạo nên khung
đỡ của TC và tham gia vào hiện tượng co rút khi TC bị kích thích.
Các ống dày đặc: Là khối vật chất không định hình, dày đặc điện tử,
đóng vai trò là kho dự trữ ion can xi, đồng thời là nơi tổng hợp cycloxygenaza
và prostaglandine của tiểu cầu8[7][2].
Các vi sợi : Gồm các sợi actin tham gia vào tạo giả túc của tiểu cầu.
1.1.2.4. Hệ thống các kênh mở
Gồm các kênh mở vào trong tiểu cầu như các không bào (vacuole) làm
tăng diện tích bề măt của tiểu cầu. Các hạt tiểu cầu. phóng thích các chất nội
mạc qua hệ thống kênh này[8][7].
1.1.3. Đặc tính của tiểu cầu
Nhờ có cấu trúc như trên tiểu cầu mang một đăc tính phù hợp với cấu
trúc của mình. Chức năng chủ yếu của tiểu cầu là sự hình thành các nút cầm
máu ban đầu tại các vị trí tổn thương của thành mạch nhằm ngăn chăn chặn
hiện tượng chảy máu. Để thực hiện được chức năng đó tiểu cầu có những đặc
tính sau:
1.1.3.1. Khả năng hấp phụ và vận chuyển các chất.
Tiểu cầu có khả năng hấp phụ các chất trong huyết tương và các tế bào
của tổ chức (ví dụ serotonin,adrenalin, các yếu tố đông máu trong huyết
tương), nhờ đó mà các chất thiết yếu trong quá trình cầm máu và đông máu
được lưu hành đến những nơi cần thiết để thực hiện nhiệm vụ [7][9][10] [11]
[12][13].


6

1.1.3.2. Khả năng kết dính của tiểu cầu
Bình thường với thành mạch không bị tổn thương, tế bào nội môi sẽ tiết
ra Prostacyclin (Prostaglantin 12) có tác dụg ức chế chức năng tiểu cầu. Khi
thành mạch bị tổn thương, lớp tế bào nội môi sẽ bộc lộlớp dưới nội môi, các
tiểu cầu sẽ tập trung rất nhanh và dính bám vào các sợi collagenose của tổ
chức liên kết ngy tại miệng vết thương, sự dính bám này là không hồi phục .
Sự dính bám này xảy ra có sự tham gia của các yếu tố huyết tương, và không
cần đến sự có mặt của các ion calxi và megie [10], [11], [13].
1.1.3.3. Khả năng ngưng tập
Tiểu cầu có khả năng kết dính lẫn nhau tạo nên các kết chụm tiểu cầu gọi
là hiện tượng ngưng tập tiểu cầu. Đây là một khả năng rất đặc biệt của tiểu
cầu, thông qua hiện tượng này mà tiểu cầu thực hiện chức năng của mình.Các
chất có khả năng gây ngưng tập tiểu cầu, như ADP; thrombin, adrenalin,
serotonin....và một số chất khác như một số men hoà tan, acid uric...Có giả
thiết cho rằng ADP gây ra ngưng tập tiểu cầu là phải có năng lượng, năng
lượng được tạo ra là do sự thoái hoá ATP thành ADP. Trong trường hợp có
nhiều ADP (do đưa từ ngoài vào) thì phản ứng này bị ức chế, nên gây ra thiếu
năng lượng dẫn đến tiểu cầu bị ngưng tập. Để tiểu cầu ngưng tập được thì
màng tiểu cầu phải nguyên vẹn, không bị tổn thương và có mặt của một số
chất trong huyết tương đặc biệt là fibrinogen. Apirin là một trong những chất
gây ức chế ngưng tập tiểu cầu vì vậy khi làm xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu
chú ý ở những bệnh nhân đang điều trị aspirin.
Ngoài ra còn có một số chất khác làm ngưng tập tiểu cầu đó là
phenylbutazol; clopromazin...[7], [9].
1.1.3.4. Khả năng thay hình đổi dạng và phóng thích các chất của tiểu cầu.
Dưới tác dụng của ADP, thrombin... tiểu cầu bị ngưng tập, tiếp theo sẽ
xảy ra một loạt các biến đổi, đó là quá trình thay hình đổi dạng và phóng thích
của tiểu cầu, khả năng này đóng vai trò quan trọng để tạo thành đinh cầm máu
tại chỗ mạch máu bị tổn thương [10], [11], [13].


7

Mối liên quan tương hỗ giữa tiểu cầu và hệ thống đông máu:
+ Các yếu tố đông máu có chứa trong tiểu cầu gồm Fibrinogenm vWF,
yếu tố V và yếu tố XIII. Các yếu tố này đều phóng thích trong giai đoạn chế
tiếp sẽ tương tác với tiểu cầu và cả hệ thống đông máu nội sinh.
+ Tiểu cầu tham gia vào quá trình đông máu: tiểu cầu cung cấp bề mặt
tích điện âm tạo thuận lợi cho việc hoạt hoá yếu tố XIII là bước đầu tiên trong
dòng thác đông máu. Tiểu cầu còn gắn với yếu tố Xa làm tăng tốc độ hoạt hoá
Prothrombin.
1.1.4. Chức năng của tiểu cầu.
Nhờ các đặc tính nói trên, tiểu cầu đã thực hiện một cách có hiệu quả các
chức năng sau:
1.1.4.1. Bảo vệ nội môi.
Tiểu cầu rất cần thiết cho sự trọn vẹn của thành mạch. Cơ chế để tiểu cầu
củng cố thành mạch là tiểu cầu có khả năng làm non hoá các tế bào nội mạc
và củng cố màng của nội mạc qua vai trò của yếu tố tăng trưởng tế bào nội
mạc nguồn gốc từ tiểu cầu.
1.1.4.2. Tham gia vào quá trình cầm máu
Tiểu cầu đã tham gia rất tích cực vào quá trình cầm máu, nhờ khả năng
dính, ngưng tập và phóng thích các chất nội bào.
1.1.4.3. Tham gia vào quá trình đông máu
Tiểu cầu là một trong những thành phần có vai trò rất quan trọng của quá
trình cầm máu và đông máu. Khi tiếp xúc với collagen, bên cạnh việc dính,
ngưng tập... để cải động quá trình cầm máu, thì đã có một quá trình hoạt hoá
ngay tại màng tiểu cầu để chuyển yếu tố XI thành XIa. [7], [9].
1.1.5. Điều hoà quá trình sinh tiểu cầu
Mẫu tiểu cầu được sinh ra ở tuỷ xương, từ các cụm tế bào định hướng
( như tế bào gốc đa năng dòng tuỷ CFU - GEMM, tế bào tiền thân tiểu cầu


8

CFU - Meg) bắt nguồn từ tế bào gốc vạn năng CFU - S (Colony forming units
- spleen). Mẫu tiểu cầu sinh ra trưởng thành dần qua các lứa tuổi : nguyên
mẫu tiểu cầu, mẫu tiểu cầu ưa bazơ, mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu,
mẫu tiểu cầu có hạt sinh tiểu cầu để tạo ra các tiểu cầu, còn lại nhân tự do lưu
hành gọi là mẫu tiểu cầu nhân tự do [14], [15].Từ nguyên mẫu tiểu cầu đến
khi trưởng thành cần khoảng 10 ngày. Người bình thường lượng tiểu cầu được
tạo ra khoảng 35.000-44.000 tiểu cầu/l/ngày. Lượng tiểu cầu ở người bình
thường rất hằng định, số lượng tiểu cầu được sinh ra có liên quan chặt chẽ với
số lượng mất đi do già hoặc các nguyên nhân ngẫu nhiên [13].Việc điều hoà
sinh tiểu cầu được cơ thể thực hiện một cách rất chính xác thông qua vai trò
kích thích của các cytokin như : SCF, MGDF/TPO, IL-3, GM-CSF, IC-11, IL6. Thrombopoetin(TPO) đóng vai trò quan trọng cả quá trình điều hoà sản
xuất tiểu cầu [6]:
* Kích thích tăng sinh CFU Meg
* Kích thích biệt hoá MTC
* Kích thích sản xuất tiểu cầu.
Đồng thời một nhóm các yếu tố khác lại tác dụng ức chế trong quá trình
điều hoà như: IL-4, INF, TGF, PF-4, TG.
Người bình thường, khoảng 2/3 tiểu cầu lưu hành ở máu ngoại vi, phần
còn lại được chứa ở các xoang mạch và chủ yếu là ở lách và một phần ở gan.
Những bệnh nhân không lách to thì 90% tiểu cầu cần lưu hành trong máu
ngoại vi và ngược lại ở những bệnh nhân có lách to hoặc cường lách thì đó là
nơi quan trọng lưu giữ tiểu cầu.
1.2. HỘI CHỨNG TĂNG SINH TUỶ ÁC TÍNH:
Hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính là một nhóm bệnh lý đơn dòng của tế
bào tiền thân sinh máu. Hội chứng này thường phát sinh từ tổ chức tuỷ, biểu
hiện một sự tăng sinh ác tính không kiểm soát được của các tế bào sinh máu.


9

Bệnh thường tiến triển tương đối lâu dài tuỳ theo tổn thương và có sự biệt hoá
cuối cùng thành các tế bào dòng tuỷ. Vì thế còn có tên gọi là hội chứng tăng
sinh tuỷ mạn tính.
Ngay từ năm 1951, Dameshek đã tập hợp 4 bệnh : leukemia mạn dòng
tuỷ, đa hồng cầu tiên phát, TTCTP, xơ tuỷ vô căn (hay lách to sinh tuỷ) vào
một nhóm bệnh gọi là hội chứng sinh tuỷ ác tính bởi mối quan hệ rất gần gũi
giữa các bệnh này với nhau về bệnh cảnh lâm sàng, biến chứng cũng như tiến
triển bệnh. Leukemia mạn thể tuỷ là thường gặp nhất, ba bệnh còn lại ít gặp
hơn nhưng lại có tiên lượng tốt hơn.
Về mặt lâm sàng, cả 4 bệnh đều có một biểu hiện chung giống nhau, tăng
sinh 3 dòng tế bào tuỷ (tuy tăng chủ yếu ở 1 trong 3 dòng đó) và thường kèm
theo lách to.
Về tiến triển của bệnh đều có thể diễn biến cuối cùng chuyển thành
leukemia cấp với những tỉ lệ thay đổi tuỳ theo từng thể bệnh [16], [17], [18].
Ngoài ra, trong quá trình tiến triển của bệnh còn có sự biến chuyển giưã các
thể bệnh với nhau. Đa hồng cầu tiên phát có thể chuyển thành TTCTP và
ngược lại [17], [19]. Theo một số tác giả thì 30% đa hồng cầu tiên phát có thể
chuyển thành xơ tuỷ. Còn khả năng tiến triển thành leukemia mạn thể tuỷ là
10% [19].
Các biến chứng về mạch máu như tắc mạch, xuất huyết đều có thể gặp ở
đa số các bệnh này mà bản chất là do tăng độ nhớt máu gắn liến với sự tăng
sinh các tế bào dòng tuỷ hoặc suy giảm chức năng tiểu cầu [20], [21].
1.3. PHÂN LOẠI BỆNH LÝ TĂNG TIỂU CẦU
Tình trạng tăng tiểu cầu trong máu ngoại vi có thể do các bệnh lý tuỷ
xương nguyên phát hoặc do các nguyên nhân ngoài tuỷ. Ngày nay dựa trên
hiểu biết về cơ chế sinh bệnh học, người ta xếp bệnh lý về tăng tiểu cầu thành
2 nhóm chính: [22]


10

+ Tăng tiểu cầu trong hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính.
+ Tăng tiểu cầu thứ phát.
1.3.1. Tăng tiểu cầu do tăng sinh tuỷ
+ Tăng tiểu cầu tiên phát
+ Tăng tiểu cầu trong các bệnh khác thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ bao gồm:
- Đa hồng cầu nguyên phát
- Leukemia kinh dòng hạt.
- Xơ tuỷ vô căn.
1.3.2. Tăng tiểu cầu thứ phát
Số lượng tiểu cầu có thể tăng trong nhiều bệnh lý khác nhau và cơ chế
của hiện tượng này đến nay vẫn chưa được hiểu rõ. Có thể gặp tăng tiểu cầu
thứ phát trong các bệnh lý sau:
+ Tăng tiểu cầu sau cắt lách: Sau cắt lách do bất kể nguyên nhân gì, số
lượng tiểu cầu thường tăng đột ngột có lẽ do 2 cơ chế: loại bỏmất “bộ lọc sinh
lý”của tiểu cầu và cơ quan điều hoà dự trữ tiểu cầu. Tuy nhiên hiện tượng này
tự giới hạn, điều chỉnh số lượng tiểu cầu dần trở về bình thường sau vài tuần
đến vài tháng mà không có nguy cơ sinh huyết khối [23], [22].
+Tăng tiểu cầu trong thiếu máu thiếu sắt:
Trong thiếu máu thiếu sắt có thể gặp tình trạng tăng tiểu cầu ở máu ngoại
vi. Bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu, xét nghiêm máu ngoại vi có số lượng
hồng cầu giảm, nồng độ huyết sắc tố giảm, kích thước hồng cầu nhỏ, nồng độ
sắt huyết thanh giảm [24], [5].
1.4. TĂNG TIỂU CẦU TIÊN PHÁT.
1.4.1. Định nghĩa và lịch sử nghiên cứu
Tăng tiểu cầu tiên phát, thường viết tắt ET, là trạng thái bệnh lý đơn
dòng của tế bào định hướng tuỷ, tăng sinh mạn tính dòng tiểu câù biểu hiện
tăng mẫu tiểu cầu trong tuỷ và tăng số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi 1.


11

Bệnh này được đề cập từ những năm 1920 nhưng chưa thật rõ ràng, chưa
định bênh một cách riêng biệt người ta chỉ mô tả một số biểu hiện lâm sàng
như tê bì hoặc có biểu hiện tắc mạch trên cơ sở hồi cứu [2], [3]
Năm 1951, Dameshek đã quan niệm rằng TTCTP thuộc hội chứng tăng
sinh tuỷ mạn tính cùng với leukemia mạn thể tuỷ, đa hồng cầu và xơ tuỷ.
Năm 1960, thì TTCTP được coi là một bệnh riêng biệt trên cơ sở bệnh lý
lâm sàng. Đến năm 1967, nhóm nghiên cứu bệnh đa hồng cầu tiên phát
(PVSG) đã đưa ra một số tiêu chuẩn chẩn đoán được công nhận trên toàn thế
giới trong đó có bệnh TTCT [25].
TTCTP là một bệnh hiếm gặp, hiện nay người ta không rõ tỷ lệ mắc thực
sự của bệnh này, thay đổi theo từng thống kê. Theo Belluci và cộng sự ước
tính hàng năm tỷ lệ mới mắc khoảng 1/10 triệu dân [26]. Theo Pierre ước tính
là: 1 đến 2,5 / 100.000 người hàng năm bị bệnh, đa số các ca được chẩn đoán
có tuổi từ 50-60 tuổi 2. Nước Mỹ mỗi năm có khoảng 2000 trường hợp
chẩn đoán TTCTP 27.
Việt nam, do nhiều lý do, tần suất mắc bệnh hàng năm chưa được xác
định. Tuy nhiên, trong những năm gần đây tỷ lệ mắc bệnh có chiều hướng
tăng. Theo Nguyễn Anh Trí có 25 trường hợp TTCTP trong tổng số 86 bệnh
nhân mắc bệnh hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính gặp ở bệnh viện Hữu Nghị từ
năm 1985 đến tháng 03/200128. Một nghiên cứu gần đây (1999) của
Nguyễn Anh Trí nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, huyết học và điều trị tại
bệnh viên Hữu Nghị có 11 ca được chẩn đoán là TTCTP trong năm 19981999 [9]. Theo Trần Thị Minh Hương, số bệnh nhân TTCTP được điều trị tại
viện Huyết Học -Truyền máu Bạch Mai trong 3 năm (1997-1999) là 13 bệnh
nhân chiếm 0,6% trong tổng số các trường hợp mắc bệnh máu và cơ quan tạo
máu tại viện Huyết học -Truyền máu Bạch Mai [29].


12

Tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ thì không có sự khác biệt về giới [2], [3],
[30], [31].
Bệnh thường gặp ở người trưởng thành, thường xuất hiên sau nửa cuộc đời,
đặc biệt hay gặp ở tuổi 50-60 [2], [3], [32]. Tuy nhiên cũng thấy xuất hiện ở tuổi
30, ở tuổi này thường gặp nữ nhiều hơn, cũng rất hiếm gặp ở tuổi trẻ [3].
1.4.2. Bệnh nguyên
Giống như các bệnh máu ác tính khác, người ta nói đến một số yếu tố
thuận lợi như: tiền sử tiếp xúc với hoá chất độc hay phóng xạ... Nhưng theo
đa số tác giả, nói chung nguyên nhân gây bệnh hiện nay chưa cụ thể [2], [3].
Hiện nay người ta còn chưa biết được chỉ điểm sinh học hoặc di truyền của
TTCTP. Vì vậy các nguyên nhân khác bao gồm bệnh về tuỷ, viêm nhiễm và
các bệnh nhiễm trùng, các khối u, phải được loại trừ trước khi chẩn đoán
TTCTP [2].
1.4.3. Bệnh sinh
Bệnh TTCTP được phát hiện từ lâu, nhưng cho đến nay cơ chế bệnh sinh
vẫn còn nhiều điểm chưa được biết rõ. Có nhiều giả thuyết đã được các nhà
nghiên cứu đưa ra. Những năm gần đây cơ chế bệnh sinh có phần sáng tỏ hơn.
Giả thuyết về một bất thường nội sinh của tế bào nguồn đa năng ở tuỷ có
thể giả thích nguyên nhân bệnh tấn công 3 dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu
cầu đặc biệt tấn công dòng tiểu cầu.
Một giả thuyết khác cho rằng quá trình hình thành tiểu cầu là qúa trình
đặc biệt. Tế bào gốc tạo ra một tế bào rất lớn trong tuỷ gọi là mẫu tiểu cầu.
Mỗi tế bào lớn này vỡ thành trăm hay hàng nghìn tiểu cầu. Trong TTCTP tuỷ
xương sản xuất quá mức mẫu tiểu cầu, chúng vỡ ra và giải phóng một lượng
lớn vào trong máu, kết quả cuối cùng là có số lượng quá lớn tiểu cầu so với
bình thường, những tiểu cầu này không đảm bảo được chức năng của mình và
có thể gây ra tắc mạch hoăc chảy máu [33].


13

Theo quan điểm của Andrew về nguồn gốc tế bào đa năng của bệnh
TTCTP, tế bào nguồn sinh tiểu cầu bị ảnh hưởng bởi các yếu tố điều hoà biệt
hoá thành dòng tiểu cầu, có thể tế bào nguồn bị đột biến vì vậy hạn chế khả
năng phân dòng biệt hoá ngay từ đầu để trở thành tiểu cầu. Điều này đã được
chứng minh bằng xét nghiệm mô tuỷ xương, thấy được những rối loạn cả về
định tính và định lượng của quá trình sinh mẫu tiểu cầu ở trên in vitro trong
các hệ thống nuôi cấy. Sự tăng số lượng này được chứng minh bằng phương
pháp nuôi cấy từ máu hoặc tuỷ ở những bệnh nhân tăng tiểu cầu nói chung so
với nhóm chứng (nhóm bệnh nhân tăng tiểu cầu thứ phát). Hơn nữa người ta
còn thấy sự phát triển của dòng mẫu tiểu cầu ở bệnh nhân TTCTP có sự tác
động cả các yếu tố tăng trưởng ngoại lai thêm vào. Trong một số trường hợp
tăng tiểu cầu, người ta thấy trong môi trường nuôi cấy có sự gia tăng CFUMeg, sự gia tăng này ảnh hưởng đến các đơn vị tạo máu bao gồm các tế bào
dòng bạch cầu, các tế bào dòng hồng cầu 3.
Một giả thuyết khác của Michiels; BarbuiT; Finazzi cho rằng các tế bào
tiền thân dòng mẫu tiểu ở bệnh nhân TTCTP có thể biệt hoá một cách tự phát
thành các cụm tế bào gốc dòng mẫu tiểu cầu (CFU-Meg) mà không cần đến
yếu tố tăng trưởng. Sự tổn thương tế bào gốc dẫn dến tăng sinh mẫu tiểu cầu
trong tuỷ xương và trong máu ngoại vi, kèm theo có những thay đổi cấu trúc,
hình thái và chức năng đưa đến những hậu quả bất lợi với 2 xu hướng chính:
đó là tiểu cầu tăng kết dính tự nhiên đưa đến tình trạng tắc mạch và tiểu cầu
giảm kết dính gây ra tình trạng xuất huyết [21].
1.4.4. Các biểu hiện lâm sàng
1.4.4.1. Các tình huống phát hiện
Bệnh thường gặp ở tuổi 50 -70, phân bố đều ở 2 giới, nhiều bệnh nhân
không có triệu chứng, phát hiện được do tình cờ qua xét nghiệm thấy số lượng
tiểu cầu tăng. Rất nhiều bệnh nhân triệu chứng ban đầu đã có dấu hiệu tắc
mạch và xuất huyết, đến viện vì lý do biến chứng [1], [2], [3].


14

1.4.4.2. Đặc điểm lâm sàng
TTCTP là bệnh ít gặp, triệu chứng lâm sàng nghèo nàn không điển hình,
có thể có thiếu máu nhẹ, đỏ da, nóng rát, hay đau nhói ở bàn chân bàn tay.
Bệnh nhân có số lượng tiểu cầu tăng có thể gây ra chảy máu hoặc huyết khối.
Chảy máu bất thường ít gặp và thường xảy ra khi có số lượng tiểu cầu tăng rất
cao (có lẽ khoảng 5 lần bình thường). Huyết khối thường gặp hơn xuất huyết,
có thể xảy ra ở động mạch hoặc tĩnh mạch. Biến chứng này có thể rất nguy
hiểm nếu như biểu hiện tắc mạch hay xuất huyết ở não (có thể gây đột quỵ) và
tắc mạch vành gây đau ngực (nhồi máu cơ tim). Những người lớn tuổi có các
bệnh mạch máu tiềm tàng kèm có tăng số lượng tiểu cầu sẽ có nguy biến
chứng cơ cao hơn so với những người không có bệnh mạch máu. Phụ nữ có
thai, tăng cao số lượng tiểu cầu có thể tắc động mạch đến nuôi thai, gây xảy
thai và cản trở việc phát triển của thai. [1], [3], [27], [34].
Chảy máu thường gặp sau chấn thương, sau phẫu thuật hoặc chảy máu
dạ dày...[1].
Một số bệnh nhân có thể có lách to, song lách không to nhiều chỉ khoảng
2-3 cm dưới bờ sườn.[1], [2], [3].
Nói chung, TTCTP thường được phát hiện bởi các biến chứng, đặc biệt
là các biến chứng tắc tĩnh mạch hoặc động mạch. Ngày nay người ta càng
chẩn đoán được TTCTP nhiều hơn ở những bệnh nhân trẻ. Bệnh đôi khi được
chẩn đoán ở trẻ em và các ca hiếm gặp mang tính chất gia đình cũng được
thông báo [2].
1.4.5. Đặc điểm cận lâm sàng.
1.4.5.1. Huyết đồ
Những bệnh nhân TTCTP điển hình, huyết đồ thể hiện số lượng tiểu cầu
tăng trên 600 G/L. Một số bệnh nhân có thể tăng nhẹ bạch cầu, thiếu máu nhẹ.
Hình thái học của tiểu cầu trên tiêu bản máu có hình dạng không đều, thay đổi
từ dạng nhỏ li ti tới những dạng tiểu cầu khổng lồ và bắt mầu xanh nhạt. Có
một số tiểu cầu có hình dạng quái dị, có thể thấy bào tương tiểu cầu không có


15

hạt và giả nang. Đa số các bênh nhân TTCTP có số lượng hồng cầu bình
thường, huyết sắc tố, hematocrit và thể tích hồng cầu trong giới hạn bình
thường. Có thể gặp bệnh nhân thiếu máu nhẹ, đặc điểm thiếu máu ở những
bệnh nhân này là đẳng sắc trừ một số trường hợp xuất huyết từ trước mới có
hiện tượng thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ do thiếu sắt.Tăng hồng cầu non
và hồng cầu hình giọt nước không phải là đặc điểm của TTCTP .[1], [2], [3].
1.4.5.2. Tổ chức học tuỷ xương
Bệnh lý học tuỷ xương có đặc điểm tăng, quá sản mẫu tiểu cầu. Trên tiêu
bản thường thấy các mẫu tiểu cầu tập trung thành từng đám, có khi tạo thành
những đám tiểu cầu có kích thước lớn tụ với nhau.
Sinh thiết tuỷ xương thấy các tế bào bình thường có thể tăng sinh từ nhẹ
đến vừa. Đặc biệt mẫu tiểu cầu tăng sinh và có kích thước lớn thậm chí rất
khổng lồ chúng xuất hiện thành từng đám vài ba mẫu tiểu cầu với nhau trong
tuỷ xương. Mẫu tiểu cầu giầu bào tương và chia thành nhiều thuỳ nhỏ. Có thể
gặp tế bào không điển hình hình thù kỳ quái. Một số bệnh nhân có biểu hiện
xuất huyết từ trước, khi sinh thiết tuỷ xương thấy hình ảnh tăng sinh dòng tiền
hồng cầu. Đôi khi trên tiêu bản có hiện tượng tăng sinh dòng bạch cầu hạt,
mạng lưới sợi tạo keo bình thường hoặc tăng nhẹ. Cũng có thể thấy tăng mẫu
tiểu cầu ở ngoài tuỷ như lách, gan... song hiếm gặp [2] [3].
1.4.5.3. Nghiên cứu di truyền tế bào
Hiện nay người ta không thấy có sự bất thường nào về di truyền phân tử
và di truyền tế bào đặc hiệu nào, không có nhiễm sắc thể Ph 1 hoặc tổ hợp gen
BCR/ABL; các nghiên cứu về di truyền phân tử và di truyền tế bào nên được
làm để loại trừ lơxêmi kinh hạt. Nhiễm sắc thể bất thường rất hiếm khi thấy
trong bệnh TTCTP, đặc biệt ở những bệnh nhân có biểu hiện chuyển cấp [2].
Về tiên lượng, sự có mặt các tổn thương di truyền tế bào lúc đầu dường
như không cho phép tiên đoán về khả năng tiến triển thành leukemia cấp cũng
như xơ tuỷ nhưng trong quá trình điều trị sự xuất hiện nhiễm sắc thể được coi
như dự đoán về khả năng chuyển leukemia cấp.


16

1.4.5.4. Nuôi cấy tạo các CFU-E "nội sinh"
Sự phát triển tự phát các CFU-E (không cần thêm EPO) trong nuôi cấy
in vitro là bằng chứng sinh học khách quan của TTCTP. Sự xuất hiện các
CFU-E"nội sinh "ở ngày thứ 14 sau khi nuôi cấy chỉ thấy ở bệnh nhân
TTCTP. Đây là phương pháp đáng tin cậy để chẩn đoán phân biệt với tăng
tiểu cầu thứ phát, tuy nhiên chưa được thực hiện rộng rãi do kỹ thuật phức tạp
và đòi hỏi thời gian tương đối dài [1].
1.4.5.5. Xét nghiệm đông máu
Bệnh nhân TTCTP kết quả xét nghiệm đông máu thường không tương
quan đến mức độ tăng tiểu cầu hoặc những rối loạn chức năng tiểu cầu đặc
hiệu và không thể dự đoán một cách đáng tin cậy xu hướng chảy máu hoặc
huyết khối.Thời gian chảy máu kéo dài xuất hiện khoảng dưới 20% trong tổng
số bệnh nhân tăng sinh tiểu cầu. Rối loạn ngưng tập rất khác nhau, giảm đáp
ứng của tiểu cầu với collagen, ADP, và axit arachidinic xảy ra ở dưới 1/3 các
ca. Rối loạn ngưng tập tiểu cầu đặc hiệu tức là mất hoàn toàn đáp ứng của tiểu
cầu với Adrenalin. Đáp ứng bất thường của tiểu cầu do adrenalin thường gặp
và đôi khi là rối loạn duy nhất trên ngưng kết đồ. Bất thường này cũng thấy
trong các hội chứng rối sinh tuỷ khác. Ngoài ra có một số bệnh nhân có tăng
ngưng kết và ngưng kết tự phát trên vitro[1][3][21].
Sự rối loạn chất lượng tiểu cầu không những biểu hiện trên bệnh nhân
TTCTP mà còn gặp ở một số bệnh khác nữa ví dụ như bệnh von -Willebrand...Các
xét nghiêm này không liên quan trực tiếp với các biến chứng đông máu và
chảy máu trên lâm sàng [2][3].
1.4.5.6.Một số xét nghiệm khác
Bệnh TTCTP là bệnh máu ác tính, vì thế cũng có tăng thoái hoá các
axidnuclêic trong nhân tế bào gây nên bởi sự phá huỷ các thành phần của tế
bào. Vì thế hầu hết trong máu bệnh nhân TTCTP đều tăng acid uric và LDH


17

(lactic dehydrogenasa). Có thể sắt huyết thanh giảm ở trưòng hợp thiếu máu
lâu ngày. Ngoài ra còn gặp một số trường hợp tăng kali máu và can xi máu
giả. Tuy nhiên những xét nghiệm này không đặc hiệu bởi rằng những rối loạn
này gặp hầu hết ở những bệnh về máu [23],[35], [1].
1.4.6. Chẩn đoán xác định
Năm 1967 nhóm nghiên cứu Đa hồng cầu (The Polycythemia Vera Study
Group) đã đề ra một số tiêu chuẩn chẩn đoán xác định như sau [36].
1. Số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi  600G/L
2. Nồng độ Hemoglobin 130 g/l hoặc thể tích khối hồng cầu toàn thể
bình thường.
3. Không có nhiếm sắc thể Philadelphia.
4. Không có xơ hoá dạng collagen hoặc tỷ lệ xơ hoá chiếm dưới 1/3 diện
tích sinh thiết.
5. Không có nguyên nhân tăng tiểu cầu phản ứng phản ứng.
Tuy nhiên các tiêu chuẩn này không phải là tuyệt đối áp dụng cho tất cả
các trường hợp. Điều quan trọng là khai thác bệnh nguyên để chẩn đoán loại
trừ tăng tiểu cầu thứ phát.Theo Pierre, (1988) tiêu chuẩn chẩn đoán xác định
chỉ có 2 tiêu chuẩn song phải loại trừ trước khi chẩn đoán xác định đó là:
Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định:
1. Số lượng tiểu cầu tăng cao hằng định  600G/L
2. Sinh thiết tuỷ xương, trên tiêu bản thấy tăng sinh chủ yếu mẫu tiểu
cầu và gặp nhiều mẫu tiểu cầu có kích thước lớn.
Tiêu chuẩn loại trừ :
1. Không có biểu hiện của bệnh Vaquez:


Thể tích khối hồng cầu bình thường hoặc Hemoglobin <18.5g/dl ở
nam và 16.5g/dl ở nữ.



Fe2+ ở tuỷ, Ferritin huyết thanh bình thường hoặc MCV bình thường.


18



Dùng sắt không làm tăng được khối hồng cầu hoặc tăng nồng độ
Hemoglobin trong phạm vi bệnh Vaquez.

2. Không có bằng chứng của CML


Không có nhiễm sắc thể Philadelphia và không có tổ hợp gen
BCR/ABL.

3. Không có bằng chứng của xơ hoá tuỷ tự phát.


Không có xơ hoá Collagen



Xơ hoá lưới tối thiểu hoặc không có

4. Không có bằng chứng của hội chứng loạn sản tuỷ.


Không có del (5q) (t (3;3) ( q21; q26) inv (3) (q21q26).



Không có loạn sản dạng hạt đáng kể nếu có thì chỉ có một ít tế bào
Micromegakaryocyte.

5. Không có bằng chứng tăng sinh tiểu cầu do phản ứng với:


Bệnh viêm, nhiễm khuẩn



Bệnh ung thư



Tiền sử cắt lách

Hiện nay nhóm nghiên cứu châu Âu về hội chứng tăng sinh tuỷ đã xử
dụng, mở rộng các tiêu chuẩn chẩn đoán của PVSG bao gồm cả tổ chức học
tuỷ xương [1], [21].
1. Số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi  600G/L
2. Thể tích khối hồng cầu không tăng, có biểu hiện giảm sắt.
3. Không có nhiễm sắc thể Philadelphia
4. Không có dấu hiệu tăng tiểu cầu do phản ứng hoặc do xơ tuỷ .
5. Tuỷ xương tăng sinh mẫu tiểu cầu.


19

6. Nuôi cấy clon: E-CFU và Meg-CFU.
1.4.7. Chẩn đoán phân biệt
1.4.7.1. Với các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính
 Đa hồng cầu tiên phát (bệnh Vaquez )
Đa hồng cầu tiên phát cũng có thể kèm theo tăng tiểu cầu, số lượng có
thể lên tới 600-800G/L.Tuy nhiên đa hồng cầu thể tích khối hồng cầu toàn thể
phải >36ml/ kg (đối với nam) và >32ml/ kg (đối với nữ) hay nói một cách
khác Hematocrit >55% với nam và >50% với nữ. Bệnh nhân đa hồng cầu
thường có các triệu chứng do tăng hông cầu như : Da tím đỏ, kết mạc xung
huyết [37], [2].
 Leukemia kinh dòng hạt:
Chẩn đoán phân biệt với leukemia kinh dòng hạt đặt ra trong những
trường hợp TTCTP có số lượng bạch cầu tăng cao(>25G/L) ở máu ngoại vi
vi, Leukemia kinh dòng hạt thường có nhiễm sắc thể Ph 1, dương tính trong
95% trường hợp, số lượng bạch cầu tăng cao thậm chí rất cao.[37], [2]
 Xơ tuỷ vô căn:
Chẩn đoán phân biệt xơ tuỷ thường ít khi đặt ra, chỉ khi nào lách to sinh
tuỷ kèm theo tăng tiểu cầu ở máu ngoại vi nhưng trên bệnh nhân xơ tuỷ số
lượng tiểu cầu không cao lắm đặc biệt có tế bào non dòng hồng cầu và bạch
cầu. Hình thái kích thước hồng cầu biến đổi : hồng cầu hình giọt nước, hồng
cầu có nhân.. Xét nghiệm tuỷ xương cho thấy tình trạng nghèo tế bào, tăng
sinh xơ rõ ràng. Một số trường hợp chẩn đoán khó khăn ở một số bệnh nhân
tiến triển thành xơ tuỷ [37], [2].
1.4.7.2. Chẩn đoán phân biệt với tăng tiểu cầu phản ứng
 Chảy máu cấp:
Bệnh nhân bị mất máu cấp, với số lượng nhiều thường trong máu ngoại
vi số lượng tiểu cầu tăng có lẽ do hiện tượng phản ứng gây nên. Những


20

trường hợp chảy máu cấp số lượng tiểu cầu tăng chỉ tạm thời sau khi bù đủ
máu thì số lượng tiểu cầu lại trở về bình thường ngay [23].
 Bệnh ác tính:
Chẩn đoán phân biệt với bệnh nhân bị các bệnh ung thư nói chung, nhất
là u phổi có kèm theo tăng số lượng tiểu cầu, việc chẩn đoán không khó khăn
nếu như chụp phổi thấy khối u hoặc tìm được ung thư tiên phát ở cơ quan nào
đó. Thường ở bệnh nhân ung thư này số lượng tiểu cầu tăng không cao lắm
chỉ >400G/L [2] .
 Tăng tiểu cầu sau cắt lách, hoặc giảm chức năng lách, teo lách.
Bệnh nhân bị cắt lách sau một thời gian (bất kể nguyên nhân gì) số lượng
tiểu cầu thường tăng trong vòng 7-15 ngày (có thể tăng đến 1000G/l), sau đó
số lượng tiểu cầu giảm dần sau vài tuần đến vài tháng sẽ trở về bình thường.
Không có tình trạng tăng sinh mẫu tiểu cầu trong tuỷ xương [37], [2].
 Tăng tiểu cầu trong thiếu máu thiếu sắt:
Trong thiếu máu thiếu sắt có thể gặp tình trạng tăng tiểu cầu ở máu ngoại
vi. Bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu, xét nghiệm máu ngoại vi có số lượng
hồng cầu giảm, nồng độ huyết sắc tố giảm...nhưng trường hợp này số lượng
TC sẽ giảm ngay sau khi điều trị bằng sắt thậm giảm chí trước khi tình trạng
thiếu máu được cải thiện 2, [3].
 Phản ứng tăng sinh tuỷ sau điều trị hoá chất.
Bệnh nhân có một lý do nào đó phải điều trị hoá chất, thường sau một
thời gian ngắn có hiện tượng tăng sinh tuỷ trong đó có thể làm tăng số lượng
tiểu cầu. Việc chẩn đoán cần phải có những phương pháp đặc hiệu riêng để
chẩn đoán xác định [1].
 Một số bệnh nhiễm trùng.


21

Rất hiếm bệnh nhân có một số bệnh nhiễm trùng mà tăng số lượng tiểu
cầu. Chẩn đoán xác định dựa vào đặc điểm lâm sàng từng bệnh ví dụ như
viêm gan cấp, viêm gan mạn...
Tóm lại để phân biệt TTCTP và tăng tiểu cầu phản ứng, có thể làm thêm
các thử nghiệm sau:
+ Tăng tiểu cầu phản ứng (RT: Tăng Fibrinogen, tăng thể tích khối
hồng cầu, tăng IL-6).
+ TTCTP: Tăng số lượng tiểu cầu, tăng mẫu tiểu cầu, tăng chỉ số
ATP/ADP, ngưng tập tiểu cầu thường không bình thường [1].
1.4.8. Chẩn đoán biến chứng.
Chảy máu và nhồi máu thường là 2 lý do chính để bệnh nhân vào viện,
tử vong trong TTCTP giống như các tổn thương tăng sinh tuỷ khác. Tần suất
biến chứng tuỳ thuộc vào từng bệnh nhân trong quá trình điều trị của họ. Một
vài nghiên cứu gợi ý rằng các bệnh nhân có tuổi có nguy cơ biến chứng tăng
rõ rệt, các bệnh nhân trẻ ít có nguy cơ hơn [3]. Theo Tiziano Barbui nguy cơ
biến chứng phân 2 mức độ nguy cơ thấp và nguy cơ cao.
Nguy cơ thấp gồm có :
- Tuổi <60 tuổi và
- Không có tiền sử tắc mạch và
- Số lượng Tiểu cầu <1500G/L[38].
Nguy cơ cao:
- Tuổi >60 tuổi, hoặc
- Có tiền sử tắc mạch, hoặc.
- Số lượng tiểu cầu  1500G/L [38].
1.4.8.1. Biến chứng chảy máu
Chảy máu là đặc điểm bệnh lý của tiểu cầu hoặc của bệnh lý mạch máu
xảy ra tự phát hoặc sau một chấn thương tối thiểu. Vị trí hay gặp nhất của
xuất huyết là ở niêm mạc, đường tiêu hoá, da và đường tiết niệu hoặc chảy
máu sau phẫu thuật. Uống aspirin làm kéo dài thời gian máu chảy ở bệnh


22

nhân tăng sinh tuỷ, một số trường hợp hoặc đôi khi có thể dẫn đến chảy máu
[3]. Xuất huyết thường chỉ xuất hiện khi số lượng tiểu cầu tăng lên rất nhanh
(có thể gấp 5 lần so với bình thường) [27], [34].
1.4.8.2. Biến chứng nhồi máu
Nhồi máu là hiện tượng xảy ra nhiều hơn so với xuất huyết, nhồi máu
động mạch thường xảy ra hơn nhồi máu tĩnh mạch. Biến chứng này có thể rất
nghiêm trọng nếu như tắc ở mạch não (gây nhồi máu não) và ở mạch vành
(gây cơn đau thắt ngực). Một số trường hợp chỉ ở mức độ hẹp gây thiếu máu
cục bộ mạch não: có thể có biểu hiện thần kinh ví dụ như đau đâù chóng mặt
cảm giác uể oải hoặc dấu hiệu thần kinh khu trú, cơn thiếu máu não cục bộ
thoáng qua, co giật hoặc tắc động mạch võng mạc. Những trường hợp thiếu
máu cục bộ não có thể giảm đi sau khi dùng thuốc Aspirin và làm giảm số
lượng tiểu cầu [3], [27], [34].
Vị trí thường gặp nhất của nhồi máu động mạch là mạch chi biểu hiện:
đau đỏ đầu chi là đau đặc hiệu như bỏng hoặc như có mạch đập phân phối
không đều ở chi hay gặp nhất là ở bàn chân. Đau có xu hướng tăng lên do
nhiệt, gắng sức và phụ thuộc giảm khi lạnh, đau đỏ đầu chi đôi khi có thể
nhầm vơí hội chứng Raynaud, phản xạ rối loạn trương lực giao cảm, hội
chứng vai tay. Làm xét nghiệm mô bệnh học ở những bệnh nhân này thấy
sưng nề lớp nội mô động mạch điển hình, tăng sinh lớp áo trong xơ cơ và tắc
mạch chủ yếu bởi các huyết khối tiểu cầu [3].
Đau do suy mạch có thể dẫn đến hoại thư hoặc hoại tử ngón trừ khi được
điều trị kịp thời. Các mạch máu nhỏ bị huyết khối, khám thực thể thường
không thấy được, chỉ khi chụp động mạch mới thấy các mạch máu lớn mở
rộng ra. Đau đỏ đầu chi và thiếu máu cục bộ chi trên sẽ đáp ứng ngay khi điều
trị aspirin và làm số lượng tiểu cầu giảm [3].
Phụ nữ có thai, tăng cao số lượng tiểu cầu có thể gây tắc động mạch nuôi
thai gây nên sảy thai và chậm phát triển thai nhi, có khả năng gây đẻ non. Đó
là hiện tượng nhồi máu rau thai đa ổ chủ yếu do huyết khối tiểu cầu, vì vậy có


23

thể gây suy rau thai ở một số phụ nữ có thai bị tăng sinh tiểu cầu. Để giảm
những biến chứng chảy máu cho cả mẹ và con nên tránh dùng Aspirin ít nhất
một tuần trước khi sinh [3].
Bệnh TTCTP là bệnh hay được chẩn đoán xác định dựa trên các triệu
chứng của biến chứng tắc mạch. Bệnh nhân có hội chứng Buld-Chiaria ở bệnh
nhân TTCTP thường là do huyết khối tĩnh mạch gan. Trên thực tế những bệnh
nhân đó có thể phát triển dòng hồng cầu phụ thuộc Erythropoietin trên nuôi
cấy tuỷ xương. Như vậy huyết khối tĩnh mạch gan hoặc cửa còn gặp cả trên
bệnh nhân Vaquez có tăng tiểu cầu [3].
1.4.9. Tiến triển và tiên lượng của bệnh TTCTP
TTCTP là một bệnh, đặc hiệu bởi khoảng thời gian không có triệu chứng
kéo dài và bị cắt đứt đột ngột bởi các cơn xuất huyết hoặc nhồi tắc mạch đe
doạ đến tính mạng. Thời gian sống trung bình 5-10 năm [1], [2], [3]. Những
nguyên nhân chính gây tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của bệnh TTCTP là xuất
huyết và tắc mạch [14].
TTCTP thường xảy ra muộn ở tuổi trung niên, thời gian bệnh tương đối
dài nếu như được theo dõi điều trị vì vậy bệnh không ảnh hưởng đến tuổi thọ
ở nhiều bệnh nhân. Lách trở thành nơi cư trú của tiểu cầu bởi vậy cắt lách có
thể gây tăng đột ngột số lượng tiểu cầu và làm xấu đi tình trạng của bệnh. Sự
chuyển dạng của TTCTP thành bệnh bạch cầu cấp hoặc hội chứng loạn sản
tuỷ xảy ra dưới 5% bệnh nhân 3], [38]. Một số bệnh nhân xuất hiện xơ tuỷ
sau nhiều năm, song rất ít gặp 2. Rất hiếm trường hợp TTTCTP chuyển
thành các bệnh tăng sinh tuỷ khác [2]. Theo Nguyễn Anh Trí công bố có 2/25
trường hợp được chẩn đoán là TTCTP chuyển thành Leukemia dòng hạt sau
khoảng thời gian 3-5 năm (trong số 86 bệnh nhân thuộc hội chứng tăng sinh
tuỷ tại bệnh viện Hữu Nghị từ năm 1985 đến tháng 3 năm 2001) 28.
1.5. ĐIỀU TRỊ TTCTP


24

Việc điều trị hiện nay còn nhiều quan điểm, song cho dù là sử dụng cách
điều trị nào và thời gian bao lâu tuỳ thuộc vào từng bệnh nhân, giai đoạn của
bệnh để chọn cách điều trị cho thích hợp [39]. Có thể không dùng thuốc mà
chỉ cần bác sỹ lâm sàng theo dõi cho những bệnh nhân trẻ tuổi, số lượng tiểu
cầu tăng vừa phải, không triệu chứng [33]. Điều trị làm giảm số lượng tiểu
cầu cho những bệnh nhân cao tuổi có xu hướng tắc mạch và số lượng tiểu cầu
tăng vừa (<1500G/L) và những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu tăng rất cao
(>1500G/L) nguy cơ biến chứng [38].
1.5.1. Điều trị hoá chất
Trước đây người ta thường dùng các chất Alkyl hoá, như: Melphalan,
Busuphan, thiotepa, mustagen và pipobroman, thậm chí cả P 32 để điều trị làm
giảm số lượng tiểu cầu, tuy nhiên do tác dụng của thuốc trên có tiềm năng
sinh lơ xê mi cấp cao hơn. Gilbert (1968),Berk và cộng sự (1981)nhận thấy
nguy cơ chuyển leukemia ở những bệnh nhân được điều trị bằng các tác nhân
Alkyl hoá cao hơn 2,5 lần so với bệnh nhân điều trị bằng các phương pháp
khác để giảm số lượng tiểu cầu [40]. Hiện nay người ta khuyến cáo không
dùng các chất Alkylhoá và Phospho phóng xạ [3].
Hydroxyurea (Hydrea): Là một chất chống chuyển hoá, tác nhân ức chế
tuỷ không phải Alkyl hoá được coi là thuốc điều trị lần đầu có hiệu quả cao
cho các bệnh nhân TTCTP. Hydrea là thuốc chống ung thư kìm tế bào do có
tác dụng ức chế men Ribonucleotid Diphosphat Reductase, vì thế ức chế tổng
hợp ADN. Thuốc có hiệu lực chủ yếu trên tuỷ xương tác dụng giảm số lượng
tiểu cầu, nó có thể làm giảm số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu 7.Liều
dùng: lần đầu 10-30mg/ kg/ ngày, khoảng 500mg-6000mg/ngày tuỳ từng bệnh
nhân, tùy số lượng tiểu cầu để chỉnh liều và cứ 3 ngày kiểm tra máu một
lần.Thuốc có khả năng gây giảm tiểu cầu ở 80% ở các trường hợp, và kết quả
có thể duy trì kéo dài mà vẫn không có các độc tính đối với tuỷ cũng như tác
dụng phụ trầm trọng. Hydrea được coi là thuốc không có tác dụng gây sinh


25

lơxemi cấp [39]. Điều trị cho tới khi số lượng tiểu cầu  500G/L [39], [38],
trước và sau điều trị phải kiểm tra chức năng gan, thận [39]. Hiện nay chủ yếu
vẫn dùng thuốc này là chính trong điều trị TTCTP [3], [21].
Anagrelide là một tác nhân không gây đột biến, đây là dẫn xuất
Quinazolin, thuốc ức chế có chọn lọc sự trưởng thành của mẫu tiểu cầu và quá
trình sinh tiểu cầu. Nó có tác dụng ức chế men Phosphodiesterase AMP vòng
và ức chế ngưng tập tiểu cầu. Anagrelide còn tác dụng làm giảm kích thước
và mật độ mẫu tiểu cầu vì thế làm giảm số lượng tiểu cầu mà không ảnh
hưởng tới bạch cầu và hồng cầu [21], song tiểu cầu có thể tăng lên rất nhanh
khi ngừng thuốc 28. Liều lượng của thuốc ở người lớn trung bình khoảng 23mg/ngày. Thời gian để giảm 50% số lượng tiểu cầu sau khi bắt đầu điều trị
Anaglelid là khoảng 11 ngày. Sau khi ngừng thuốc thì số lượng tiểu cầu cũng
tăng nhanh khoảng sau 4 ngày. Anagrelide là một loại thuốc mới ở nước ta, vì
thế chưa có kinh nghiêm xử dụng, tác dụng phụ nhiều 17, 41.
1.5.2. Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu
Aspirin là thuốc chống ngưng tập tiểu cầu với mục đích làm giảm nguy
cơ tắc mạch, rất có hiệu quả trong điều trị triệu chứng. Ngày nay nhiều tác giả
đề nghị kết hợp thuốc ức chế tuỷ với Aspirin [39], [3], [38], [27]. Người ta
chứng minh rằng với một liều nhỏ Aspirin cũng có hiệu quả chống tắc mạch
(200-300mg/ngày) hoặc dùng cách nhật, tuỳ từng trường hợp cụ thể để dùng
vào thời điểm nào hay là thời gian bao lâu [39]. Hiện nay có thể dùng liều 2g/
ngày, uống 2 ngày liền/ mỗi tuần [42].
1.5.3. Interferon (IFN)
- Interferon là thuốc có tác dụng ức chế sự tăng sinh các clone mẫu tiểu
cầu, dẫn đến việc giảm kích thước và mức đa bội của mẫu tiểu cầu. Trong
vòng một tháng điều trị, tiểu cầu sẽ trở lại mức bình thường. IFN làm giảm
tiểu cầu khá dài (có thể được vài năm), thuốc có ảnh hưởng đến dòng bạch
cầu và không ảnh hưởng đến dòng hồng cầu. Thuốc có một số tác dụng phụ


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×