Tải bản đầy đủ

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ bước đầu của THUỐC HYDROXYUREA TRONG điều TRỊ TĂNG TIỂU cầu TIÊN PHÁT và ĐỊNH HƯỚNG PHƯƠNG PHÁP gạn TÁCH TIỂU cầu điều TRỊ PHỐI hợp

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng tiểu cầu tiên phát (Essential thrombocytothemia) là một bệnh lý đơn dòng
của tế bào định hướng tuỷ, tăng sinh mạn tính dòng tiểu cầu, biểu hiện tăng mẫu tiểu
cầu trong tuỷ và tăng số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi [1][2].
Tăng tiểu cầu tiên phát (TTCTP) thuộc nhóm bệnh tăng sinh tuỷ mạn tính bao
gồm: lơxêmi kinh dòng BC hạt, đa hồng cầu tiên phát, TTCTP, xơ tuỷ vô căn. Năm
1920 Gugliemo và năm 1934 Epstein và Goedel đã mô tả sớm nhất bệnh TTCTP bằng
hồi cứu. Nhưng thời điểm đó sự phân loại chưa được rõ ràng, mãi đến năm 1960 thì
TTCTP được xác định như những bệnh riêng biệt trên cơ sở bệnh lý lâm sàng [3].
Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy TTCTP là một bệnh hiếm gặp. Theo một số
nghiên cứu hiện nay người ta không rõ tỷ lệ mắc thực sự song ước tính là 12,5/100.000 người hàng năm bị bệnh[2][3].
TTCTP là một bệnh ác tính song thời gian sống tương đối dài hơn so với các
bệnh máu ác tính khác, trung bình từ 5 năm đến 10 năm [1] [2] [3].
TTCTP là một bệnh diễn biến từ từ, kéo dài với các triệu chứng lâm sàng
không đặc hiệu. Hiện nay có nhiều quan điểm điều trị khác nhau, song trong thực tế
nước ta hiện nay việc điều trị bằng hoá trị liệu với thuốc Hydroxyurea được xem là
lựa chọn hợp lý nhất về hiệu quả và giá thành. Ngoài ra, còn có một phương pháp
điều trị hỗ trợ để phòng biến chứng tắc mạch, xuất huyết hay gặp ở những bệnh
nhân TTCTP đang được quan tâm, đó là gạn tách tiểu cầu. Gạn tách tiểu cầu và điều

trị hoá chất (Hydroxyurea) là những phương pháp điều trị cùng có mục đích làm
giảm số lượng tiểu cầu. Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hà Nam tiến hành điều trị ngoại trú
cho bệnh nhân TTCTP từ năm 2011 cho đến nay chưa có 1 nghiên cứu nào đánh giá
hiệu quả điều trị của Hydrea và định hướng cho các bệnh nhân không đáp ứng với
hóa chất để góp phần nâng cao chất lượng điều trị, với mục đích kéo dài thời gian
sống, cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.


2

Xuất phát từ vấn đề trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:
1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và huyết học ở bệnh nhân tăng tiểu
cầu tiên phát.
2. Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị của Hydroxyurea (Hydrea) trong điều
trị tăng tiểu cầu tiên phát và định hướng gạn tách tiểu cầu điều trị phối
hợp.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TIỂU CẦU
1.1.1. Nguồn gốc
Tiểu cầu là tế bào máu nhỏ nhất, đường kính 3-8µm, số lượng khoảng (150400G/l), đóng vai trò quan trọng trong cơ chế cầm máu và đông máu, nhất là giai
đoạn cầm máu ban đầu. Tiểu cầu được trưởng thành qua các lứa tuổi từ nguyên mẫu
tiểu cầu, mẫu tiểu cầu ưa base..mẫu tiểu cầu có hạt sinh tiểu cầu rồi đến tiểu cầu
trưởng thành. Mỗi mẫu tiểu cầu có thể tạo được khoảng 3000 tiểu cầu [4][5].

Hình 1.1: Quá trình sản xuất tiểu cầu


4

1.1.2. Cấu trúc
Cũng như tế bào khác, tiểu cầu gồm có lớp màng, các hạt, hệ thống vi ống, hệ
thống nội nguyên sinh chất

Hình 1.2: Cấu trúc tiểu cầu
1.1.2.1. Màng tiểu cầu
Gồm 2 lớp đó là lớp lipid và lớp màng, trong đó thành phần quan trọng là
glycoprotein(GP). Màng tiểu cầu có các thành phần sau đây:
Glycoprotein Ib: là protein xuyên màng chính của tiểu cầu, protein này có
nhiệm vụ liên kết với yếu tố Von Willebrand(vWF), đây là bước đầu tiên trong hoạt
động đông cầm máu của tiểu cầu.
GlycoproteinIIb/ III3a: Là protein màng, hoạt động phụ thuộc vào ion Ca, có
nhiệm vụ liên kết với Fibrinogen, giúp cho tiểu cầu ngưng tập thành "đinh cầm máu".
1.1.2.2. Hệ thống các hạt đặc hiệu
Có 2 loại hạt.
Hạt đặc: Trong chứa nhiều chất như ADP, canxi, serotonin và các nucleotit
khác. Các chất này được giải phóng khi tiểu cầu bị kích thích và tăng cường độ
ngưng tập tiểu cầu.
Các hạt α: chứa nhiều protein khác nhau: Thromboglobulin, yếu tố phát
triển(GF), Fibrinogen, yếu tố 5, VWF và nhiều protein quan trọng khác như
thrombospondin, Fibronectin, giúp cho hiện tượng dính của tiểu cầu [6][7].
1.1.2.3. Hệ thống vi ống và vi sợi
Các vi ống: Nằm ngay cạnh màng tiểu cầu, hệ thống này tạo nên khung đỡ
của TC và tham gia vào hiện tượng co rút khi TC bị kích thích.


5

Các ống dày đặc: Là khối vật chất không định hình, dày đặc điện tử, đóng vai
trò là kho dự trữ ion can xi, đồng thời là nơi tổng hợp cycloxygenaza và
prostaglandine của tiểu cầu[8][7][2].
Các vi sợi: Gồm các sợi actin tham gia vào tạo giả túc của tiểu cầu.
1.1.2.4. Hệ thống các kênh mở
Gồm các kênh mở vào trong tiểu cầu như các không bào (vacuole) làm tăng
diện tích bề măt của tiểu cầu. Các hạt tiểu cầu. phóng thích các chất nội mạc qua hệ
thống kênh này[8][7].
1.1.3. Đặc tính của tiểu cầu
Nhờ có cấu trúc như trên tiểu cầu mang một đăc tính phù hợp với cấu trúc của
mình. Chức năng chủ yếu của tiểu cầu là sự hình thành các nút cầm máu ban đầu tại
các vị trí tổn thương của thành mạch nhằm ngăn chăn chặn hiện tượng chảy máu.
Để thực hiện được chức năng đó tiểu cầu có những đặc tính sau:
1.1.3.1. Khả năng hấp phụ và vận chuyển các chất.
Tiểu cầu có khả năng hấp phụ các chất trong huyết tương và các tế bào của tổ
chức (ví dụ serotonin,adrenalin, các yếu tố đông máu trong huyết tương), nhờ đó mà
các chất thiết yếu trong quá trình cầm máu và đông máu được lưu hành đến những
nơi cần thiết để thực hiện nhiệm vụ [7][9][10] [11][12][13].
1.1.3.2. Khả năng kết dính của tiểu cầu
Bình thường với thành mạch không bị tổn thương, tế bào nội môi sẽ tiết ra
Prostacyclin (Prostaglantin 12) có tác dụng ức chế chức năng tiểu cầu. Khi thành
mạch bị tổn thương, lớp tế bào nội môi sẽ bộc lộ lớp dưới nội môi, các tiểu cầu sẽ
tập trung rất nhanh và dính bám vào các sợi collagenose của tổ chức liên kết ngay
tại miệng vết thương, sự dính bám này là không hồi phục . Sự dính bám này xảy ra
có sự tham gia của các yếu tố huyết tương, và không cần đến sự có mặt của các ion
canxi và magie [10], [11], [13].
1.1.3.3. Khả năng ngưng tập
Tiểu cầu có khả năng kết dính lẫn nhau tạo nên các kết chụm tiểu cầu gọi là
hiện tượng ngưng tập tiểu cầu. Đây là một khả năng rất đặc biệt của tiểu cầu, thông
qua hiện tượng này mà tiểu cầu thực hiện chức năng của mình.Các chất có khả năng


6

gây ngưng tập tiểu cầu, như ADP; thrombin, adrenalin, serotonin....và một số chất
khác như một số men hoà tan, acid uric...Có giả thiết cho rằng ADP gây ra ngưng
tập tiểu cầu là phải có năng lượng, năng lượng được tạo ra là do sự thoái hoá ATP
thành ADP. Trong trường hợp có nhiều ADP (do đưa từ ngoài vào) thì phản ứng này
bị ức chế, nên gây ra thiếu năng lượng dẫn đến tiểu cầu bị ngưng tập. Để tiểu cầu
ngưng tập được thì màng tiểu cầu phải nguyên vẹn, không bị tổn thương và có mặt
của một số chất trong huyết tương đặc biệt là fibrinogen. Apirin là một trong những
chất gây ức chế ngưng tập tiểu cầu vì vậy khi làm xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu
chú ý ở những bệnh nhân đang điều trị aspirin.
Ngoài ra còn có một số chất khác làm ngưng tập tiểu cầu đó là phenylbutazol;
clopromazin...[7], [9].
1.1.3.4. Khả năng thay hình đổi dạng và phóng thích các chất của tiểu cầu.
Dưới tác dụng của ADP, thrombin... tiểu cầu bị ngưng tập, tiếp theo sẽ xảy ra
một loạt các biến đổi, đó là quá trình thay hình đổi dạng và phóng thích của tiểu
cầu, khả năng này đóng vai trò quan trọng để tạo thành đinh cầm máu tại chỗ mạch
máu bị tổn thương [10], [11], [13].
Mối liên quan tương hỗ giữa tiểu cầu và hệ thống đông máu:
+ Các yếu tố đông máu có chứa trong tiểu cầu gồm Fibrinogen, yếu tố V và
yếu tố XIII. Các yếu tố này đều phóng thích trong giai đoạn chế tiếp sẽ tương tác
với tiểu cầu và cả hệ thống đông máu nội sinh.
+ Tiểu cầu tham gia vào quá trình đông máu: tiểu cầu cung cấp bề mặt tích
điện âm tạo thuận lợi cho việc hoạt hoá yếu tố XIII là bước đầu tiên trong dòng thác
đông máu. Tiểu cầu còn gắn với yếu tố Xa làm tăng tốc độ hoạt hoá Prothrombin.
1.1.4. Chức năng của tiểu cầu.
Nhờ các đặc tính nói trên, tiểu cầu đã thực hiện một cách có hiệu quả các chức
năng sau:
1.1.4.1. Bảo vệ nội môi.
Tiểu cầu rất cần thiết cho sự trọn vẹn của thành mạch. Cơ chế để tiểu cầu củng
cố thành mạch là tiểu cầu có khả năng làm non hoá các tế bào nội mạc và củng cố
màng của nội mạc qua vai trò của yếu tố tăng trưởng tế bào nội mạc nguồn gốc từ
tiểu cầu.


7

1.1.4.2. Tham gia vào quá trình cầm máu
Tiểu cầu đã tham gia rất tích cực vào quá trình cầm máu, nhờ khả năng dính,
ngưng tập và phóng thích các chất nội bào.
1.1.4.3. Tham gia vào quá trình đông máu
Tiểu cầu là một trong những thành phần có vai trò rất quan trọng của quá trình
cầm máu và đông máu. Khi tiếp xúc với collagen, bên cạnh việc dính, ngưng tập...
để cải động quá trình cầm máu, thì đã có một quá trình hoạt hoá ngay tại màng tiểu
cầu để chuyển yếu tố XI thành XIa. [7], [9].
1.1.5. Điều hoà quá trình sinh tiểu cầu
Mẫu tiểu cầu được sinh ra ở tuỷ xương, từ các cụm tế bào định hướng ( như tế
bào gốc đa năng dòng tuỷ CFU - GEMM, tế bào tiền thân tiểu cầu CFU - Meg) bắt
nguồn từ tế bào gốc vạn năng CFU - S (Colony forming units - spleen). Mẫu tiểu
cầu sinh ra trưởng thành dần qua các lứa tuổi: nguyên mẫu tiểu cầu, mẫu tiểu cầu ưa
bazơ, mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu, mẫu tiểu cầu có hạt sinh tiểu cầu để
tạo ra các tiểu cầu, còn lại nhân tự do lưu hành gọi là mẫu tiểu cầu nhân tự do [14],
[15].Từ nguyên mẫu tiểu cầu đến khi trưởng thành cần khoảng 10 ngày. Người bình
thường lượng tiểu cầu được tạo ra khoảng 35.000-44.000 tiểu cầu/µl/ngày. Lượng
tiểu cầu ở người bình thường rất hằng định, số lượng tiểu cầu được sinh ra có liên
quan chặt chẽ với số lượng mất đi do già hoặc các nguyên nhân ngẫu nhiên
[13].Việc điều hoà sinh tiểu cầu được cơ thể thực hiện một cách rất chính xác thông
qua vai trò kích thích của các cytokin như: SCF, MGDF/TPO, IL-3, GM-CSF, IC11, IL-6. Thrombopoetin(TPO) đóng vai trò quan trọng cả quá trình điều hoà sản
xuất tiểu cầu [6]:
* Kích thích tăng sinh CFU Meg
* Kích thích biệt hoá MTC
* Kích thích sản xuất tiểu cầu.
Đồng thời một nhóm các yếu tố khác lại tác dụng ức chế trong quá trình điều
hoà như: IL-4, INF, TGF, PF-4, TG.


8

Người bình thường, khoảng 2/3 tiểu cầu lưu hành ở máu ngoại vi, phần còn lại
được chứa ở các xoang mạch và chủ yếu là ở lách và một phần ở gan. Những bệnh
nhân không lách to thì 90% tiểu cầu cần lưu hành trong máu ngoại vi và ngược lại ở
những bệnh nhân có lách to hoặc cường lách thì đó là nơi quan trọng lưu giữ tiểu cầu.
1.2. HỘI CHỨNG TĂNG SINH TUỶ ÁC TÍNH:
Hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính là một nhóm bệnh lý đơn dòng của tế bào tiền
thân sinh máu. Hội chứng này thường phát sinh từ tổ chức tuỷ, biểu hiện một sự
tăng sinh ác tính không kiểm soát được của các tế bào sinh máu. Bệnh thường tiến
triển tương đối lâu dài tuỳ theo tổn thương và có sự biệt hoá cuối cùng thành các tế
bào dòng tuỷ. Vì thế còn có tên gọi là hội chứng tăng sinh tuỷ mạn tính.
Ngay từ năm 1951, Dameshek đã tập hợp 4 bệnh: leukemia mạn dòng tuỷ, đa
hồng cầu tiên phát, TTCTP, xơ tuỷ vô căn (hay lách to sinh tuỷ) vào một nhóm bệnh
gọi là hội chứng sinh tuỷ ác tính bởi mối quan hệ rất gần gũi giữa các bệnh này với
nhau về bệnh cảnh lâm sàng, biến chứng cũng như tiến triển bệnh. Leukemia mạn
thể tuỷ là thường gặp nhất, ba bệnh còn lại ít gặp hơn nhưng lại có tiên lượng tốt
hơn.
Về mặt lâm sàng, cả 4 bệnh đều có một biểu hiện chung giống nhau, tăng sinh 3
dòng tế bào tuỷ (tuy tăng chủ yếu ở 1 trong 3 dòng đó) và thường kèm theo lách to.
Về tiến triển của bệnh đều có thể diễn biến cuối cùng chuyển thành leukemia
cấp với những tỉ lệ thay đổi tuỳ theo từng thể bệnh [16], [17], [18]. Ngoài ra, trong
quá trình tiến triển của bệnh còn có sự biến chuyển giữa các thể bệnh với nhau. Đa
hồng cầu tiên phát có thể chuyển thành TTCTP và ngược lại [17], [19]. Theo một số
tác giả thì 30% đa hồng cầu tiên phát có thể chuyển thành xơ tuỷ. Còn khả năng tiến
triển thành leukemia mạn thể tuỷ là 10% [19].
Các biến chứng về mạch máu như tắc mạch, xuất huyết đều có thể gặp ở đa số
các bệnh này mà bản chất là do tăng độ nhớt máu gắn liến với sự tăng sinh các tế
bào dòng tuỷ hoặc suy giảm chức năng tiểu cầu [20], [21].
1.3. PHÂN LOẠI BỆNH LÝ TĂNG TIỂU CẦU
Tình trạng tăng tiểu cầu trong máu ngoại vi có thể do các bệnh lý tuỷ xương
nguyên phát hoặc do các nguyên nhân ngoài tuỷ. Ngày nay dựa trên hiểu biết về cơ
chế sinh bệnh học, người ta xếp bệnh lý về tăng tiểu cầu thành 2 nhóm chính: [22]


9

+ Tăng tiểu cầu trong hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính.
+ Tăng tiểu cầu thứ phát.
1.3.1. Tăng tiểu cầu do tăng sinh tuỷ
+ Tăng tiểu cầu tiên phát
+ Tăng tiểu cầu trong các bệnh khác thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ bao gồm:
- Đa hồng cầu nguyên phát
- Leukemia kinh dòng hạt.
- Xơ tuỷ vô căn.
1.3.2. Tăng tiểu cầu thứ phát
Số lượng tiểu cầu có thể tăng trong nhiều bệnh lý khác nhau và cơ chế của
hiện tượng này đến nay vẫn chưa được hiểu rõ. Có thể gặp tăng tiểu cầu thứ phát
trong các bệnh lý sau:
+ Tăng tiểu cầu sau cắt lách: Sau cắt lách do bất kể nguyên nhân gì, số lượng
tiểu cầu thường tăng đột ngột có lẽ do 2 cơ chế: loại bỏ mất “bộ lọc sinh lý”của tiểu
cầu và cơ quan điều hoà dự trữ tiểu cầu. Tuy nhiên hiện tượng này tự giới hạn, điều
chỉnh số lượng tiểu cầu dần trở về bình thường sau vài tuần đến vài tháng mà không
có nguy cơ sinh huyết khối [23], [22].
+Tăng tiểu cầu trong thiếu máu thiếu sắt:
Trong thiếu máu thiếu sắt có thể gặp tình trạng tăng tiểu cầu ở máu ngoại vi.
Bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu, xét nghiêm máu ngoại vi có số lượng hồng cầu
giảm, nồng độ huyết sắc tố giảm, kích thước hồng cầu nhỏ, nồng độ sắt huyết thanh
giảm [24], [5].
1.4. TĂNG TIỂU CẦU TIÊN PHÁT.
1.4.1. Định nghĩa và lịch sử nghiên cứu
Tăng tiểu cầu tiên phát, thường viết tắt ET, là trạng thái bệnh lý đơn dòng của
tế bào định hướng tuỷ, tăng sinh mạn tính dòng tiểu cầu biểu hiện tăng mẫu tiểu cầu
trong tuỷ và tăng số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi [ 1] .
Bệnh này được đề cập từ những năm 1920 nhưng chưa thật rõ ràng, chưa định
bệnh một cách riêng biệt người ta chỉ mô tả một số biểu hiện lâm sàng như tê bì
hoặc có biểu hiện tắc mạch trên cơ sở hồi cứu [2], [3]


10

Năm 1951, Dameshek đã quan niệm rằng TTCTP thuộc hội chứng tăng sinh
tuỷ mạn tính cùng với leukemia mạn thể tuỷ, đa hồng cầu và xơ tuỷ.
Năm 1960, thì TTCTP được coi là một bệnh riêng biệt trên cơ sở bệnh lý lâm
sàng. Đến năm 1967, nhóm nghiên cứu bệnh đa hồng cầu tiên phát (PVSG) đã đưa
ra một số tiêu chuẩn chẩn đoán được công nhận trên toàn thế giới trong đó có bệnh
TTCTP [25].
TTCTP là một bệnh hiếm gặp, hiện nay người ta không rõ tỷ lệ mắc thực sự
của bệnh này, thay đổi theo từng thống kê. Theo Belluci và cộng sự ước tính hàng
năm tỷ lệ mới mắc khoảng 1/10 triệu dân [26]. Theo Pierre ước tính là: 1 đến 2,5 /
100.000 người hàng năm bị bệnh, đa số các ca được chẩn đoán có tuổi từ 50-60 tuổi
[ 2] . Nước Mỹ mỗi năm có khoảng 2000 trường hợp chẩn đoán TTCTP [ 27] .
Việt nam, do nhiều lý do, tần suất mắc bệnh hàng năm chưa được xác định.
Tuy nhiên, trong những năm gần đây tỷ lệ mắc bệnh có chiều hướng tăng. Theo
Nguyễn Anh Trí có 25 trường hợp TTCTP trong tổng số 86 bệnh nhân mắc bệnh hội
chứng tăng sinh tuỷ ác tính gặp ở bệnh viện Hữu Nghị từ năm 1985 đến tháng
03/2001[ 28] . Một nghiên cứu gần đây (1999) của Nguyễn Anh Trí nghiên cứu về
đặc điểm lâm sàng, huyết học và điều trị tại bệnh viên Hữu Nghị có 11 ca được
chẩn đoán là TTCTP trong năm 1998-1999 [9]. Theo Trần Thị Minh Hương, số
bệnh nhân TTCTP được điều trị tại viện Huyết Học -Truyền máu Bạch Mai trong 3
năm (1997-1999) là 13 bệnh nhân chiếm 0,6% trong tổng số các trường hợp mắc
bệnh máu và cơ quan tạo máu tại viện Huyết học -Truyền máu Bạch Mai [29].
Tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ thì không có sự khác biệt về giới [2], [3], [30], [31].
Bệnh thường gặp ở người trưởng thành, thường xuất hiên sau nửa cuộc đời, đặc
biệt hay gặp ở tuổi 50-60 [2], [3], [32]. Tuy nhiên cũng thấy xuất hiện ở tuổi 30, ở tuổi
này thường gặp nữ nhiều hơn, cũng rất hiếm gặp ở tuổi trẻ [3].
1.4.2. Bệnh nguyên
Giống như các bệnh máu ác tính khác, người ta nói đến một số yếu tố thuận
lợi như: tiền sử tiếp xúc với hoá chất độc hay phóng xạ... Nhưng theo đa số tác giả,
nói chung nguyên nhân gây bệnh hiện nay chưa cụ thể [2], [3]. Hiện nay người ta


11

còn chưa biết được chỉ điểm sinh học hoặc di truyền của TTCTP. Vì vậy các nguyên
nhân khác bao gồm bệnh về tuỷ, viêm nhiễm và các bệnh nhiễm trùng, các khối u,
phải được loại trừ trước khi chẩn đoán TTCTP [2].
1.4.3. Bệnh sinh
Bệnh TTCTP được phát hiện từ lâu, nhưng cho đến nay cơ chế bệnh sinh vẫn
còn nhiều điểm chưa được biết rõ. Có nhiều giả thuyết đã được các nhà nghiên cứu
đưa ra. Những năm gần đây cơ chế bệnh sinh có phần sáng tỏ hơn.
Giả thuyết về một bất thường nội sinh của tế bào nguồn đa năng ở tuỷ có thể
giả thích nguyên nhân bệnh tấn công 3 dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu đặc biệt
tấn công dòng tiểu cầu.
Một giả thuyết khác cho rằng quá trình hình thành tiểu cầu là qúa trình đặc
biệt. Tế bào gốc tạo ra một tế bào rất lớn trong tuỷ gọi là mẫu tiểu cầu. Mỗi tế bào
lớn này vỡ thành trăm hay hàng nghìn tiểu cầu. Trong TTCTP tuỷ xương sản xuất
quá mức mẫu tiểu cầu, chúng vỡ ra và giải phóng một lượng lớn vào trong máu, kết
quả cuối cùng là có số lượng quá lớn tiểu cầu so với bình thường, những tiểu cầu
này không đảm bảo được chức năng của mình và có thể gây ra tắc mạch hoặc chảy
máu [33].
Theo quan điểm của Andrew về nguồn gốc tế bào đa năng của bệnh TTCTP, tế
bào nguồn sinh tiểu cầu bị ảnh hưởng bởi các yếu tố điều hoà biệt hoá thành dòng
tiểu cầu, có thể tế bào nguồn bị đột biến vì vậy hạn chế khả năng phân dòng biệt
hoá ngay từ đầu để trở thành tiểu cầu. Điều này đã được chứng minh bằng xét
nghiệm mô tuỷ xương, thấy được những rối loạn cả về định tính và định lượng của
quá trình sinh mẫu tiểu cầu ở trên in vitro trong các hệ thống nuôi cấy. Sự tăng số
lượng này được chứng minh bằng phương pháp nuôi cấy từ máu hoặc tuỷ ở những
bệnh nhân tăng tiểu cầu nói chung so với nhóm chứng (nhóm bệnh nhân tăng tiểu
cầu thứ phát). Hơn nữa người ta còn thấy sự phát triển của dòng mẫu tiểu cầu ở
bệnh nhân TTCTP có sự tác động cả các yếu tố tăng trưởng ngoại lai thêm vào.
Trong một số trường hợp tăng tiểu cầu, người ta thấy trong môi trường nuôi cấy có
sự gia tăng CFU-Meg, sự gia tăng này ảnh hưởng đến các đơn vị tạo máu bao gồm
các tế bào dòng bạch cầu, các tế bào dòng hồng cầu [3].


12

Một giả thuyết khác của Michiels; BarbuiT; Finazzi cho rằng các tế bào tiền
thân dòng mẫu tiểu ở bệnh nhân TTCTP có thể biệt hoá một cách tự phát thành các
cụm tế bào gốc dòng mẫu tiểu cầu (CFU-Meg) mà không cần đến yếu tố tăng
trưởng. Sự tổn thương tế bào gốc dẫn dến tăng sinh mẫu tiểu cầu trong tuỷ xương
và trong máu ngoại vi, kèm theo có những thay đổi cấu trúc, hình thái và chức năng
đưa đến những hậu quả bất lợi với 2 xu hướng chính: đó là tiểu cầu tăng kết dính tự
nhiên đưa đến tình trạng tắc mạch và tiểu cầu giảm kết dính gây ra tình trạng xuất
huyết [21].
1.4.4. Các biểu hiện lâm sàng
1.4.4.1. Các tình huống phát hiện
Bệnh thường gặp ở tuổi 50 -70, phân bố đều ở 2 giới, nhiều bệnh nhân không
có triệu chứng, phát hiện được do tình cờ qua xét nghiệm thấy số lượng tiểu cầu
tăng. Rất nhiều bệnh nhân triệu chứng ban đầu đã có dấu hiệu tắc mạch và xuất
huyết, đến viện vì lý do biến chứng [1], [2], [3].
1.4.4.2. Đặc điểm lâm sàng
TTCTP là bệnh ít gặp, triệu chứng lâm sàng nghèo nàn không điển hình, có
thể có thiếu máu nhẹ, đỏ da, nóng rát, hay đau nhói ở bàn chân bàn tay. Bệnh nhân
có số lượng tiểu cầu tăng có thể gây ra chảy máu hoặc huyết khối. Chảy máu bất
thường ít gặp và thường xảy ra khi có số lượng tiểu cầu tăng rất cao (có lẽ khoảng 5
lần bình thường). Huyết khối thường gặp hơn xuất huyết, có thể xảy ra ở động mạch
hoặc tĩnh mạch. Biến chứng này có thể rất nguy hiểm nếu như biểu hiện tắc mạch
hay xuất huyết ở não (có thể gây đột quỵ) và tắc mạch vành gây đau ngực (nhồi
máu cơ tim). Những người lớn tuổi có các bệnh mạch máu tiềm tàng kèm có tăng số
lượng tiểu cầu sẽ có nguy biến chứng cơ cao hơn so với những người không có
bệnh mạch máu. Phụ nữ có thai, tăng cao số lượng tiểu cầu có thể tắc động mạch
đến nuôi thai, gây xảy thai và cản trở việc phát triển của thai. [1], [3], [27], [34].
Chảy máu thường gặp sau chấn thương, sau phẫu thuật hoặc chảy máu dạ
dày...[1].
Một số bệnh nhân có thể có lách to, song lách không to nhiều chỉ khoảng 2-3
cm dưới bờ sườn.[1], [2], [3].


13

Nói chung, TTCTP thường được phát hiện bởi các biến chứng, đặc biệt là
các biến chứng tắc tĩnh mạch hoặc động mạch. Ngày nay người ta càng chẩn đoán
được TTCTP nhiều hơn ở những bệnh nhân trẻ. Bệnh đôi khi được chẩn đoán ở trẻ
em và các ca hiếm gặp mang tính chất gia đình cũng được thông báo [2].
1.4.5. Đặc điểm cận lâm sàng.
1.4.5.1. Huyết đồ
Những bệnh nhân TTCTP điển hình, huyết đồ thể hiện số lượng tiểu cầu tăng
trên 600 G/L. Một số bệnh nhân có thể tăng nhẹ bạch cầu, thiếu máu nhẹ. Hình thái
học của tiểu cầu trên tiêu bản máu có hình dạng không đều, thay đổi từ dạng nhỏ li
ti tới những dạng tiểu cầu khổng lồ và bắt mầu xanh nhạt. Có một số tiểu cầu có
hình dạng quái dị, có thể thấy bào tương tiểu cầu không có hạt và giả nang. Đa số
các bênh nhân TTCTP có số lượng hồng cầu bình thường, huyết sắc tố, hematocrit
và thể tích hồng cầu trong giới hạn bình thường. Có thể gặp bệnh nhân thiếu máu
nhẹ, đặc điểm thiếu máu ở những bệnh nhân này là đẳng sắc trừ một số trường hợp
xuất huyết từ trước mới có hiện tượng thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ do thiếu
sắt.Tăng hồng cầu non và hồng cầu hình giọt nước không phải là đặc điểm của
TTCTP .[1], [2], [3].
1.4.5.2. Tổ chức học tuỷ xương
Bệnh lý học tuỷ xương có đặc điểm tăng, quá sản mẫu tiểu cầu. Trên tiêu bản
thường thấy các mẫu tiểu cầu tập trung thành từng đám, có khi tạo thành những đám
tiểu cầu có kích thước lớn tụ với nhau.
Sinh thiết tuỷ xương thấy các tế bào bình thường có thể tăng sinh từ nhẹ đến
vừa. Đặc biệt mẫu tiểu cầu tăng sinh và có kích thước lớn thậm chí rất khổng lồ
chúng xuất hiện thành từng đám vài ba mẫu tiểu cầu với nhau trong tuỷ xương. Mẫu
tiểu cầu giầu bào tương và chia thành nhiều thuỳ nhỏ. Có thể gặp tế bào không điển
hình hình thù kỳ quái. Một số bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết từ trước, khi sinh
thiết tuỷ xương thấy hình ảnh tăng sinh dòng tiền hồng cầu. Đôi khi trên tiêu bản có
hiện tượng tăng sinh dòng bạch cầu hạt, mạng lưới sợi tạo keo bình thường hoặc
tăng nhẹ. Cũng có thể thấy tăng mẫu tiểu cầu ở ngoài tuỷ như lách, gan... song hiếm
gặp [2] [3].


14

1.4.5.3. Nghiên cứu di truyền tế bào
Hiện nay người ta không thấy có sự bất thường nào về di truyền phân tử và di
truyền tế bào đặc hiệu nào, không có nhiễm sắc thể Ph 1 hoặc tổ hợp gen BCR/ABL;
các nghiên cứu về di truyền phân tử và di truyền tế bào nên được làm để loại trừ
lơxêmi kinh hạt. Nhiễm sắc thể bất thường rất hiếm khi thấy trong bệnh TTCTP, đặc
biệt ở những bệnh nhân có biểu hiện chuyển cấp [2].
Về tiên lượng, sự có mặt các tổn thương di truyền tế bào lúc đầu dường như
không cho phép tiên đoán về khả năng tiến triển thành leukemia cấp cũng như xơ
tuỷ nhưng trong quá trình điều trị sự xuất hiện nhiễm sắc thể được coi như dự đoán
về khả năng chuyển leukemia cấp.
1.4.5.4. Nuôi cấy tạo các CFU-E "nội sinh"
Sự phát triển tự phát các CFU-E (không cần thêm EPO) trong nuôi cấy in vitro
là bằng chứng sinh học khách quan của TTCTP. Sự xuất hiện các CFU-E"nội sinh
"ở ngày thứ 14 sau khi nuôi cấy chỉ thấy ở bệnh nhân TTCTP. Đây là phương pháp
đáng tin cậy để chẩn đoán phân biệt với tăng tiểu cầu thứ phát, tuy nhiên chưa được
thực hiện rộng rãi do kỹ thuật phức tạp và đòi hỏi thời gian tương đối dài [1].
1.4.5.5. Xét nghiệm đông máu
Bệnh nhân TTCTP kết quả xét nghiệm đông máu thường không tương quan
đến mức độ tăng tiểu cầu hoặc những rối loạn chức năng tiểu cầu đặc hiệu và không
thể dự đoán một cách đáng tin cậy xu hướng chảy máu hoặc huyết khối.Thời gian
chảy máu kéo dài xuất hiện khoảng dưới 20% trong tổng số bệnh nhân tăng sinh
tiểu cầu. Rối loạn ngưng tập rất khác nhau, giảm đáp ứng của tiểu cầu với collagen,
ADP, và axit arachidinic xảy ra ở dưới 1/3 các ca. Rối loạn ngưng tập tiểu cầu đặc
hiệu tức là mất hoàn toàn đáp ứng của tiểu cầu với Adrenalin. Đáp ứng bất thường
của tiểu cầu do adrenalin thường gặp và đôi khi là rối loạn duy nhất trên ngưng kết
đồ. Bất thường này cũng thấy trong các hội chứng rối sinh tuỷ khác. Ngoài ra có
một số bệnh nhân có tăng ngưng kết và ngưng kết tự phát trên vitro[1][3][21].
Sự rối loạn chất lượng tiểu cầu không những biểu hiện trên bệnh nhân TTCTP
mà còn gặp ở một số bệnh khác nữa ví dụ như bệnh von -Willebrand...Các xét nghiêm
này không liên quan trực tiếp với các biến chứng đông máu và chảy máu trên lâm
sàng [2][3].


15

1.4.5.6. Một số xét nghiệm khác
Bệnh TTCTP là bệnh máu ác tính, vì thế cũng có tăng thoái hoá các
axidnuclêic trong nhân tế bào gây nên bởi sự phá huỷ các thành phần của tế bào. Vì
thế hầu hết trong máu bệnh nhân TTCTP đều tăng acid uric và LDH (lactic
dehydrogenasa). Có thể sắt huyết thanh giảm ở trường hợp thiếu máu lâu ngày.
Ngoài ra còn gặp một số trường hợp tăng kali máu và can xi máu giả. Tuy nhiên
những xét nghiệm này không đặc hiệu bởi rằng những rối loạn này gặp hầu hết ở
những bệnh về máu [23],[35], [1].
1.4.6. Chẩn đoán xác định
Năm 1967 nhóm nghiên cứu Đa hồng cầu (The Polycythemia Vera Study
Group) đã đề ra một số tiêu chuẩn chẩn đoán xác định như sau [36].
1. Số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi ≥ 600G/L
2. Nồng độ Hemoglobin [130 g/l hoặc thể tích khối hồng cầu toàn thể bình thường.
3. Không có nhiếm sắc thể Philadelphia.
4. Không có xơ hoá dạng collagen hoặc tỷ lệ xơ hoá chiếm dưới 1/3 diện tích
sinh thiết.
5. Không có nguyên nhân tăng tiểu cầu phản ứng phản ứng.
Tuy nhiên các tiêu chuẩn này không phải là tuyệt đối áp dụng cho tất cả các
trường hợp. Điều quan trọng là khai thác bệnh nguyên để chẩn đoán loại trừ tăng
tiểu cầu thứ phát.Theo Pierre, (1988) tiêu chuẩn chẩn đoán xác định chỉ có 2 tiêu
chuẩn song phải loại trừ trước khi chẩn đoán xác định đó là:
Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định:
1. Số lượng tiểu cầu tăng cao hằng định ≥ 600G/L
2. Sinh thiết tuỷ xương, trên tiêu bản thấy tăng sinh chủ yếu mẫu tiểu cầu và
gặp nhiều mẫu tiểu cầu có kích thước lớn.
Tiêu chuẩn loại trừ:
1. Không có biểu hiện của bệnh Vaquez:


16

• Thể tích khối hồng cầu bình thường hoặc Hemoglobin <18.5g/dl ở nam và
16.5g/dl ở nữ.

• Fe2+ ở tuỷ, Ferritin huyết thanh bình thường hoặc MCV bình thường.
• Dùng sắt không làm tăng được khối hồng cầu hoặc tăng nồng độ
Hemoglobin trong phạm vi bệnh Vaquez.
2. Không có bằng chứng của CML

• Không có nhiễm sắc thể Philadelphia và không có tổ hợp gen BCR/ABL.
3. Không có bằng chứng của xơ hoá tuỷ tự phát.
• Không có xơ hoá Collagen
• Xơ hoá lưới tối thiểu hoặc không có
4. Không có bằng chứng của hội chứng loạn sản tuỷ.
• Không có del (5q) (t (3;3) ( q21; q26) inv (3) (q21q26).
• Không có loạn sản dạng hạt đáng kể nếu có thì chỉ có một ít tế bào
Micromegakaryocyte.
5. Không có bằng chứng tăng sinh tiểu cầu do phản ứng với:
• Bệnh viêm, nhiễm khuẩn
• Bệnh ung thư
• Tiền sử cắt lách
Hiện nay nhóm nghiên cứu châu Âu về hội chứng tăng sinh tuỷ đã xử dụng,
mở rộng các tiêu chuẩn chẩn đoán của PVSG bao gồm cả tổ chức học tuỷ xương
[1], [21].
1. Số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi ≥ 600G/L
2. Thể tích khối hồng cầu không tăng, có biểu hiện giảm sắt.
3. Không có nhiễm sắc thể Philadelphia
4. Không có dấu hiệu tăng tiểu cầu do phản ứng hoặc do xơ tuỷ .
5. Tuỷ xương tăng sinh mẫu tiểu cầu.


17

6. Nuôi cấy clon: E-CFU và Meg-CFU.
1.4.7. Chẩn đoán phân biệt
1.4.7.1. Với các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính
 Đa hồng cầu tiên phát (bệnh Vaquez )
Đa hồng cầu tiên phát cũng có thể kèm theo tăng tiểu cầu, số lượng có thể lên
tới 600-800G/L.Tuy nhiên đa hồng cầu thể tích khối hồng cầu toàn thể phải >36ml/
kg (đối với nam) và >32ml/ kg (đối với nữ) hay nói một cách khác Hematocrit
>55% với nam và >50% với nữ. Bệnh nhân đa hồng cầu thường có các triệu chứng
do tăng hông cầu như: Da tím đỏ, kết mạc xung huyết [37], [2].
 Leukemia kinh dòng hạt:
Chẩn đoán phân biệt với leukemia kinh dòng hạt đặt ra trong những trường
hợp TTCTP có số lượng bạch cầu tăng cao(>25G/L) ở máu ngoại vi vi, Leukemia
kinh dòng hạt thường có nhiễm sắc thể Ph 1, dương tính trong 95% trường hợp, số
lượng bạch cầu tăng cao thậm chí rất cao.[37], [2]
 Xơ tuỷ vô căn:
Chẩn đoán phân biệt xơ tuỷ thường ít khi đặt ra, chỉ khi nào lách to sinh tuỷ
kèm theo tăng tiểu cầu ở máu ngoại vi nhưng trên bệnh nhân xơ tuỷ số lượng tiểu
cầu không cao lắm đặc biệt có tế bào non dòng hồng cầu và bạch cầu. Hình thái
kích thước hồng cầu biến đổi: hồng cầu hình giọt nước, hồng cầu có nhân.. Xét
nghiệm tuỷ xương cho thấy tình trạng nghèo tế bào, tăng sinh xơ rõ ràng. Một số
trường hợp chẩn đoán khó khăn ở một số bệnh nhân tiến triển thành xơ tuỷ [37], [2].
1.4.7.2. Chẩn đoán phân biệt với tăng tiểu cầu phản ứng
 Chảy máu cấp:
Bệnh nhân bị mất máu cấp, với số lượng nhiều thường trong máu ngoại vi số
lượng tiểu cầu tăng có lẽ do hiện tượng phản ứng gây nên. Những trường hợp chảy
máu cấp số lượng tiểu cầu tăng chỉ tạm thời sau khi bù đủ máu thì số lượng tiểu cầu
lại trở về bình thường ngay [23].
 Bệnh ác tính:
Chẩn đoán phân biệt với bệnh nhân bị các bệnh ung thư nói chung, nhất là u
phổi có kèm theo tăng số lượng tiểu cầu, việc chẩn đoán không khó khăn nếu như


18

chụp phổi thấy khối u hoặc tìm được ung thư tiên phát ở cơ quan nào đó. Thường ở
bệnh nhân ung thư này số lượng tiểu cầu tăng không cao lắm chỉ >400G/L [2] .

 Tăng tiểu cầu sau cắt lách, hoặc giảm chức năng lách, teo lách.
Bệnh nhân bị cắt lách sau một thời gian (bất kể nguyên nhân gì) số lượng tiểu
cầu thường tăng trong vòng 7-15 ngày (có thể tăng đến 1000G/l), sau đó số lượng
tiểu cầu giảm dần sau vài tuần đến vài tháng sẽ trở về bình thường. Không có tình
trạng tăng sinh mẫu tiểu cầu trong tuỷ xương [37], [2].
 Tăng tiểu cầu trong thiếu máu thiếu sắt:
Trong thiếu máu thiếu sắt có thể gặp tình trạng tăng tiểu cầu ở máu ngoại vi.
Bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu, xét nghiệm máu ngoại vi có số lượng hồng cầu giảm,
nồng độ huyết sắc tố giảm...nhưng trường hợp này số lượng TC sẽ giảm ngay sau khi
điều trị bằng sắt thậm giảm chí trước khi tình trạng thiếu máu được cải thiện [2], [3].

 Phản ứng tăng sinh tuỷ sau điều trị hoá chất.
Bệnh nhân có một lý do nào đó phải điều trị hoá chất, thường sau một thời
gian ngắn có hiện tượng tăng sinh tuỷ trong đó có thể làm tăng số lượng tiểu cầu.
Việc chẩn đoán cần phải có những phương pháp đặc hiệu riêng để chẩn đoán xác
định [1].

 Một số bệnh nhiễm trùng.
Rất hiếm bệnh nhân có một số bệnh nhiễm trùng mà tăng số lượng tiểu cầu.
Chẩn đoán xác định dựa vào đặc điểm lâm sàng từng bệnh ví dụ như viêm gan cấp,
viêm gan mạn...
Tóm lại để phân biệt TTCTP và tăng tiểu cầu phản ứng, có thể làm thêm các
thử nghiệm sau:
+ Tăng tiểu cầu phản ứng (RT: Tăng Fibrinogen, tăng thể tích khối hồng
cầu, tăng IL-6).
+ TTCTP: Tăng số lượng tiểu cầu, tăng mẫu tiểu cầu, tăng chỉ số ATP/ADP,
ngưng tập tiểu cầu thường không bình thường [1].
1.4.8. Chẩn đoán biến chứng.


19

Chảy máu và nhồi máu thường là 2 lý do chính để bệnh nhân vào viện, tử
vong trong TTCTP giống như các tổn thương tăng sinh tuỷ khác. Tần suất biến
chứng tuỳ thuộc vào từng bệnh nhân trong quá trình điều trị của họ. Một vài nghiên
cứu gợi ý rằng các bệnh nhân có tuổi có nguy cơ biến chứng tăng rõ rệt, các bệnh
nhân trẻ ít có nguy cơ hơn [3]. Theo Tiziano Barbui nguy cơ biến chứng phân 2
mức độ nguy cơ thấp và nguy cơ cao.
Nguy cơ thấp gồm có:
- Tuổi <60 tuổi và
- Không có tiền sử tắc mạch và
- Số lượng Tiểu cầu <1500G/L[38].
Nguy cơ cao:
- Tuổi >60 tuổi, hoặc
- Có tiền sử tắc mạch, hoặc.
- Số lượng tiểu cầu ≥ 1500G/L [38].
1.4.8.1. Biến chứng chảy máu
Chảy máu là đặc điểm bệnh lý của tiểu cầu hoặc của bệnh lý mạch máu xảy ra
tự phát hoặc sau một chấn thương tối thiểu. Vị trí hay gặp nhất của xuất huyết là ở
niêm mạc, đường tiêu hoá, da và đường tiết niệu hoặc chảy máu sau phẫu thuật.
Uống aspirin làm kéo dài thời gian máu chảy ở bệnh nhân tăng sinh tuỷ, một số
trường hợp hoặc đôi khi có thể dẫn đến chảy máu [3]. Xuất huyết thường chỉ xuất
hiện khi số lượng tiểu cầu tăng lên rất nhanh (có thể gấp 5 lần so với bình thường)
[27], [34].
1.4.8.2. Biến chứng nhồi máu
Nhồi máu là hiện tượng xảy ra nhiều hơn so với xuất huyết, nhồi máu động
mạch thường xảy ra hơn nhồi máu tĩnh mạch. Biến chứng này có thể rất nghiêm
trọng nếu như tắc ở mạch não (gây nhồi máu não) và ở mạch vành (gây cơn đau thắt
ngực). Một số trường hợp chỉ ở mức độ hẹp gây thiếu máu cục bộ mạch não: có thể
có biểu hiện thần kinh ví dụ như đau đầu chóng mặt cảm giác uể oải hoặc dấu hiệu
thần kinh khu trú, cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua, co giật hoặc tắc động mạch
võng mạc. Những trường hợp thiếu máu cục bộ não có thể giảm đi sau khi dùng
thuốc Aspirin và làm giảm số lượng tiểu cầu [3], [27], [34].


20

Vị trí thường gặp nhất của nhồi máu động mạch là mạch chi biểu hiện: đau đỏ
đầu chi là đau đặc hiệu như bỏng hoặc như có mạch đập phân phối không đều ở chi
hay gặp nhất là ở bàn chân. Đau có xu hướng tăng lên do nhiệt, gắng sức và phụ
thuộc giảm khi lạnh, đau đỏ đầu chi đôi khi có thể nhầm với hội chứng Raynaud,
phản xạ rối loạn trương lực giao cảm, hội chứng vai tay. Làm xét nghiệm mô bệnh
học ở những bệnh nhân này thấy sưng nề lớp nội mô động mạch điển hình, tăng
sinh lớp áo trong xơ cơ và tắc mạch chủ yếu bởi các huyết khối tiểu cầu [3].
Đau do suy mạch có thể dẫn đến hoại thư hoặc hoại tử ngón trừ khi được điều
trị kịp thời. Các mạch máu nhỏ bị huyết khối, khám thực thể thường không thấy
được, chỉ khi chụp động mạch mới thấy các mạch máu lớn mở rộng ra. Đau đỏ đầu
chi và thiếu máu cục bộ chi trên sẽ đáp ứng ngay khi điều trị aspirin và làm số
lượng tiểu cầu giảm [3].
Phụ nữ có thai, tăng cao số lượng tiểu cầu có thể gây tắc động mạch nuôi thai
gây nên sảy thai và chậm phát triển thai nhi, có khả năng gây đẻ non. Đó là hiện
tượng nhồi máu rau thai đa ổ chủ yếu do huyết khối tiểu cầu, vì vậy có thể gây suy rau
thai ở một số phụ nữ có thai bị tăng sinh tiểu cầu. Để giảm những biến chứng chảy máu
cho cả mẹ và con nên tránh dùng Aspirin ít nhất một tuần trước khi sinh [3].
Bệnh TTCTP là bệnh hay được chẩn đoán xác định dựa trên các triệu chứng
của biến chứng tắc mạch. Bệnh nhân có hội chứng Buld-Chiaria ở bệnh nhân
TTCTP thường là do huyết khối tĩnh mạch gan. Trên thực tế những bệnh nhân đó có
thể phát triển dòng hồng cầu phụ thuộc Erythropoietin trên nuôi cấy tuỷ xương.
Như vậy huyết khối tĩnh mạch gan hoặc cửa còn gặp cả trên bệnh nhân Vaquez có
tăng tiểu cầu [3].
1.4.9. Tiến triển và tiên lượng của bệnh TTCTP
TTCTP là một bệnh, đặc hiệu bởi khoảng thời gian không có triệu chứng kéo
dài và bị cắt đứt đột ngột bởi các cơn xuất huyết hoặc nhồi tắc mạch đe doạ đến tính
mạng. Thời gian sống trung bình 5-10 năm [1], [2], [3]. Những nguyên nhân chính
gây tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của bệnh TTCTP là xuất huyết và tắc mạch [14].
TTCTP thường xảy ra muộn ở tuổi trung niên, thời gian bệnh tương đối dài
nếu như được theo dõi điều trị vì vậy bệnh không ảnh hưởng đến tuổi thọ ở nhiều
bệnh nhân. Lách trở thành nơi cư trú của tiểu cầu bởi vậy cắt lách có thể gây tăng


21

đột ngột số lượng tiểu cầu và làm xấu đi tình trạng của bệnh. Sự chuyển dạng của
TTCTP thành bệnh bạch cầu cấp hoặc hội chứng loạn sản tuỷ xảy ra dưới 5% bệnh
nhân [3], [38]. Một số bệnh nhân xuất hiện xơ tuỷ sau nhiều năm, song rất ít gặp [2].
Rất hiếm trường hợp TTTCTP chuyển thành các bệnh tăng sinh tuỷ khác [2]. Theo
Nguyễn Anh Trí công bố có 2/25 trường hợp được chẩn đoán là TTCTP chuyển
thành Leukemia dòng hạt sau khoảng thời gian 3-5 năm (trong số 86 bệnh nhân
thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ tại bệnh viện Hữu Nghị từ năm 1985 đến tháng 3 năm
2001) [28].
1.5. ĐIỀU TRỊ TTCTP
Việc điều trị hiện nay còn nhiều quan điểm, song cho dù là sử dụng cách điều
trị nào và thời gian bao lâu tuỳ thuộc vào từng bệnh nhân, giai đoạn của bệnh để
chọn cách điều trị cho thích hợp [39]. Có thể không dùng thuốc mà chỉ cần bác sỹ
lâm sàng theo dõi cho những bệnh nhân trẻ tuổi, số lượng tiểu cầu tăng vừa phải,
không triệu chứng [33]. Điều trị làm giảm số lượng tiểu cầu cho những bệnh nhân
cao tuổi có xu hướng tắc mạch và số lượng tiểu cầu tăng vừa (<1500G/L) và những
bệnh nhân có số lượng tiểu cầu tăng rất cao (>1500G/L) nguy cơ biến chứng [38].
1.5.1. Điều trị hoá chất
Trước đây người ta thường dùng các chất Alkyl hoá, như: Melphalan,
Busuphan, thiotepa, mustagen và pipobroman, thậm chí cả P 32 để điều trị làm giảm
số lượng tiểu cầu, tuy nhiên do tác dụng của thuốc trên có tiềm năng sinh lơ xê mi
cấp cao hơn. Gilbert (1968),Berk và cộng sự (1981)nhận thấy nguy cơ chuyển
leukemia ở những bệnh nhân được điều trị bằng các tác nhân Alkyl hoá cao hơn 2,5
lần so với bệnh nhân điều trị bằng các phương pháp khác để giảm số lượng tiểu cầu
[40]. Hiện nay người ta khuyến cáo không dùng các chất Alkylhoá và Phospho
phóng xạ [3].
Hydroxyurea (Hydrea): Là một chất chống chuyển hoá, tác nhân ức chế tuỷ
không phải Alkyl hoá được coi là thuốc điều trị lần đầu có hiệu quả cao cho các
bệnh nhân TTCTP. Hydrea là thuốc chống ung thư kìm tế bào do có tác dụng ức chế
men Ribonucleotid Diphosphat Reductase, vì thế ức chế tổng hợp ADN. Thuốc có
hiệu lực chủ yếu trên tuỷ xương tác dụng giảm số lượng tiểu cầu, nó có thể làm


22

giảm số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu [7].Liều dùng: lần đầu 10-30mg/ kg/
ngày, khoảng 500mg-6000mg/ngày tuỳ từng bệnh nhân, tùy số lượng tiểu cầu để
chỉnh liều và cứ 3 ngày kiểm tra máu một lần.Thuốc có khả năng gây giảm tiểu cầu
ở 80% ở các trường hợp, và kết quả có thể duy trì kéo dài mà vẫn không có các độc
tính đối với tuỷ cũng như tác dụng phụ trầm trọng. Hydrea được coi là thuốc không
có tác dụng gây sinh lơxemi cấp [39]. Điều trị cho tới khi số lượng tiểu cầu <
500G/L [39], [38], trước và sau điều trị phải kiểm tra chức năng gan, thận [39].
Hiện nay chủ yếu vẫn dùng thuốc này là chính trong điều trị TTCTP [3], [21].
Anagrelide là một tác nhân không gây đột biến, đây là dẫn xuất Quinazolin,
thuốc ức chế có chọn lọc sự trưởng thành của mẫu tiểu cầu và quá trình sinh tiểu
cầu. Nó có tác dụng ức chế men Phosphodiesterase AMP vòng và ức chế ngưng tập
tiểu cầu. Anagrelide còn tác dụng làm giảm kích thước và mật độ mẫu tiểu cầu vì
thế làm giảm số lượng tiểu cầu mà không ảnh hưởng tới bạch cầu và hồng cầu [21],
song tiểu cầu có thể tăng lên rất nhanh khi ngừng thuốc [28]. Liều lượng của thuốc
ở người lớn trung bình khoảng 2-3mg/ngày. Thời gian để giảm 50% số lượng tiểu
cầu sau khi bắt đầu điều trị Anaglelid là khoảng 11 ngày. Sau khi ngừng thuốc thì số
lượng tiểu cầu cũng tăng nhanh khoảng sau 4 ngày. Anagrelide là một loại thuốc
mới ở nước ta, vì thế chưa có kinh nghiêm sử dụng, tác dụng phụ nhiều [17], [41].
1.5.2. Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu
Aspirin là thuốc chống ngưng tập tiểu cầu với mục đích làm giảm nguy cơ tắc
mạch, rất có hiệu quả trong điều trị triệu chứng. Ngày nay nhiều tác giả đề nghị kết
hợp thuốc ức chế tuỷ với Aspirin [39], [3], [38], [27]. Người ta chứng minh rằng với
một liều nhỏ Aspirin cũng có hiệu quả chống tắc mạch (200-300mg/ngày) hoặc dùng
cách nhật, tuỳ từng trường hợp cụ thể để dùng vào thời điểm nào hay là thời gian bao
lâu [39]. Hiện nay có thể dùng liều 2g/ ngày, uống 2 ngày liền/ mỗi tuần [42].
1.5.3. Interferon (IFN)
α- Interferon là thuốc có tác dụng ức chế sự tăng sinh các clone mẫu tiểu cầu,
dẫn đến việc giảm kích thước và mức đa bội của mẫu tiểu cầu. Trong vòng một
tháng điều trị, tiểu cầu sẽ trở lại mức bình thường. IFN làm giảm tiểu cầu khá dài
(có thể được vài năm), thuốc có ảnh hưởng đến dòng bạch cầu và không ảnh hưởng


23

đến dòng hồng cầu. Thuốc có một số tác dụng phụ như sốt, cảm cúm..., khi ngừng
thuốc tiểu cầu có thể tăng ngay. Cách dùng IFN: tiêm dưới da với liều 3 triệu đơn vị
hàng ngày. Sau đó căn cứ vào xét nghiệm để điều chỉnh liều cho thích hợp [39], [3].
1.5.4. Phương pháp gạn tách tiểu cầu trong điều tri TTCTP:
Rút máu loại bỏ tiểu cầu hay là gạn tách tiểu cầu, có thể dùng cho tất cả các
trường hợp chưa có biểu hiện lâm sàng, hoặc chưa có nguy cơ tắc mạch và chảy
máu. Kết hợp tách gạn tiểu cầu với Hydrea thường có hiệu quả tốt [1]. Đặc biệt gạn
tách tiểu cầu thường được chỉ định trong các tình huống khẩn cấp ở bệnh nhân
TTCTP với số lượng tiểu cầu tăng rất cao đang có nguy cơ biến chứng, vì vậy cần
thiết giảm nhanh, giảm nhiều trong tức thời số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi [3], ví
dụ những bệnh nhân trên 60 tuổi có số lượng tiểu cầu >1500G/l, hoặc có tiền sử tắc
mạch là những bệnh nhân có nguy cơ biến chứng cao [38].
Gạn tách tiểu cầu ít khi được chỉ định vì ảnh hưởng của gạn đơn thuần chỉ tồn
tại trong thời gian ngắn [38].
Gạn tách tiểu cầu là một kỹ thuật máy, gạn tách tế bào tự động . Gạn tách tiểu
cầu trong điều trị TTCTP là những quy trình được thực hiện trên bệnh nhân, qua đó
có lấy máu ra ngoài cơ thể để phân tách các thành phần, sau đó tiểu cầu được giữ lại
một phần, phần còn lại được truyền trả lại cho cơ thể bệnh nhân [43].
1.5.4.1. Sơ qua lịch sử gạn tách tế bào
Thí nghiệm đầu tiên được thực hiện vào năm 1960 do bác sỹ Richward Lower
tiến hành trên chó. Gạn huyết tương (tách giữ lại huyết tương, truyền trả lại phần
hồng cầu cho cơ thể), được làm đầu tiên ở Pháp vào năm 1902 và ở Nga vào năm
1914. Đến năm 1960 Solomon và Fashey đã xử dụng gạn huyết tương trong điều trị
nhằm mục đích làm giảm globulin ở những bệnh nhân có hội chứng tăng độ nhớt
máu, từ đó mở ra kỷ nguyên sử dụng kỹ thuật gạn tách trong điều trị [44].
1.5.4.2. Các nguyên tắc hoạt động của máy tách tự động:
Các bước cơ bản trong gạn tách tự động là:
- Phân tách các thành phẩm máu.


24

- Lấy ra các thành phần mong muốn.
- Hoàn trả các thành phần máu còn lại trở về cho người bệnh.
Các thiết bị với các nguyên lý kỹ thuật của nó có thể thực hiện một cách hiệu
quả, việc phân tách có thể được thực hiện bằng các nguyên lý kỹ thuật: Phin lọc; ly
tâm; phối hợp phin lọc và ly tâm.
1.5.4.3. Các thiết bị gạn tách được xử dụng chủ yếu hiện nay
Hiện nay người ta chia làm 2 nhóm
+ Loại sử dụng kỹ thuật dòng chảy không liên tục. Những thế hệ máy dòng
chảy không liên tục này có thể dễ dàng sử dụng kỹ thuật cả với một tay và hai tay,
nhưng kỹ thuật sử dụng với một tay hay được sử dụng hơn.
Với kỹ thuật lấy và tách từ một tay bệnh nhân sẽ dễ chịu hơn vì chỉ có một
kim chọc vào tĩnh mạch, máy móc nhẹ nhàng, dễ sử dụng, kít rẻ tiền hơn.
Nhưng kỹ thuật có một số nhược điểm sau:

• Thể tích tuần hoàn ra ngoài cơ sẽ phải lớn.
• Thời gian tiến hành kỹ thuật sẽ dài hơn so với kỹ thuật sử dụng dòng chảy
liên tục.
+ Loại sử dụng kỹ thuật dòng chảy không liên tục. Loại này gồm có một số
loại máy của một số hãng khác nhau đó là Fenwall Technology; Fresenius
Technology; Cobe Technology... Hệ thống máy tách sử dụng kỹ thuật dòng chảy
liên tục có nhiều ưu điểm đó là:
• Nó tạo được nhiều chế phẩm khác nhau, riêng biệt.
• Giảm rất nhiều khả năng nhiễm hồng và bạch cầu vào chế phẩm .
• Thể tích lấy máu ra ngoài rất ít, giảm tối đa nguy cơ gây rối loạn huyết động
ở bệnh nhân.
• Thời gian tiến hành quy trình kỹ thuật được rút ngắn hơn nhiều so với kỹ
thuật sử dụng dòng chảy không liên tục.
Nhưng loại kỹ thuật này cũng có một số nhược điểm:
• Việc sử dụng hai đường kim (lấy máu và truyền trả) gây đau và khó chịu cho
bệnh nhân, bệnh nhân sẽ phải nằm cố định một tư thế lâu sẽ mỏi mệt


25

• Máy loại này thường to, di chuyển khó khăn, đặc biệt khi với cự ly xa
• Kít kèm theo có giá thành thường khá cao.
Đến nay có rất nhiều nghiên cứu của nhiều tác giả so sánh giữa các loại máy
gạn tách tế bào nói trên về nhiều mặt [45],[46],[18],[47],[48], [49], [50]. Song các
đánh giá nhận xét với mỗi loại máy tuỳ theo quan điểm mục đích và điều kiện của
mỗi tác giả mà có những nhận định khác nhau.
1.5.4.4. Mục đích gạn tách tiểu cầu trên bệnh nhân TTCTP.
Gạn tách tiểu cầu là một trong những phương pháp điều trị đặc hiệu nó không
những có thể áp dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ tắc mạch và chảy máu (điều
trị biến chứng) mà còn có thể điều trị cho bệnh nhân có số lượng tiểu cầu tăng cao
(>1500G/L), chưa có biểu hiện lâm sàng [1], người ta thường kết hợp gạn tách tiểu
cầu với điều trị Hydrea. Gạn tách tiểu cầu ở bệnh nhân TTCTP nhằm:

• Giảm nhanh chóng số lượng tiểu cầu ngoại vi, phòng tai biến.
• Tăng hiệu quả hoá trị liệu.
• Chờ đợi tác dụng của hoá chất.
1.5.4.5.Các ảnh hưởng của quy trình gạn tách tiểu cầu đối với bệnh nhân
♦ Chất chống đông có citrat:
Trong quy trình thực hiện gạn tách tiểu cầu cần phải sử dụng chất chống đông
máu, hiện nay có chất chống đông có citrat được lựa chọn chủ yếu trong các quy
trình gạn tách tiểu cầu. Citrat được thử nghiệm làm chất chống đông trong truyền
máu trên động vật trước khi sử dụng trên người. (Todd và White năm 1911). Sau đó
Hustin (1914) đã sử dụng trên người đầu tiên, chứng minh được khả năng sử dụng
và tính an toàn của citrat. Sau đó nhiều tác giả đã nghiên cứu về khả năng chống
đông máu với việc áp dụng trong thực hành truyền máu như Agote (1915),
Lewisohn (1915), và Weil (1915) Ottenberg (1937) và sau đó nó được sử dụng rộng
rãi trong truyền máu nhờ 2 đặc tính của nó là cá thể chống đông máu trong một thời
gian bảo quản dài ngày, và độc tính của nó chỉ xuất hiện khi sử dụng với một lượng
lớn trong một thời gian ngắn.


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×