Tải bản đầy đủ

NGUYÊN NHÂN cơ CHẾ BỆNH SINH và các yếu tố NGUY cơ hội CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ NGỌC TRUNG

NGUYÊN NHÂN CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU
TỐ NGUY CƠ HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

===========
VŨ NGỌC TRUNG

NGUYÊN NHÂN CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU
TỐ NGUY CƠ HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. NGUYỄN LÂN HIẾU

Cho đề tài: Nghiên cứu tần suất đa hình gen CYP2C19 và
mối liên quan với kết quả điều trị chống ngưng tập tiểu cầu
ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp.
Chuyên ngành: Tim Mạch
Mã số

: 62720141

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ


HÀ NỘI – 2018


MỤC LỤC


AHA

American Heart Association: Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ

CRP

C-Reactive Protein: Protein phản ứng C

ĐMV

Động mạch vành

ĐTNKÔĐ

Đau thắt ngực không ổn định

ĐTĐ

Điện tâm đồ

HCĐMVC

Hội chứng động mạch vành cấp

HDL

High Density Lipoprotein: Lipoprotein có tỷ trọng phân tử cao

IFN

Interferon

LDL

Low Density Lipoprotein: Lipoprotein có tỷ trọng phân tử thấp

NMCT

Nhồi máu cơ tim

TNF

Tumor necrosis factor: Yếu tố hoại tử khối u

TLR

Thụ thể Toll

VXĐM

Vữa xơ động mạch


6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là một thuật ngữ dùng để chỉ một
tình trạng liên quan đến việc thiếu máu cơ tim/nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp
tính, thường là do sự giảm đột ngột dòng chảy của dòng máu qua dộng mạch
vành (ĐMV).
Do vậy, HCMVC bao gồm: (1) NMCT cấp có ST chênh lên (hoặc có
sóng Q trên điện tâm đồ (ĐTĐ); (2) HCMVC không có ST chênh lên bao
gồm: NMCT cấp không ST chênh lên (không Q trên ĐTĐ), và đau thắt ngực
không ổn định (ĐTNKÔĐ).
Nguyên nhân chính của HCMVC là xơ vữa động mạch vành. Hiếm gặp
hơn có thể là dị tật bẩm sinh ĐMV, tổn thương lỗ ĐMV do giang mai hoặc
bệnh Takayashu, xơ động mạch sau phẫu thuật tạo hình van tim hay sau xạ trị
vùng ngực. Thứ phát sau các bệnh hệ thống, viêm tổ chức liên kết, bệnh
Kawasaki. Cũng có thể là bệnh ĐMV cơ năng do tăng nhu cầu oxy cơ tim,
giảm cung lượng tim làm giảm dòng máu đến cơ tim. Ngoài ra còn một tỷ lệ
nhỏ là do co thắt ĐMV.
Tác giả Braunwald đã mô tả 5 cơ chế sinh bệnh chính cho sự hình
thành hội chứng mạch vành cấp: (1) Hình thành huyết khối trên mảng xơ vữa
tồn tại trước. (2) Tắc nghẽn cơ học do co thắt ĐMV. (3) Sự tiến triển tắc
nghẽn cơ học. (4) Tình trạng viêm và/ hoặc nhiễm trùng. (5) Sự hình thành
cục máu đông.
Các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa bao gồm: (1) Các yếu tố nguy cơ không
thể tay đổi được: tuổi, giới, tình trạng mãn kinh ở nữ hay giảm androgen ở
nam, yếu tố gia đình (bị bệnh mạch vành trước 55 tuổi). (2) Các yếu tố nguy
cơ có thể thay đổi được: ít vận động thể lực, béo phì, hút thuốc lá, trạng thái
lo lắng hay căng thẳng thường xuyên, tăng cholesterol máu (gia đình hay
riêng biệt), với các thành phần có hại như LDL, VLDL, triglycerid, hay giảm


7

HDL, tăng huyết áp, đái tháo đường hay hội chứng chuyển hoá (kháng
insulin) tăng Homocysteine máu, dùng thuốc tránh thai, các yếu tố nguy cơ
khác được đề cập đến gần đây: tăng CRP, các gốc tự do (oxy hoá).
Trong chuyên đề này chúng tôi trình bày về nguyên nhân, cơ chế bệnh
sinh, cũng như các yếu tố nguy cơ của HCMVC.


8

NỘI DUNG
1. Nguyên nhân HCMVC
1.1. Xơ vữa ĐMV

Hình thành mảng xơ vữa động mạch là kết quả của một quá trình sinh
bệnh học kéo dài, mà thường bắt đầu vào giai đoạn sớm ở tuổi trưởng thành.
Rối loạn chức năng nội mô xuất hiện đóng vai trò quan trọng khởi đầu của xơ
vữa động mạch. Tổn thương lớp nội mô là kết quả của một vòng xoắn gồm sự
di trú và tăng sinh của tế bào viêm, tổn thương mô và cuối cùng hình thành
mảng xơ vữa.Các thành phần chủ yếu hình thành mảng xơ vữa, khởi đầu bởi
rối loạn chức năng nội mô: tăng sự bám dính nội mô; tăng tính thấm nội mô;
sự di chuyển và tăng sinh của tế bào cơ trơn và đại thực bào; phóng thích
những men thủy phân, cytokine và yếu tố tăng trưởng; hoại tử thành mạch tại
chỗ và tái tạo mô thành sợi hóa.
1.1.1. Phân loại
Theo AHA bao gồm 6 mức độ khác:
-

Type I: dày nội mạc mạch máu thích ứng.
Type II: vệt mỡ.
Type III: các tổn thương trung gian hoặc chuyển tiếp.
Type IV: Mảng vữa tiến triển.
Type V: u vữa xơ hoặc u vữa với bao xơ dày.
Type VI: Mảng vữa xơ biến chứng với khuyết bề mặt, và/hoặc tụ máu
xuất huyết , và/hoặc nghẽn mạch.


9

Hình1. Phân loại tổn thương xơ vữa ĐMV
1.1.2. Bệnh nguyên
Bệnh nguyên của VXĐM vẫn chưa được biết rõ, nhưng có nhiều yếu tố
ảnh hưởng đến sự tiến triển của mảng vữa. Những yếu tố này bao gồm các yếu
tố di truyền và mắc phải trong đó có các yếu tố có thể can thiệp được và không
can thiệp được. Các tiến trình tham gia gây tổn thương VXĐM bao gồm: đông
máu, viêm, rối loạn chuyển hóa lipid, tổn thương nội mạc mạch máu và tăng
sinh tế bào cơ trơn... Những yếu tố ảnh hưởng lên tiến trình này có thể ức chế
hoặc làm tăng thêm VXĐM. Yếu tố nguy cơ thường gặp nhất là tiền sử gia
đình, tăng lipid máu, đái tháo đường, hút thuốc lá, tăng huyết áp, và chế độ ăn
thiếu các chất chống oxy hóa [1][7]. Các đại thực bào viêm đóng vai trò quan
trọng trong tất cả các giai đoạn của tiến trình vữa xơ; tăng lipid máu thúc đẩy
sự thâm nhiễm đại thực bào vào nội mạc mạch máu là một trong những thay
đổi bệnh lý sớm nhất [4][17]. Chính vì điều đó, nhiều tác giả cho rằng VXĐM
là một bệnh lý viêm [19][29][31].
1.1.3. Tiến triển của mảng xơ vữa
1.1.3.1. Sự tích lũy và biến đổi của lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL)
Tổng hợp các kết quả thử nghiệm trên động vật và các nghiên cứu
VXĐM ở người cho thấy vệt mỡ là tổn thương khởi đầu của VXĐM. Dạng tổn
thương sớm này có lẽ là do gia tăng sự di trú các LDL ở các vùng dưới nội mạc
mạch máu. Sự tích lũy của các phần tử LDL không chỉ đơn thuần do tăng tính
thấm, hoặc tạo kẽ hở giữa lớp nội mạc mạch máu bao phủ mà chủ yếu là do các
lipoprotein này có thể tập trung ở thành động mạch vì chúng gắn với các phần
tử của lưới ngoại bào, làm tăng thời gian cư trú của các phân tử giàu lipid này
bên trong thành động mạch. Các lipoprotein tích lũy trong khoảng ngoại bào
của nội mạc động mạch liên quan với các glycosaminoglycan của lưới ngoại
bào, một sự tương tác có thể làm chậm sự thải trừ các phân tử giàu lipid này ra


10

khỏi nội mạc mạch máu. Các phân tử lipoprotein ở khoang ngoại bào nội mạc
mạch máu, được giữ lại bằng cách gắn với các đại phân tử của lưới ngoại bào,
có thể trải qua sự biến đổi oxy hóa. Có nhiều bằng chứng về vai trò của các sản
phẩm lipoprotein oxy hóa trong bệnh sinh VXĐM. Các lipoprotein bị cô lập
khỏi các chất chống oxy hóa ở huyết tương vào khoảng ngoại bào nội mạc trở
nên đặc biệt nhạy cảm với sự biến đổi oxy hóa, làm phát sinh các chất
hydroperoxide, lysophospholipid, oxysterol, và các sản phẩm thoái giáng
aldehydic của acid béo và phospholipids. Sự sản xuất tại chỗ của hypochlorous
acid bởi myeloperoxidase liên quan với các tế bào viêm trong mảng vữa tạo
nên những mẩu chlorid hóa như chlorotyrosyl moieties.

Hình 2.1. Sự tích lũy và biến đổi của lipoprotein
tỷ trọng thấp (LDL) ở dưới nội mạc mạch máu
(Nguồn: Inflammation, Atherosclerosis and Coronary Artery Disease.
NEJM 2005;352:1687)
1.1.3.2. Sự bắt giữ của bạch cầu
Tích lũy bạch cầu là đặc trưng của sự hình thành các tổn thương vữa xơ
sớm. Như vậy từ bước khởi đầu, VXĐM đã bao gồm các yếu tố của viêm,
một tiến trình mà cho đến nay đã được chứng minh trong bệnh sinh của bệnh
này. Các loại tế bào viêm điển hình tìm thấy trong các cục vữa gồm đại thực
bào nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân và các tế bào lympho. Một số phân tử
kết dính hoặc các thụ thể của bạch cầu trình diện trên bề mặt của tế bào nội


11

mạc mạch động mạch tham dự vào sự bắt giữ của bạch cầu đối với các u vữa
mới hình thành. Các thành phần của LDL đã được biến đổi oxy hóa có thể
làm tăng trình diện các phân tử kết dính bạch cầu. Điều này giải thích vì sao
sự tích lũy lipoprotein ở nội mạc động mạch có thể liên kết về mặt cơ chế với
sự bắt giữ của bạch cầu, một sự kiện chìa khóa cho việc hình thành tổn
thương.
Lực cơ học tác động vào lòng mạch cũng có thể làm tăng sự trình diện
của các phân tử kết dính bạch cầu. Giải thích vì sao hay có tổn thương vữa xơ
ở những vị trí chia nhánh, vì ở đây thường có rối loạn về dòng chảy. Ở mạch
máu bình thường, lực đè ép lên lòng mạch làm tăng sản xuất NO bởi tế bào
nội mạc mạch máu. Phân tử này ngoài đặc tính gây giãn mạch, với nồng độ ở
mức thấp (được sản xuất chủ yếu bởi nội mạc mạch máu) có thể tác dụng như
là một nội tiết tố có tác dụng kháng viêm tại chỗ, ví dụ, hạn chế sự trình diện
các phân tử kết dính tại chỗ. Điều này giải thích vì sao các lực huyết động có
thể ảnh hưởng lên các biến đổi của tế bào làm nền tảng cho khởi đầu tổn
thương vữa xơ, và giải thích cho vị trí ưu thế của tổn thương vữa xơ ở nơi có
rối loạn lực đè ép lòng mạch. Một khi được gắn lên bề mặt của tế bào nội mạc
bởi các thụ thể kết dính, các bạch cầu đơn nhân và bạch cầu lympho xâm
nhập vào lớp nội mạc và cư trú ở đó.

1.1.3.3. Sự hình thành tế bào bọt


12

Một khi đã cư trú trong nội mạc, các bạch cầu đơn nhân phát triển
thành các đại thực bào và trở thành các tế bào bọt chứa đầy lipid. Các bạch
cầu đơn nhân gắn với nội mạc mạch máu, di trú vào lớp nội mạc và biến
thành các đại thực bào, khởi động cho sự hình thành các vệt mỡ, một tiền tố
của một mảng vữa xơ hình thành đầy đủ.

Hình 2.2. Sự hình thành vệt mỡ trong vữa xơ động mạch
(Nguồn: Ross R. Atherosclerosis-An Inflammatory Disease. The NEJM
1999; 340(2): 115-126)
1.1.3.4. Sự phát triển của mảng vữa và biến chứng
Mặc dù vệt mỡ thường thúc đẩy sự hình thành các mảng vữa tiến triển
nhưng không phải tất cả vệt mỡ đều tạo thành mảng vữa xơ hoàn chỉnh. Bằng
cách tiêu thụ lipid từ khoang ngoại bào, các bạch cầu đơn nhân có thể loại bỏ
các lipoprotein ra khỏi các tổn thương đang phát triển. Một số đại thực bào
giàu lipid có thể rời khỏi vách động mạch trong tiến trình này. Vì thế sự hình
thành mảng vữa xơ chỉ xảy ra khi lượng lipid đi vào thành động mạch vượt
quá khả năng thải loại của các bạch cầu đơn nhân.


13

Hình 2.3. Sự hình thành của một tổn thương vữa xơ tiến triển và biến chứng
(Nguồn: Ross R. Atherosclerosis-An Inflammatory Disease.
The NEJM 1999; 340(2): 115-126)
Một số tế bào bọt có thể chết do hiện tượng chết tế bào chương trình
(còn gọi là apoptosis), kết quả là hình thành nên những ổ khu trú giàu lipid
gọi là lõi hoại tử nằm trong mảng vữa xơ đã được hình thành. Trong khi sự
tích lũy của các đại thực bào giàu lipid là đặc trưng của vệt mỡ thì việc xây
dựng các mô xơ hình thành bởi lưới ngoại bào là điển hình của tổn thương
vữa xơ tiến triển. Một số yếu tố tăng trưởng hoặc các cytokine được phóng
thích bởi các bạch cầu đơn nhân có thể kích thích sự tăng sinh và hình thành
tế bào cơ trơn ở lưới ngoại bào. Các cytokine tìm thấy ở mảng vữa bao gồm
IL1, TNF-α có thể thúc đẩy sự sản xuất tại chỗ các yếu tố tăng trưởng bao
gồm các dạng của PDGF, các yếu tố tăng trưởng nguyên bào xơ (fibroblast),
và những yếu tố khác có thể quy định sự tiến triển và biến chứng của mảng
vữa. Các mảng vữa xơ tiến triển và biến chứng gây chảy máu vi mạch của
động mạch, can xi hóa, loét và gây nghẽn mạch.
1.1.3.5. Sự phát triển của mảng vữa xơ
Mặc dù nghiên cứu VXĐM đã tập trung nhiều sự chú ý vào sự tăng
sinh của tế bào cơ trơn, như trong trường hợp các đại thực bào, các tế bào cơ


14

trơn cũng trải qua quá trình chết tế bào chương trình trong các mảng vữa xơ.
Thật vậy, cục vữa phức hợp thường có đặc tính xơ hóa và thiếu tính cường tế
bào ở những tổn thương ít tiến triển. Sự khan hiếm tương đối của tế bào cơ
trơn trong các cục vữa tiến triển có lẽ do ưu thế của các chất trung gian như
yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β (transforming growth factor β) hoặc
interferon-γ (chúng có thể ức chế sự tăng sinh tế bào cơ trơn) và cũng do hiện
tượng chết chương trình tế bào cơ trơn.

Hình 2.4. Mảng vữa xơ không ổn định trong vữa xơ động mạch
(Nguồn: Ross R. Atherosclerosis-An Inflammatory Disease.
The NEJM 1999; 340(2): 115-126)
Như vậy, trong thời gian phát triển của mảng vữa, một sự cân bằng
phức tạp giữa thu nhận và thải trừ các lipoprotein và bạch cầu, tăng sinh tế
bào và chết tế bào, sự sản xuất của lưới ngoại bào và sự tái cấu trúc cũng như
can xi hóa và tân sinh mạch quy định nên hình dạng của tổn thương. Ngoài ra,
sự gắn kết giữa các yếu tố nguy cơ vữa xơ, viêm, sự thay đổi hành vi của các
chính tế bào thành mạch máu và sự thâm nhiễm các bạch cầu là cơ sở bệnh
sinh phức tạp của các tổn thương này. Mảng vữa xơ có thể vỡ gây biến chứng,
hoặc tiến triển thành tổn thương lành sẹo ở thành mạch.
1.2.

Các nguyên nhân hiếm gặp


15

1.2.1. Dị tật bẩm sinh mạch vành
Có thể do bất thường bẩm sinh về vị trí xuất phát hoặc phân bố ĐMV.
Quan trọng nhất là ĐMV xuất phát từ động mạch phổi, cả hai ĐMV xuất phát
từ một xoang Valsalva hoặc dò ĐMV. Cầu cơ gây ép động mạch vành trong
thì tâm thu đôi khi cũng có thể gây HCMVC.
Một vài bệnh tổ chức liên kết do di truyền gây thiếu máu cơ tim, Hội
chứng Marfan (gây bóc tách thành động mạch chủ và ĐMV), hội chứng
Hurler ( gây tắc ĐMV), Homocystein niệu (gây huyết khối ĐMV), hội chứng
Ehlers-Danlos (gây bóc tách ĐMV)…
1.2.2. Thương tổn lỗ động mạch vành do giang mai hay Takayashu
Viêm gây tổn thương lỗ ĐMV do bệnh Takayashu thường gặp ở bệnh
nhân trẻ dưới 40 tuổi. Tuổi trung bình khi xuất hiện bệnh là 24 và khoảng
60% sống sót sau 10 năm kể từ khi chẩn đoán bệnh. Viêm động mạch chủ do
giang mai cũng gây thiếu máu cơ tim do tắc nghẽn lỗ ĐMV.
1.2.3. Xơ động mạch sau phẫu thuật tạo hình van tim, sau xạ trị vùng ngực
Các thay đổi bệnh lý bao gồm sẹo hoá lớp áo ngoài và phì đại lớp áo
giữa với bệnh lý xơ vữa trầm trọng lớp áo trong. Các yếu tố ảnh hưởng bao
gồm liều xạ cao và các yếu tố nguy cơ tim mạch và các yếu tố nguy cơ tim
mạch. Các bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ tim mạch và tổng liều xạ
trung bình (30-40 Gy) nguy cơ tử vong do tim mạch và HCMVC thấp.


16

1.2.4. Viêm ĐMV sau hậu quả của bệnh tổ chức liên kết
Viêm quanh động mạch thể nút (Periarterite nodosa), luput ban đỏ hệ
thống (Systemic lupus erythematosus), viêm động mạch tế bào khổng lồ và xơ
cứng bì, viêm đa khớp dạng thấp có thể gây viêm ĐMV dẫn đến tắc và gây
HCMVC. Viêm ĐMV đã được phát hiện trên mổ tử thi khoảng 20% bệnh
nhân viêm khớp dạng thấp mà hiếm khi có biểu hiện lâm sàng. Tỷ lệ bệnh
ĐMV tăng lên ở phụ nữ bị Lupus ban đỏ hệ thống, bệnh gây ra là do viêm
ĐMV, tổn thương tế bào nội mạc qua trung gian phức hợp miễn dịch và huyết
khối ĐMV do kháng thể kháng phospholipid, cũng như sự tiến triển nhanh
của vữa xơ động mạch. Phình ĐMV khổng lồ trong lupus ban đỏ hệ thống
hiếm gặp tuy nhiên cũng có thể gây NMCT cấp, cho dù được điều trị. Hội
chứng kháng phospholipid, đặc trưng bởi huyết khối động mạch và tĩnh
mạch với sự có mặt của kháng thể kháng phospholipid có thể gây NMCT, đau
thắt ngực và rối loạn chức năng thất trái.
1.2.5. Bệnh Kawasaki
Bệnh Kawasaki là bệnh sốt có mọc ban cấp tính kèm viêm lan tỏa hệ
mạch máu vừa và nhỏ chưa rõ căn nguyên, thường gặp ở nhũ nhi và trẻ
dưới 5 tuổi. Biểu hiện và biến chứng hay gặp ở bệnh là viêm tim, phình
giãn động mạch vành gây nhồi máu cơ tim và suy động mạch vành (ĐMV)
mãn tính về sau. Bệnh thường rầm rộ và đa dạng giống nhiều bệnh khác,
đôi khi tiến triển lâm sàng tự thoái lui (self-limited) nên dễ bỏ sót, không
được theo dõi và điều trị.
1.2.6. Bệnh động mạch vành cơ năng
Do tăng nhu cầu O2 của cơ tim, giảm cung lượng tim làm giảm dòng
máu đến cơ tim: Hẹp khít van động mạch chủ hay hở van động mạch chủ
nặng, tất cả các bệnh tim gây tăng áp động mạch phổi, nhịp nhanh xoang, cơn


17

nhịp nhanh kịch phát thất hay trên thất, trạng thái choáng, hạ HA khi đứng,
nhiễm độc giáp, thiếu máu nặng, giảm O2 máu khi lên cao.
1.2.7. Co thắt động mạch vành
Thuốc lá, heroin, căng giãn đường mật hay giãn ruột cấp (khi nội mạc
ĐMV bị thương tổn do xơ vữa từ trước), trở thành nguyên nhân gây đau thắt
ngực, NMCT và đột tử do tim mạch. Cơ chế chính là kích thích alpha giao
cảm gây tăng nhu cầu oxy và giảm cung cấp oxy cho cơ tim do co thắt mạch.
2.

Cơ chế bệnh sinh HCMVC
NMCT được hiểu là do sự tắc nghẽn hoàn toàn một hoặc nhiều nhánh

ĐMV để gây thiếu máu cơ tim một cách đột ngột và hoại tử vùng cơ tim được
tưới máu bởi vùng cơ tim đó. Cơ chế chủ yếu của NMCT cấp là do sự không
ổn định và nứt vỡ của mảng xơ vữa để gây ra hình thành huyết khối gây lấp
toàn bộ lòng mạch làm dừng đột ngột dòng máu đến nuôi dưỡng vùng cơ tim
phía sau và khá nhanh chóng dẫn đến hoại tử. Quá trình hoại tử này có thể
diễn ra nhanh hay chậm tuỳ thuộc vào tình trạng bệnh nhân có tuần hoàn bàng
hệ trước đó có nhiều hay không (đã có hẹp nhiều lòng ĐMV trước đó). Tuy
vậy có tới 50% số bệnh nhân bị NMCT cấp là lần đầu tiên bị đau ngực và
cũng trên 50% số trường hợp bị NMCT cấp xẩy ra trên tổn thương xơ vữa
trước đó chỉ gây hẹp nhẹ và vừa lòng ĐMV. Nếu việc nứt ra này không lớn và
hình thành cục máu đông chưa gây lấp kín toàn bộ lòng mạch, thì đó là cơn
đau thắt ngực không ổn định trên lâm sàng. Trong thực tế, NMCT cấp còn
được mở rộng khái niệm khi có sự hoại tử vùng cơ tim liên quan đến giảm
dòng máu tưới đột ngột do những nguyên nhân khác hoặc sau những thủ thuật
khác như sau phẫu thuật cầu nối ĐMV, sau can thiệp ĐMV mà có những biến
cố gây tắc hoặc giảm dòng máu tưới đột ngột dẫn tới hoại tử cơ tim.
Cơ chế của HCMVC không ST chênh lên là sự không ổn định của
mảng xơ vữa và mảng này bị nứt vỡ ra. Sự nứt vỡ ra của mảng xơ vữa cũng


18

gặp trong NMCT cấp, tuy nhiên mức độ và diễn biến có khác nhau đôi chút.
Nếu sự nứt vỡ là lớn và hình thành máu đông ồ ạt lấp toàn bộ lòng mạch sẽ
dẫn đến NMCT xuyên thành, hay NMCT có ST chênh lên. Nếu sự nứt vỡ
nhỏ hơn và cục máu đông này chưa dẫn đến tắc hoàn toàn ĐMV thì đó là
HCMVC không ST chênh lên. Bên cạnh đó, các cơ chế về sự di chuyển của
huyết khối nhỏ đến tắc vi mạch phía sau và sự co thắt càng làm cho tình trạng
thiếu máu cơ tim thêm trầm trọng. Tuy nhiên, HCMVC không ST chênh lên
có thể diễn biến nặng và biến thành NMCT thực sự.
Hậu quả là lòng mạch bị hẹp đi nhanh chóng và làm giảm nghiêm
trọng dòng máu tới vùng cơ tim do ĐMV đó nuôi dưỡng, và biểu hiện trên
lâm sàng là cơn đau thắt ngực mới xuất hiện, kéo dài trên 20 phút, trên
ĐTĐ có thể là hình ảnh thiếu máu cơ tim cấp với ST chênh xuống hoặc T
âm nhọn, các chất chỉ điểm sinh học cơ tim như Troponin có thể tăng khi
có thiếu máu cơ tim nhiều gây hoại tử vùng cơ tim phía xa và không phải là
xuyên thành. Với xét nghiệm Troponin siêu nhạy, cho phép phát hiện được
các hoại tử nhỏ của cơ tim.
Biểu hiện lâm sàng đột ngột của HCMVC nói lên sự mất cân bằng giữa
tình trạng diễn biến tự nhiên của mảng xơ vữa. Trong khi tiến triển của bệnh
lý xơ vữa là tình trạng không triệu chứng lâm sàng trong hàng năm, chục năm
thậm chí cả đời. Ngược lại, các bệnh nhân xuất hiện HCMVC có thể xẩy ra ở
bất cứ thời điểm nào sau một tình trạng bệnh lý xơ vữa ổn định. Điều này cho
ta thấy có nhiều cơ chế khác nhau cho việc chuyển từ tình trạng ổn định thành
không ổn định của mảng xơ vữa. Cơ chế đơn thuần là việc mất ổn định mảng
xơ vữa ở động mạch vành thủ phạm không còn phù hợp sau một số nghiên
cứu giải phẫu bệnh. Hơn nữa, sự nứt vỡ mảng xơ vữa thường xảy ra từng
bước và không gây ra triệu chứng hơn là xảy ra đột ngột gây tắc cấp tính
ĐMV, ngược lại thì khoảng 30-50% các bệnh nhân HCMVC không có hiện


19

tượng nứt vỡ mảng xơ vữa. Cho đến nay, khái niệm hoạt hoá tế bào viêm
đóng vai trò chủ đạo trong cơ chế bệnh sinh của HCMVC được nhiều người
ủng hộ, trong đó sự hoạt hoá tế bào viêm ở vị trí động mạch thủ phạm A8
được cho là nguyên nhân của bệnh ĐMV không ổn định ở tất cả các trường
hợp. Tuy nhiên, lại có tới khoảng 40% bệnh nhân HCMVC có mức CRP
một chỉ điểm rất nhạy với các tình trạng viêm thấp hoặc rất thấp. Ngoài ra
khoảng 1/3 các trường hợp HCMVC chụp ĐMV không tìm thấy tổn thương
tắc nghẽn do xơ vữa gợi cho chúng ta nghĩ tới vai trò bệnh sinh do hệ thống
vi mạch vành hoặc co thắt mạch vành. Trong chuyên đề này để hiểu rõ
thêm về sự đa dạng của các nguyên nhân gây ra bệnh ĐMV không ổn định,
chúng tôi phân loại cơ chế bệnh sinh của HCMVC theo các nhóm: Các
bệnh nhân có tắc mạch do xơ vữa kèm theo có viêm hệ thống; Các bệnh
nhân có tắc mạch do xơ vữa không có viêm hệ thống và nhóm bệnh nhân
không có tắc mạch do xơ vữa.
2.1. Sự hình thành huyết khối trên mảng xơ vữa tồn tại trước
Bệnh học của hội chứng động mạch vành cấp là sự tương tác phức tạp
giữa lớp nội mô, tế bào viêm và sự hình thành huyết khối trong lòng mạch.
Trên hình ảnh chụp mạch, tổn thương mạch vành không điển hình (hẹp
đường kính mạch <50%) cũng có thể diễn biến đột ngột dẫn đến tổn thương
hay tắc nghẽn hoàn toàn lòng mạch, chiếm 2/3 trường hợp HCĐMVC.
2.1.1. Hình thành huyết khối trên mảng xơ vữa bị nứt vỡ
Huyết khối hình thành trên mảng xơ vữa bị nứt vỡ chiếm 75% các
trường hợp. Tỷ lệ này ở nữ (60%) ít hơn so với nam giới (78%), hiếm khi xảy
ra ở nhóm bệnh nhân tiền mãn kinh (<1%). Các yếu tố như hàm lượng lipid
và mô của mảng bám, vết nứt mảng bám, mức độ viêm tại chỗ, lưu lượng máu
quanh khu vực mảng bám và sự cân bằng giữa yếu tố đông máu và chống
đông, tất cả đều góp phần quan trọng trong quá trình kiểm soát sự hình thành


20

nứt vỡ huyết khối và gây ra HCĐMVC [19]. Nghiên cứu sử dụng siêu âm nội
mạch chỉ ra rằng, ít nhất 80% bệnh nhân với HCĐMVC có đa mảnh xơ vữa
tách biệt nhau từ cùng một tổn thương đích [20]. Nghiên cứu khám nghiệm tử
thi chỉ ra rằng, nứt vỡ mảng xơ vữa là nguyên nhân gây ra xấp xỉ 75% ca tử
vong bệnh nhân nhồi máu cơ tim, trong khi viêm lớp tế bào nội mạc chỉ
chiếm 25% còn lại [21],[22]. Sau khi vỡ các mảng bám hay tổn thương lớp
nội mô, lớp dưới nội mô lộ ra (giàu các yếu tố mô và tiền yếu tố đông máu)
tiếp xúc với dòng tuần hoàn, trong đó có tiểu cầu, dẫn đến hoạt hoá các thụ
thể GP IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu và hoạt hoá quá trình ngưng kết của tiểu
cầu. Thêm vào đó, đám tiểu cầu ngưng kết này sẽ giải phóng ra một loạt các
chất trung gian làm co mạch và hình thành nhanh hơncục huyết khối. Có hai
loại huyết khối: cục giàu tiểu cầu (hay là cục huyết khối trắng) hình thành ở
vùng có áp lực máu lớn và chỉ làm tắc một phần của động mạch, cục giàu
fibrin (cục đỏ) là kết quả của quá trình đông máu được hoạt hóa và gây giảm
dòng chảy trong động mạch. Các cục huyết khối đỏ thường bao trùm lên cục
huyết khối trắng và gây ra tắc nghẽn hoàn toàn. Một số bằng chứng từ các
nghiên cứu đã cho thấy vai trò trung tâm của huyết khối trong cơ chế bệnh
sinh của HCĐMVC [23],[24].
2.1.2.

Sự hình thành huyết khối xẩy ra trên mảng xơ vữa chỉ bị viêm mòn
Sự hình thành huyết khối xẩy ra trên các mảng xơ vữa không bị nứt vỡ

là nguyên nhân chính gây ra cho khoảng 30-40% trường hợp NMCT cấp,
trong khi cơ chế bệnh sinh còn chưa được hiểu biết nhiều. Các nghiên cứu
giải phẫu tử thi đã chỉ ra rằng các chỉ điểm viêm thấp hơn đáng kể ở các mảng
xơ vữa không nứt vỡ so với các mảng xơ vữa bị nứt vỡ, biểu hiện bằng sự
thâm nhiễm thưa thớt các đại thực bào cũng như các tế bào Lympho T trong
thành mạch. Tuy nhiên các nghiên cứu khác lại thấy vai trò quan trọng của sự
thâm nhập bạch cầu trung tính tại vị trí các mảng xơ vữa chỉ bị viêm mòn.


21

Các chỉ điểm viêm ở bệnh nhân phù hợp với các biểu hiện các dữ liệu trong
mổ tử thi là điều quan trọng các nghiên cứu lâm sàng đánh giá xác định yêú tố
kích thích các mảng xơ vữa chỉ bị viêm mòn tạo huyết khối. Tuy nhiên, giá
trị các nghiên cứu lâm sàng nhận thấy bằng chứng viêm khác nhau giữa hai
loại mảng xơ vữa này được phát hiện ở thời điểm NMCT lại phản ánh ngược
lại. Các tác giả Na Uy, đã nghiên cứu tình trạng viêm trong mạch vành ở các
bệnh nhân NMCT cấp bằng nhiều thăm dò và các xét nghiệm cytokin trong
máu ngoại biên cũng như lấy từ vị trí mạch vành thủ phạm. Kết quả cho thấy
các EGF (epidermal growth factor) cao hơn đáng kể cả ở trong máu ngoại vi
và trong mạch vành ở nhóm không nứt vỡ so với nhóm có nứt vỡ. Ngược lại,
TSP-1 (Thrombospondin 1) chỉ cao hơn ở nhóm không nứt vỡ trong mẫu máu
trong mạch vành và I-TAC (interferon – inducible T cell alpha
chemoattractant) cao hơn ở nhóm có nứt vỡ trong mẫu máu trong mạch vành.
Không có sự khác biệt giữa các bạch cầu đơn nhân cảm ứng bởi -interferon
hoặc myeloperoxidase giữa hai nhóm xơ vữa cả ở máu ngoại vi và trong mạch
vành.
2.1.3. Tắc nghẽn cơ học do co thắt mạch vành
Trong phần lớn các trường hợp, vùng tổn thương xơ vữa luôn có khả
năng bị co thắt vì tổn thương này thường không chiếm toàn bộ chu vi lòng
ĐMV nên vẫn còn phần thành động mạch lành. Hơn nữa, trong trường hợp
thành động mạch bị tổn thương cấp, sẽ gây kích thích co mạch từng vùng và
dẫn đến phản ứng co thắt. Trương lực co mạch từng vùng này còn có thể làm
mất cơ chế sinh lý cho phép thành động mạch giãn ra. Co thắt là yếu tố quan
trọng góp phần làm tắc lại ĐMV ở những bệnh nhân NMCT được điều trị tiêu
sợi huyết. Sự tăng tiết serotonin trong quá trình dính tiểu cầu cũng gây co
mạch và co các cơ trơn.


22

2.1.4. Sự tiến triển tắc nghẽn cơ học
2.1.5. Tình trạng viêm và/ hoặc nhiễm trùng
Do viêm hoặc có thể liên quan đến nhiễm trùng: người ta đã tìm thấy
bằng chứng viêm của mảng xơ vữa không ổn định và dẫn đến sự dễ vỡ ra để
hình thành huyết khối cũng như sự hoạt hóa các thành phần tế bào viêm để
gây ra các phản ứng co thắt động mạch vành làm lòng mạch càng thêm hẹp
hơn. Một lượng lớn đại thực bào được tìm thấy trong những mảng xơ vữa
bị nứt vỡ, không ổn định và gây triệu chứng. Mối liên quan đến nhiễm
trùng chưa được chứng minh rõ ràng.Viêm, một nhân tố quan trong làm
mảng xơ vữa dễ tổn thương, liên quan đến tăng hoạt động bạch cầu tại vị trí
mảng; việc tăng hoạt động này dẫn đến sự lớn lên của lõi lipid và độ mỏng
của vỏ bao xơ. Các đặc tính này dẫn đến mảng xơ vữa có nhiều nguy cơ bị
nứt vỡ. Mức độ tăng của CRP có mối tương quan đồng biến với con số
mảng xơ vữa bị nứt vỡ và có thể phản ánh sự hoạt động của những đại thực
bào tại mảng xơ vữa [18].
2.1.6. Sự hình thành cục máu đông
Sự hình thành cục máu đông: khi mảng xơ vữa bị vỡ, lớp dưới nội mạc
được lộ ra và tiếp xúc với tiểu cầu, dẫn đến hoạt hoá các thụ thể GP IIb/IIIa
trên bề mặt tiểu cầu và hoạt hoá quá trình ngưng kết của tiểu cầu. Thêm vào
đó, đám tiểu cầu ngưng kết này sẽ giải phóng ra một loạt các chất trung gian
làm co mạch và hình thành nhanh hơn cục máu đông.
Hậu quả là lòng mạch bị hẹp đi nhanh chóng và làm giảm nghiêm trọng
dòng máu tới vùng cơ tim do ĐMV đó nuôi dưỡng, và biểu hiện trên lâm sàng là
cơn đau thắt ngực mới xuất hiện, kéo dài trên 20 phút, trên ĐTĐ có thể là hình
ảnh thiếu máu cơ tim cấp với ST chênh xuống hoặc T âm nhọn, các chất chỉ
điểm sinh học cơ tim như Troponin có thể tăng khi có thiếu máu cơ tim nhiều


23

gây hoại tử vùng cơ tim phía xa và không phải là xuyên thành. Với xét nghiệm
Troponin siêu nhạy, cho phép phát hiện được các hoại tử nhỏ của cơ tim.
2.2. Cơ chế bệnh sinh theo các nhóm bệnh nhân có chung các đặc điểm
lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng động mạch vành cấp
2.2.1. Hội chứng động mạch vành cấp có tắc mạch vành và có viêm hệ
thống
Tắc ĐMV có thể được xác định bằng chụp mạch vành, trong khi viêm
hệ thống thì không dễ để xác định. Trong số các chỉ điểm viêm trong
HCMVC, hs-CRP có độ nhạy khá cao. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn còn khó
khăn trong việc xác định ngưỡng cho chẩn đoán. Trong dự phòng tiên phát
mức hs-CRP ≥2mg/L thậm chí ≥ 1mg/L có thể giúp cho định hướng điều trị,
tuy nhiên trong HCMVC mức ≥ 10 mg/L lúc nhập viện và ≥ 3mg/L lúc ra
viện được sử dụng nhiều trong lâm sàng và được xác định bởi số lượng lớn
các nghiên cứu, mặc dù chưa có được sự đồng thuận chung. Các nghiên cứu
thực nghiệm đã cho thấy hoạt hoá tế bào viêm ở các mảng xơ vữa có thể kích
hoạt sự hình thành huyết khối. Tình trạng viêm ảnh hưởng đến sự nứt vỡ của
mảng xơ vữa cũng như hoạt tính tạo huyết khối của mảng xơ vữa. Chất trung
gian hoá học chính trong việc thúc đẩy đông máu từ quá trình viêm là các
cytokine tiền viêm. Một vài nghiên cứu đã chứng tỏ rằng interleukin 6 (IL-6)
đóng vai trò quan trọng trong việc khởi động hoạt hoá quá trình đông máu còn
yếu tố hoại tử u alpha (TNF- α) và IL-1 đóng vai trò quan trọng trong sự thúc
đẩy quá trình đông máu.
Mối liên quan giữa viêm và HCMVC được đặc trưng bởi 3 đặc α điểm:
Sự lan truyền quá trình viêm vào động mạch vành, vi tuần hoàn vành thậm chí
cơ tim; Sự hoạt hoá miễn dịch bẩm sinh và sự hoạt hoá miễn dịch thích ứng.
2.2.1.1. Sự lan truyền tình trạng viêm vào hệ thống động mạch vành


24

Ở các bệnh nhân HCMVC kèm theo các bằng chứng viêm, sự lan
truyền phản ứng viêm thể hiện bằng việc có sự xâm nhập bạch cầu đa nhân
hoạt hoá trong những khu vực cơ tim không được tưới máu bởi các động
mạch thủ phạm. Hiện tượng này dường như không liên quan đến xơ vữa
ĐMV hoặc thiếu máu tái phát, cũng như không quan sát thấy ở các bệnh nhân
bệnh ĐMV ổn định, bệnh nhiều mạch ĐMV hoặc co thắt ĐMV. Sự lan truyền
tình trạng viêm cấp tính này là nguyên nhân gây ra hẹp nhiều mạch, huyết
khối nhiều, và hiện tượng nứt vỡ nhiều nhánh của ĐMV được phát hiện bởi
chụp mạch vành và các phương pháp thăm dò trong lòng ĐMV. Có một mối
tương quan giữa số lượng các mảng xơ vữa bị vỡ và mức hs-CRP. Tình trạng
lan truyền hiện tượng viêm trong hệ ĐMV cũng đã được xác nhận bởi các
nghiên cứu giải phẫu tử thi.
2.2.1.2. Sự hoạt hoá miễn dịch bẩm sinh
Hoạt hoá miễn dịch bẩm sinh đóng vai trò quan trọng trong HCMVC
được thể hiện bằng tình trạng hoạt động của các bạch cầu monocyte, bạch cầu
đa nhân trung tính, bạch cầu ưa acid và các đại thực bào không chỉ ở vị trí
mảng xơ vữa mà còn xuất hiện ở trên toàn bộ hệ mạch vành.
Ngày nay, chúng ta đã chứng minh đượccó hiện tượng tăng hoạt hoá
của enzym tolemerase ở các bạch cầu đa nhân trung tính từ các mảng xơ vữa
ở ĐMV thủ phạm của bệnh nhân HCMVC, trong khi không có ở bệnh nhân
đau thắt ngực ổn định hoặc ở trong các bạch cầu đa nhân trung tính ở trong
máu ngoại vi. Hoạt hoá các enzym telomerase bình thường không có ở các tế
bào đặc biệt như bạch cầu đa nhân trung tính, tuy nhiên có thể tái hoạt hoá khi
sự phân bào được kích thích, và vì vậy mà chống lại quá trình lão hoá, từ đó
làm tăng độc tính và kéo dài đời sống của các tế bào viêm.Hiện tượng tái hoạt
hoá enzym telomerase xẩy ra rất sớm và chỉ ở các bạch cầu đa nhân trung tính
của các bệnh nhân HCMVC ủng hộ giả thuyết sự xuất hiện của hiện tượng


25

này trong giai đoạn rất sớm của bệnh ĐMV không ổn định. Cơ chế này là cơ
chế chủ yếu của quá trình viêm, trong khi quá trình chết theo chương trình
của các bạch cầu trung tính là cơ chế cơ bản của việc kết thúc quá trình viêm.
Vì thế gần đây người ta đã thấy tình trạng kéo dài hiện tượng chết theolập
trình của các bạch cầu đa nhân trung tính ở các bệnh nhân HCMVC. Đại thực
bào chiếm số lượng lớn trong số các tế bào bạch cầu ở các mảng xơ vữa. Các
đại thực bào cư trú trong mảng xơ vữa khác với các bạch cầu đơn nhân xâm
nhập từ tuần hoàn máu. Tuy nhiên, các bạch cầu đơn nhân rất đa dạng trong
hệ tuần hoàn, bởi vì có rất nhiều các biểu hiện khác nhau của các kháng
nguyên bề mặt CD14 và CD16. Các tổn thương ĐMV ở người chứa các đại
thực bào dưới nhóm rất đa dạng của các biểu hiện kiểu gen khác nhau, từ đó
tạo ra sự khác biệt đa dạng. Ở các bệnh nhân xơ vữa ĐMV có nồng độ các
kháng nguyên bề mặt CD14+ CD16+ trong tuần hoàn cao hơn so với người
khoẻ mạnh. Hơn nữa nồng độ CD14+ CD16+ có tương quan tỷ lệ nghịch với
nồng độ cholesterol tỷ trọng cao (HDL- C) và tỷ lệ thuận với nồng độ các
lipid gây xơ vữa. Một điểm nữa là nồng độ CD14hi CD16lo sau NMCT có
mối liên quan tỷ lệ nghịch với sự phục hồi chức năng tâm thu thất trái sau
NMCT 6 tháng. Các bạch cầu đơn nhân tích tụ trong huyết khối, có thể thu
được trong khi can thiệp ĐMV qua da, đặc biệt là xung quanh các thụ thể Toll
(TLR) – 4, cùng với các phần tử đặc biệt khác được trình diễn với các
cytokine hoặc các chemokine so với các tế bào đơn nhân trong tuần hoàn
máu. TLR là các thụ thể cơ bản để tạo ra các tế bào miễn dịch bẩm sinh,
chúng có thể nhận diện một số lượng lớn các phân tử có liên quan bệnh lý ở
dạng phân tử. Chúng thường có ở những bệnh lý mà không có trong những
tuyến vú bình thường.
Niessner và các cộng sự đã chứng minh một điều thú vị là các TNF-
sản xuất bởi các tế bào tua trong các mảng xơ vữa động mạch có thể làm tăng


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×