Tải bản đầy đủ

Vien nen ra nhanh chua Felodipin

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

MẪN VĂN HƯNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
RÃ NHANH CHỨA FELODIPIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

MẪN VĂN HƯNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
RÃ NHANH CHỨA FELODIPIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ
2. TS. Nguyễn Thạch Tùng
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI – 2013


LỜI CẢM ƠN

Với tất cả lòng kính trọng và sự chân thành, tôi xin được bày tỏ niềm biết ơn
sâu sắc tớicô giáo PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ, tới thầy giáo TS. Nguyễn Thạch
Tùng – Giảng viên Bộ môn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội, những người
đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, giúp đỡ và truyền đạt những kinh nghiệm
quý báu cho tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên ở
bộ môn Bào Chế đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời
gian làm thực nghiệm tại bộ môn.
Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những người
đã luôn động viên ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập, rèn luyện và nghiên cứu
tại Trường Đại học Dược Hà Nội.
Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013
Sinh viên
Mẫn Văn Hưng


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN................................................................................2
1.1. Tổng quan về felodipin. .................................................................................2
1.1.1. Công thức cấu tạo .........................................................................................2
1.1.2. Tính chất lý hóa ............................................................................................2
1.1.3. Dược động học ..............................................................................................2
1.1.4. Tác dụng dược lý ..........................................................................................3
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng phụ ....................................3
1.1.6.Một số dạng bào chế chứa felodipin trên thị trường ..................................4
1.2. Đại cương về hệ phân tán rắn .......................................................................4
1.2.1. Khái niệm ......................................................................................................4
1.2.2. Ưu nhược điểm .............................................................................................4
1.2.3. Cấu trúc lý hóa..............................................................................................5
1.2.4. Các chất mang thường dùng ........................................................................5
1.2.5. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan ...................................................5
1.2.6. Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ................................................6
1.2.6.1.Phương pháp đun chảy ...............................................................................6
1.2.6.2.Phương pháp dung môi...............................................................................6
1.2.6.3.Phương pháp đun chảy kết hợp với dung môi ............................................6
1.2.7.Phương pháp đánh giá HPTR .....................................................................6
1.2.8. Độ ổn định của HPTR ..................................................................................7
1.2.9. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin trên thế giới .........7
1.3. Khái quát về viên nén rã nhanh ..................................................................10
1.3.1. Khái niệm ....................................................................................................10
1.3.2. Ưu nhược điểm ...........................................................................................10


1.3.3. Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh .................................................11
1.3.4.Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứa felodipin trên thế giới....12
CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........15
2.1. Nguyên liệu và thiết bị .................................................................................15
2.1.1.Nguyên liệu .................................................................................................15
2.1.2. Thiết bị ........................................................................................................15
2.2. Nội dung nghiên cứu ....................................................................................16
2.2.1. Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin ...............................................16
2.2.2. Nghiên cứu bào chế và tối ưu viên nén rã nhanh chứa HPTR của
felodipin ....................................................................................................................16
2.3. Phương pháp .................................................................................................16
2.3.1. Khảo sát sự phụ thuộc của nồng độ dược chất tới độ hấp thụ quang .....16
2.3.2. Phương pháp bào chế HPTR .....................................................................17
2.3.2.1.Phương pháp dung môi.............................................................................17
2.3.2.2.Phương pháp đun chảy kết hợp dung môi ................................................17
2.3.3. Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh .................................................18
2.3.3.1.Phương pháp dập từng viên......................................................................18
2.3.3.2.Phương pháp tạo hạt ướt ..........................................................................18
2.3.3.3.Phương pháp tối ưu hóa ...........................................................................19
2.4. Phương pháp đánh giá .................................................................................19
2.4.1.Phương pháp đánh giá HPTR ...................................................................19
2.4.1.1.Định lượng hàm lượng dược chất trong HPTR ........................................19
2.4.1.2.Đánh giá tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR.................................19
2.4.1.4.Phổ hồng ngoại (IR) .................................................................................20
2.4.1.5.Phân tích nhiệt vi sai (DSC) .....................................................................20
2.4.1.6.Đánh giá độ ổn định của HPTR ...............................................................20
2.4.2. Phương pháp đánh giá viên nén rã nhanh ...............................................21
2.4.2.1.Định lượng hàm lượng dược chất trong viên nén ....................................21
2.4.2.2.Đánh giá thời gian rã ...............................................................................21
2.4.2.3.Đánh giá độ mài mòn ...............................................................................21


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

2.4.2.4.Đánh giá tốc độ hòa tan của felodipin trong viên nén rã nhanh .............22
2.5. Phương pháp xử lý số liệu ...........................................................................22
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .....................23
3.1. Kết quả thực nghiệm và bàn luận ...............................................................23
3.1.1. Khảo sát sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ dược chất.....23
3.1.2. Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin ...............................................23
3.1.2.1.Khảo sát ảnh hưởng của các loại polyme khác nhau ...............................24
3.1.2.2.Đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ felodipin và HPMC trong hệ phân tán rắn
tới tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR ............................................................26
3.1.2.3.Khảo sát ảnh hưởng của khối lượng phân tử HPMC khác nhau .............27
3.1.2.4.Khảo sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân HPTR tới tốc độ hòa tan
của felodipin trong HPTR .........................................................................................28
3.1.2.5.Khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược hấp phụ khác nhau tới tốc độ
hòa tan của felodipin trong HPTR ............................................................................29
3.1.2.6.Đo phổ hồng ngoại (phổ IR) .....................................................................30
3.1.2.7.Phân tích nhiệt vi sai (DSC) .....................................................................31
3.1.2.8.Đánh giá độ ổn định .................................................................................32
3.1.3. Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa hệ phân tán rắn của
felodipin ....................................................................................................................33
3.1.3.1.Khảo sát ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới thời rã của viên
nén……...…………………………………………………………………………..35
3.1.3.2.Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn, tá dược siêu rã, và các tá được
khác tới thời gian rã của viên nén.............................................................................36
3.1.3.3.Khảo sát ảnh hưởng của kích thước chày cối tới thời gian rã của viên
nén………………………………………………………………………………….37
3.1.3.4.Khảo sát ảnh hưởng của độ cứng tới thời gian rã và độ mài mòn của viên
nén…………………………………………………………………………….38
3.1.3.5.Tối ưu hóa công thức ................................................................................39
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................................46
1. Kết luận ...........................................................................................................46
2. Đề xuất .............................................................................................................47


TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................48
PHỤ LỤC I ..........................................................................................................50
1. Nghiên cứu bào chế HPTR của felodipin .....................................................50
2. Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa HPTR của felodipin............53


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu
SKD
TLTK
TKHH
TC NSX
BP
USP
CT
STT
TB ± ĐLC
TG
HPTR
PEG
PVP
HPMC
HP β-CD
CP
NSG
NLS
KTMR

Cụm từ đầy đủ
Sinh khả dụng
Tài liệu tham khảo
Tinh khiết hóa học
Tiêu chuẩn nhà sản xuất
Dược điển Anh
Dược điển Mỹ
Công thức
Số thứ tự
Trung bình ± Độ lệch chuẩn
Thời gian
Hệ phân tán rắn
Polyethylen glycol
Polyvinyl pyrrolidon
Hydroxypropylmethylcellulose
Hydroxypropyl beta cyclodextrin
Crosspovidon
Natri starch glycolat
Natri lauryl sulfat
Kích thước mắt rây


DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng
Bảng 1.1. Một số dạng bào chế của felodipin trên thị trường

Trang
4

Bảng 1.2. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin trên thế
giới

8

Bảng 1.3. Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứafelodipin trên thế
giới

12

Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu

15

Bảng 3.1. Công thức bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin

24

Bảng 3.2. Phần trăm hòa tan của felodipin từ HPTR ở thời điểm mới bào
chế (ban đầu) và sau khi lão hóa cấp tốc 1 tháng (ở 40 ± 2o C, độ ẩm 75%)

32

Bảng 3.3. Công thức bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin bằng
phương pháp dập từng viên

34

Bảng 3.4. Công thức bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin bằng
phương pháp tạo hạt ướt

35

Bảng 3.5. Ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới thời gian rã của viên
nén
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của các loại tá dược tới thời gian rã của viên nén

35
36

Bảng 3.7. Ảnh hưởng của độ cứng tới thời gian rã và độ mài mòn của viên
nén

39

Bảng 3.8. Mức trên và mức dưới của manitol và CP trong thiết kế công
thức đánh giá

39

Bảng 3.9. Công thức đánh giá ảnh hưởng của manitol và CP được thiết kế
bằng phần mềm MODDE 8.0

40

Bảng 3.10. Ảnh hưởng của manitol và CP tới phần trăm giải phóng của
felodipin từ viên nén rã nhanh

40

Bảng 3.11. Ảnh hưởng của lượng manitol và CP tới thời gian rã vàđộ mài
mòn của viên nén rã nhanh

41


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

Tên bảng

Trang

Bảng 3.12. Công thức tối ưu viên nén rã nhanh chứa felodipin được thiết
kế bằng phần mềm INFORM 3.1

44

Bảng 3.13. Thời gian rã và độ mài mòn của viên nén bào chế theo công
thức tối ưu

45

Bảng 4.1. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là
PVP K30, PEG 4000, HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:1

51

Bảng 4.2.Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là
PEG 4000, HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3
Bảng 4.3. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là

51
52

HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:1, 1:3, 1:4, 1:6
Bảng 4.4. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là
HPMC E6, HPMC K4M, HPMC K15M, có tỷ lệ felodipin với chất mang là

52

1:3.
Bảng 4.5. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là
HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3, kích thước tiểu phân là

53

:180, 350, 600, 800 µm
Bảng 4.6. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là
HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3, tá dược hấp phụ:

53

lactose, Aerosil
Bảng 4.7. Ảnh hưởng của kích thước chầy cối tới thời gian rã của viên nén

54

Bảng 4.8. Tốc độ giải phóng felodipin từ viên nén bào chế theo công thức
tối ưu

54


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Tên hình

Trang

Hình 1.1. Quá trình thay đổi cấu trúc lý hóa của HPTR trong thời gian
bảo quản
Hình 3.1. Đồ thị phụ thuộc củađộ hấp thụ quang với nồng độ dược chất

7
23

Hình 3.2. Đồ thị so sánh tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR sử dụng
3 loại polyme HPMC E6, PEG 4000, PVP K30 với tỷ lệ dược chất và

24

polyme là 1:1, (n= 3, TB ± ĐLC)
Hình 3.3. Đồ thị so sánh tốc độ hòa tan của felodipin từ HPTR sử dụng
chất mang là HPMC E6 và PEG 4000 với tỷ lệ dược chất và polyme là 1:3

25

(n=3, TB ± ĐLC)
Hình 3.4. Đồ thị ảnh hưởng của tỷ lệ polyme tới tốc độ giải phóng của
felodipin trong HPTR (n=3, TB ± ĐLC)

26

Hình 3.5. Đồ thị ảnh hưởng của khối lượng phân tử HPMC tới tốc độ hòa
tan của felodipin trong HPTR (n=3, TB ± ĐLC)
Hình 3.6. Đồ thị ảnh hưởng của kích thước tiểu phân tới tốc độ hòa tan
của felodipin trong HPTR (n=3, TB ± ĐLC)

27
28

Hình 3.7. Đồ thị ảnh hưởng của tá dược hấp phụ tới tốc độ hòa tan của
felodipin từ HPTR (n=3, TB ± ĐLC)

29

Hình 3.8. Phổ hồng ngoại của felodipin, HPTR có tỷ lệ felodipin và HPMC
E6 là 1:1, 1:3, 1:6 và HPMC E6
Hình 3.9. Kết quả phân tích nhiệt vi sai (DSC) của (a) felodipin,(b) HPMC
E6,(c) SD5 mới bào chế, (d) SD5 lão hóa 1 tháng ở diều kiện thường
Hình 3.10. Ảnh hưởng của kích thước chày cối tới thời gian rã của viên
nén.(n=3, TB ± ĐLC)

30
31

38


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

Tên hình

Trang

Hình 3.11. Mặt đáp3D ảnh hưởng của lượng manitol và lượng CP tới tốc
độ hòa tan của felodipin từ viên nén sau 5 phút

41

Hình 3.12. Mặt đáp 3D ảnh hưởng của lượng manitol và lượng CP tới thời
gian rã của viên nén

42

Hình 3.13. Mặt đáp 3D ảnh hưởng của lượng manitol và lượng CP tới độ
mài mòn của viên nén

43

Hình 3.14. Tốc độ giải phóng của felodipin trong viên nén bào chế theo
trong công thức tối ưu (n=3,TB ± ĐLC)

45


1

ĐẶT VẤT ĐỀ
Với sự phát triển ngày càng hiện đại của công nghệ bào chế, nhiều dạng bào chế
mới đã được ra đời, qua đó giúp cho việc sử dụng thuốc ngày càng an toàn, hiệu quả
và tiện dụng hơn. Viên nén rã nhanh là một dạng bào chế mới, được rất nhiều sự
quan tâm trong vài năm trở lại đây. Điều này được minh chứng bằng việc xuất hiện
ngày càng nhiều chế phẩm trên thị trường. Dạng bào chế này có nhiều ưu điểm nổi
bật so với viên nén quy ước như: sinh khả dụng (SKD) của dược chất được tăng lên
đáng kể, uống không cần nước, hương vị dễ chịu… Và đặc biệt thích hợp với
trường hợp cần tác dụng nhanh.
Felodipin là một thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm dihydropyridin. Thuốc
hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Tuy nhiên, thuốc bị chuyển hóa qua gan bước một
và kém tan trong nước, nên SKD đường uống thấp chỉ 16%. Vấn đề khó khăn đặt ra
là cải thiện độ tan và tăng SKD của thuốc. Tạo HPTR là phương pháp cải thiện tốc
độ hòa tan khá phổ biến trong bào chế. Viên nén rã nhanh giúp dược chất phân tán
nhanh. Kết hợp HPTR với viên nén rã nhanh là một hướng đi mới giúp cải thiện tốc
độ hòa tan và thời gian tác dụng, dược chất tránh được chuyển hóa qua gan bước
một qua đó làm tăng SKD của thuốc. Vì vậy trong khóa luận này, chúng tôi tiến
hành:
“ Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin ˮ
Với mục tiêu chính như sau:
1. Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắnđểcải thiện tốc độ hòa tan của
felodipin.
2. Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa hệ phân tán rắn của
felodipin.


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
2

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1.

Tổng quan về felodipin

1.1.1. Công thức cấu tạo
-

Công thức cấu tạo:

- Công thức phân tử: C18 H19Cl2NO4 [4].
- Tên khoa học:
Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5dicarboxylate [4].
- Khối lượng phân tử: 384,3 [4].
1.1.2. Tính chất lý hóa
- Cảm quan và độ tan: bột kết tinh màu trắng đến vàng, tan tự do trong aceton,
ethanol, methanol, methylene chlorid, rất ít tan trong heptan, thực tế không tan
trong nước [4][23].
- Hấp thụ UV- VIS, độ hấp thụ quang cực đại ở bước sóng λ = 238 nm và λ= 361
nm, tỷ số độ hấp thụ A 361 / A238= 0,34 tới 0,36. Điểm chảy từ 142 – 145o C [4].
1.1.3. Dược động học
 Hấp thu:
Felodipin được hấp thu hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Quá trình hấp thu
không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Tuy nhiên SKD đường uống của felodipin thấp,
chỉ khoảng 16%, do thuốc bị chuyển hóa qua gan bước một [8][22].
 Phân bố:
Felodipin liên kết mạnh với protein huyết tương, tới 99% chủ yếu là albumin.
Thể tích phân bố Vd là 9,7 (L/Kg). Hệ số thanh thải toàn phần là 12 (mL/phút/kg).


3

Nồng độ thuốc trong máu đạt hiệu quả điều trị do tăng huyết áp tâm trương từ 1 tới
50μg/ml. Ở nồng độ 3μg/ml có tác dụng giảm 50% các trường hợp tăng huyết
áp[8][22].
 Chuyển hóa và thải trừ:
Felodipin chuyển hóa gần như hoàn toàn qua gan chủ yếu tại enzym CYP450.
Felodipin thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng mất hoạt tính khoảng 70 % liều
dùng. Trong nước tiểu không quá 0,5 % liều dùng được thải trừ dưới dạng còn hoạt
tính. Phần còn lại được thải trừ qua phân. Thời gian bán thải từ 11 tới 16 giờ
[8][22].
1.1.4. Tác dụng dược lý
Felodipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin. Thuốc gây hạ
huyết áp do làm giãn mạch ngoại vi. Thuốc tác dụng theo cơ chế ức chế sự vận
chuyển của ion Ca++ vào trong lòng tế bào cơ trơn mạch máu gây giãn cơ và giảm
sức cản ngoại vi [22].
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng phụ
 Chỉ định: điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực ổn định [22].
 Chống chỉ định: mẫn cảm với felodipin, phụ nữ có thai, suy tim mất bù, nhồi
máu cơ tim cấp tính, các trường hợp đau thắt ngực không ổn định [8].
 Tác dụng phụ.
- Thuốc dung nạp tốt. Tác dụng phụ thường gặp là đỏ mặt, phù ngoại biên, đánh
trống ngực và mệt mỏi. Tác dụng này thường xuất hiện khi mới điều trị hay khi tăng
liều [8].
 Liều dùng.
- Điều trị tăng huyết áp: liều ban đầu là 5mg/ngày (với người già là 2,5 mg/ ngày)
vào buổi sáng. Liều thông thường là 5 – 10 mg/ngày. Hiếm khi sử dụng liều lớn hơn
20 mg/ngày [5][22].
- Điều trị đau thắt ngực: liều 5mg/ ngày, tăng lên 10mg/ ngày nếu cần thiết [5][22].


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
4

1.1.6. Một số dạng bào chế chứa felodipintrên thị trường
Bảng 1.1. Một số dạng bào chế của felodipin trên thị trường
Tên biệt dược

Hoạt chất

Plendil Plus

Felodipin
Metoprololt
artrat

Plendil ER

Felodipin

Felobeta

Felodipin

Felodipin
STADA® 5mg Felodipin
retard

Hàm
lượng
5 mg
50 mg
2 mg
5mg
10 mg
5 mg
10 mg
5 mg

Hãng sản
xuất

Dạng bào chế

AstraZeneca

Viên nén giải phóng
kéo dài

AstraZeneca

Viên nén bao phim
giải phóng kéo dài

BetapharmAr
zneimittel

Viên nén tác dụng
chậm.

Stadapharm
GmbH

Viên nén tác dụng
chậm.

Nhận xét: qua bảng 1.1 cho thấy, hầu hết các dạng bào chế của felodipin trên
thị trường là tác dụng kéo dài. Viên nén tác dụng nhanh cần sử dụng trong trường
hợp cấp tính chưa được đề cập. Vì vậy, nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa
felodipin là một vấn đề còn mới.
1.2. Đại cương về hệ phân tán rắn
1.2.1.

Khái niệm

Hệ phân tán rắn (HPTR) là một hệ rắn mà trong đó một hay nhiều dược chất
được phân tán trong một hay nhiều chất mang trơ về tác dụng dược lý và được bào
chế bằng phương pháp thích hợp [1][3][14].
1.2.2.

Ưu nhược điểm

 Ưu điểm:
- Tăng SKD của dược chất [15][19].
- Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [15][19].
- Dễ chế tạo và dễ sử dụng hơn các phương pháp cải thiện độ tan khác [3][14].
 Nhược điểm:
HPTR không được ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp do:
- Bào chế HPTR mất nhiều thời gian và kinh phí.


5

- HPTR kém ổn định trong quá trình bảo quản, dược chất dễ chuyển trạng thái
từ dạng vô định hình sang dạng kết tinh.
- HPTR có độ dính cao nên khó kết hợp vào các dạng bào chế [14][15].
1.2.3. Cấu trúc lý hóa
Hệ phân tán rắn có các loại cấu trúc cơ bản sau đây:
- Hỗn hợp eutectic đơn giản.
- Dung dịch rắn.
- Tạo thành hợp chất và phức chất mới [3][21].
1.2.4. Các chất mang thường dùng
Những yêu cầu chính của chất mang sử dụng cho bào chế HPTR bao gồm:
- Tan tốt trong nước.
- Không độc và không có tác dụng dược lý.
- Ổn định với nhiệt độ và có nhiệt độ nóng chảy thấp đối với phương pháp đun
chảy.
- Có khả năng làm tăng độ tan của dược chất ít tan.
- Không có tương tác hóa học và không tạo thành phức bền vững với dược
chất.
- Tan trong nhiều dung môi khác nhau và nhiệt chuyển kính cao đối với
phương pháp dung môi [14].
Chất mang sử dụng là các polyme thân nước như: polyethylen glycol (PEG)
polyvinyl pyrrolidon (PVP), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)….
1.2.5. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan
HPTR có tác dụng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan theo hai cơ chế chính:
-

Ức chế quá trình chuyển từ dạng vô định hình sang dạng tinh thể của dược

chất. Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan kém. Nhưng khi chúng tồn tại ở trạng thái
vô định hình thì độ tan tăng lên đáng kể, do không cần cung cấp năng lượng để phá
vỡ mạng tinh thể [15].


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
6

-

Giảm kết tụ tiểu phân: một số polyme dùng làm chất mang trong HPTR có

khả năng gây thấm. Do đó, làm giảm vón cục và tăng diện tích tiếp xúc của tiểu
phân HPTR với môi trường hòa tan [15].
1.2.6. Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn
1.2.6.1. Phương pháp đun chảy
Phương pháp đun chảy thường áp dụng với dược chất và chất mang có nhiệt
độ nóng chảy thấp và bền với nhiệt độ. Hỗn hợp vật lý của dược chất và chất mang
thân nước được đun nóng tới khi chảy lỏng hoàn toàn. Hỗn hợp chảy lỏng sau đó
được làm lạnh nhanh bằng nước đá. Chất rắn thu được sau đó được đem nghiền và
rây qua rây có kích thước mắt rây thích hợp [14][15][19].
1.2.6.2. Phương pháp dung môi
Phương pháp dung môi áp dụng với dược chất và chất mang không bền với
nhiệt độ hoặc có nhiệt độ nóng chảy cao. Dược chất và chất mang thân nước được
hòa tan trong một hoặc hỗn hợp dung môi dễ bay hơi. Sau đó được loại bỏ dung
môi theo nhiều cách khác nhau như: bốc hơi dung môi trong nồi cách thủy, trong tủ
sấy hay bay hơi ở nhiệt độ phòng, phun sấy… [14][15][19].
1.2.6.3. Phương pháp đun chảy kết hợp với dung môi
Áp dụng khi phương pháp đun chảy và phương pháp dung môi khó thực
hiện. Chất mang hay sử dụng trong phương pháp này là PEG, do chúng có nhiệt độ
nóng chảy trung bình (dưới 70o C). Đầu tiên, dược chất được hòa tan trong dung
môi dễ bay hơi. Chất mang được đun nóng tới khi chảy lỏng. Phối hợp dung dịch
dược chất vào chất mang chảy lỏng, khuấy tới khi thu được hỗn hợp đồng nhất. Hỗn
hợp thu được đem loại bỏ dung môi [14][15][19].
1.2.7. Phương pháp đánh giá HPTR
Đánh giá tương tác dược chất và chất mang
- Phân tích nhiệt vi sai (DSC).
- Nhiễu xạ tia X (pXRD).
-

Phổ FT-IR.

Đánh giá hình thái cấu trúc HPTR


7

Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscopy).
Đánh giá độ ổn định
- Phân tích nhiệt vi sai (DSC).
- Đánh giá tốc độ hòa tan của dược chất trong HPTR [15].
1.2.8. Độ ổn định của HPTR
Trong HPTR, dược chất tồn tại chủ yếu dưới dạng vô định hình. Điều này dẫn
tới cấu trúc lý hóa của HPTR không bền về mặt nhiệt động hoc. Thực tế, trong
HPTR luôn tồn tại một lượng nhỏ dược chất tồn tại dưới dạng những hạt tinh thể.
Những hạt tinh thể này tạo mầm kết tinh của quá trình chuyển dạng dược chất trong
thời gian bảo quản HPTR. Vì vậy tốc độ giải phóng dược chất sẽ giảm đi sau một
thời gian bảo quản [16].
Chất mang sử dụng trong HPTR là các polyme thân nước. Chúng có khả năng
hút ẩm mạnh. Hàm lượng nước cao thúc đẩy nhanh quá trình chuyển sang dạng tinh
thể của dược chất trong HPTR [19].

Hình 1.1. Quá trình thay đổi cấu trúc lý hóa của HPTR trong thời gian bảo quản
Như vậy, HPTR kém ổn định nên vấn đề đảm bảo độ ổn định là vấn đề cần
được ưu tiên giải quyết. Vì vậy, trong đề tài này, chúng tôi bước đầu tiến hành đánh
giá độ ổn định của HPTR.
1.2.9. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felod[ipin trên thế giới
Cải thiện độ tan của dược chất khó tan bằng tạo HPTR là một phương pháp
có từ khá lâu. Do những ưu điểm nổi bật so với những phương pháp cải thiện độ tan
khác nên phương pháp tạo HPTR được ứng dụng khá rộng rãi trong bào chế. Trên


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
8

thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về HPTR của nhiều được chất khác nhau.
Bảng dưới đây xin nêu lên một số công trình nghiên cứu tiêu biểu trên thế giới.
Bảng 1.2. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipintrên thế giới
STT

Dược

Phương

chất

pháp

Kết quả nghiên cứu

TLTK

- Chất mang sử dụng là PVP K30, HPMC
K4M.
- Dung môi: dichloromethan và methanol
Kết quả:
- Phổ IR cho thấy không có tương tác về
mặt hóa học giữa felodipin và chất mang.
1

Felodipin - Dung môi

- Nhiễu xạ tia X (pXRD) và phân tích
nhiệt vi sai (DSC) cho thấy, trong HPTR

[20]

chất mang có khả năng ức chế quá trình
kết tinh của dược chất
- HPTR có tỷ lệ felodipin : PVP K30 là 1
: 3 có khả năng cải thiện tốc độ hòa tan
của felodipin tốt nhất (90,43%felodipin
giải phóng sau 90 phút).
- Phương

- Chất mang sử dụng: PEG 6000, PVA

pháp dung

- Dung môi: ethanol.

môi áp dụng - Kết hợp HPTR có tỷ lệ felodipin : PVA
với PVA.
2

Felodipin - Phương

là 1:6 vào viên nén, bào chế bằng phương
pháp dập thẳng.

pháp đun

Kết quả:

chảy kết

 HPTR:

hợp với

- Nhiễu xạ tia X (pXRD) và phân tích

dung môi áp nhiệt vi sai (DSC) cho thấy, chất mang có

[6]


9

dụng với

khả năng ức chế quá trình kết tinh của

PEG 6000.

dược chất.
- HPTR có tỷ lệ felodipin : PVA là 1:6, có
khả năng cải thiện tốc độ hòa tan của
dược chất tốt nhất (95 % felodipin giải
phóng sau 85 phút).
 Viên nén:
- Thời gian rã là 10,0 phút
- Độ cứng 4,20kp
- Độ mài mòn 0,79 %
- Chất mang: PVP K30, PEG 4000
- Dung môi: ethanol.

- Phương
pháp dung
môi áp dụng
với PVP
3

Felodipin

K30
- Đun chảy
kết hợp với
dung môi áp
dụng với
PEG 4000

Kết quả:
- Phổ hồng ngoại (IR) cho thấy, giữa
felodipin và chất mang có xảy ra tương
tác. Tương tác này có thể là liên kết hydro
của nhóm N-H với nhóm carbonyl của
chất mang.
- Nhiễu xạ tia X (XRPD) cho thấy chất
mang có khả năng ức chế quá trình kết
tinh của dược chất.
- HPTR có tỷ lệ felodipin và PVP K30 là
1: 9, có khả năng cải thiện tốc độ hòa tan
là tốt nhất (felodipin giải phóng hoàn toàn
sau 30 phút).

[10]


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
10

Nhận xét: qua bảng 1.2 cho thấy, phần lớn các nghiên cứu về HPTR của
felodipin đều chọn chất mang là PVP K30. HPTR tạo với PVP K30 hút ẩm mạnh và
bị vón cục trong quá trình bảo quản. Các nghiên cứu đều chưa đánh giá ảnh hưởng
của kích thước tiểu phân, tá dược hấp phụ tới tốc độ hòa tan của felodipin. Độ ổn
định của HPTR chưa được đề cập và đánh giá. Các nghiên cứu chỉ dừng lại ở bào
chế HPTR, chưa kết hợp vào viên nén hoặc kết hợp mới chỉ dừng lại ở bước đầu.
Viên nén kết hợp có thời gian rã lớn (10 phút) [6], không phải dạng viên nén rã
nhanh. Do vậy, việc kết hợp HPTR với viên nén rã nhanh là một hướng mới.
1.3. Khái quát về viên nén rã nhanh
1.3.1.

Khái niệm

Theo nhiều tài liệu định nghĩa:
Viên nén rã nhanh là dạng thuốc rắn, mỗi viên chứa một đơn vị phân liều, và
rã nhanh với một lượng nhỏ nước khi đặt trong miệng. Dược chất được giải phóng
và phân tán trong nước bọt. Sau đó được nuốt và hấp thu qua đường tiêu hóa
[9][25].
Theo nhiều tài liệu thì thời gian rã của viên nén rã nhanh phải dưới 1 phút
[9][25]. Những theo cục quản lý thuốc và thực phẩm MỸ (FDA), thời gian rã của
viên nén phải dưới 30 giây [2].
1.3.2.

Ưu nhược điểm

 Ưu điểm
Viên nén rã nhanh có tất cả những ưu điểm của viên nén thông thường như đảm
bảo về độ ổn định, đồng đều phân liều, dễ đóng gói vận chuyển và bệnh nhân dễ
dàng sử dụng [25].
Do rã trong khoang miệng nên nó cũng có ưu điểm của dạng thuốc lỏng như:
không bị mắc nghẹn khi nuốt. Thích hợp sử dụng cho bệnh nhân nhi khoa, lão khoa,
bệnh nhân nằm liệt giường, bệnh nhân nôn liên tục [25].
Dược chất được giải phóng và phân tán trong nước bọt. Nên chúng có thể được
hấp thu tại khoang miệng nên tránh được chuyển hóa qua gan bước một. Qua đó
làm tăng nhanh tác dụng của thuốc và tăng SKD của thuốc [25].


11

 Nhược điểm
-

Viên có giá thành cao [2].
1.3.3. Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh
Có nhiều phương pháp bào chế viên nén ra nhanh như:phương pháp dập viên

qua tạo hạt ướt, phương pháp dập thẳng, phương pháp đông khô và phương pháp
đúc khuôn... Trong đó phương pháp dập thẳng là phổ biến nhất. Sau đây trình bày
một số phương pháp chính:
 Phương pháp dập thẳng
Phương pháp dập thẳng phát triển hơn so với các phương pháp dập viên khác
do giảm chi phí và thời gian sản xuất. Trong phương pháp này, dược chất và tá
dược được đưa trực tiếp vào viên nén không thông qua giai đoạn làm cốm, nên
không thông qua giai đoạn rã trong. Vì vậy, viên dễ rã hơn.
Ưu điểm nổi bật của phương pháp này là nó áp đụng được với dược chất
không bền với nhiệt độ và độ ẩm [25].
 Phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt
Các thành phần gồm poly-alcohol (ví dụ: mannitol, xylitol..), acid hữu cơ (như:
acid citric, acid tartaric…), tá dược rã, dược chất với tá dược khác, được trộn khô.
Khối bột được đem tạo hạt ướt với tá dược dính là dung dịch hay hệ phân tán của
polyme (như: polyethylene glycol, carrageenan…) trong nước. Hạt được tạo thành
đem dập viên. Tuy nhiên, viên bào chế theo phương pháp này có thời gian rã lâu
hơn phương pháp dập thẳng do trải qua giai đoạn rã trong [25].
 Phương pháp đông khô
Là phương pháp loại bỏ dung môi nhờ thăng hoa. Dung môi được loại bỏ từ
dung dịch dược chất và hệ tá dược tạo cốt. Viên nén bào chế theo phương pháp này
thường nhẹ và có độ xốp cao. Điều này làm cho viên dễ rã. Khi đặt viên thuốc lên
lưỡi, viên nén gần như ngay lập tức tan rã và giải phóng dược chất [2][25].
 Phương pháp đúc khuôn (Molding)
Trong phương pháp này, hỗn hợp bột được nhào ẩm bằng dung môi (thường
là ethanol hoặc nước). Khối ẩm được đem dập viên ở lực dập thấp hơn so với lực


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
12

dập khi dập thẳng. Viên nén sau đó được loại bỏ hết dung môi bằng cách sấy khô
[25].
Viên nén bào chế theo phương pháp này có thời gian rã kém hơn viên bào
chế theo phương pháp đông khô. Tuy nhiên nó dễ sản xuất hơn phương pháp đông
khô [25].
1.3.4. Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứa felodipin trên thế giới
Viên nén rã nhanh được rất nhiều sự quan tâm trong vài năm trở lại đây.
Ngày càng có nhiều công trình nghiên cứu về viên nén rã nhanh trên thế giới. Dạng
bào chế này áp dụng với nhiều dược chất như : piroxicam, meloxicam, nimodipin…
Tuy nhiên, viên nén rã nhanh chứa felodipin còn ít công trình nghiên cứu. Đặc biệt
là dạng kết hợp giữa viên nén rã nhanh với HPTR. Bảng dưới đây xin giới thiệu một
số công trình nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứa felodipin.
Bảng 1.3. Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứafelodipin trên thế giới
STT

Dược
chất

Phương pháp

Kết quả nghiên cứu

TLTK

- Độ cứng: từ 3,9 tới 4,4 kg/cm2
- Độ mài mòn: từ 0,3 tới 0,8 %
- Trong 3 tá dược siêu rã là
crosspovidon, disolcel, natristarch
1

Felodipin

- Dập thẳng

glycolat, thì viên sử dụng CP làm
tá dược rã cho thời gian rã tốt

[11]

nhất (18,3 giây).
- Tốc độ giải phóng: phần trăm
giải phóng dược chất sau 5 phút
cao nhất đạt 38,0 %

2

Bước 1: bào chế Kết hợp HPTR có tỷ lệfelodipin:
HPTR của felodipin HP β-CD là 1:1 với viên nén rã
Felodipin với một trong các
nhanh. Kết quả
chất mang là
HP β-CD
- Độ cứng của tất cả các công
Bước 2: kết hợp

[7]


13

HPTR với viên nén thức đánh giá 3 -4 kg/cm2,
rã nhanh. Viên nén - Độ mài mòn từ 0,12‐0,34 %
được bào chế theo
phương pháp dập - Nồng độ dược chất từ 99,23tới
100,15%.
thẳng
- Thời gian rã: viên bào chế với
crosspovidon có thời gian rã thấp
nhất (42 giây) thời gian thấm thấp
nhất (26 giây) so với viên sử dụng
disolcel và natri starch glycolat.
- Tốc độ giải phóng: viên bào
chế với CP cho tốc độ giải phóng
dược chất nhanh nhất (90 % dược
chất được giải phóng trong 10
phút đầu tiên).
- Độ mài mòn: từ 0,26 tới 0,64 %

3

Bước 1: bào chế
HPTR của felodipin
với một trong các
chất mang là PVP,
PEG, manitol ở các
tỷ lệ giữa felodipin
vói chất mang là 1:1,
Felodipin 1:2, 1:4, 1:9.

- Độ cứng: từ 2,00 tới 6,05 (kp),

Bước 2: kết hợp
HPTR với viên nén
rã nhanh. Viên nén
được bào chế theo
phương pháp dập
thẳng và thăng hoa

thăng hoa cho thời gian rã nhanh

thấp nhất với viên bào chế theo
phương pháp thăng hoa.
- Thời gian rã từ 12 tới 600 giây.
Thời gian thấm ướt từ 8 tới 660
giây.
+ Viên bào chế theo phương pháp
nhất (12 giây).
+ viên bào chế bằng phương pháp
dập thẳng: trong 3 loại chất mang
sử dụng cho HPTR, manitol cải
thiện độ tan tốt nhất (45 giây).

[17]


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×