Tải bản đầy đủ

XÂY DỰNG QUI TRÌNH TỔNG hợp 2 o (HYDROXYPROPYL) BETA CYCLODEXTRIN

XÂY DỰNG QUI TRÌNH TỔNG HỢP
2-O-(HYDROXYPROPYL) BETA CYCLODEXTRIN
Phùng Đức Truyền*; Võ Hồ Lan Chi; Huỳnh Văn Hóa; Đặng Văn Tịnh**
Tóm tắt
Đặt vấn đề: tổng hợp 2-O-(2-hydroxypropyl) beta cyclodextrin ứng dụng trong bào chế để
nâng cao sinh khả dụng của thuốc.
Mục tiêu: Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin.
Tối ưu hóa các thông số phản ứng, nâng cỡ lô lên 10 lần và xác định các chỉ tiêu lý hóa của
sản phẩm.
Phương pháp: Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin.
Tối ưu hóa các thông số và xác định các chỉ tiêu lý hóa của sản phẩm.
Kết quả: Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin và các thông số
tối ưu, nâng cỡ lô lên 10 lần, xác định các chỉ tiêu lý hóa và cấu trúc của sản phẩm.
Kết luận: Tìm ra tỷ lệ mol tối ưu cho phản ứng, các chỉ tiêu lý hóa đạt các yêu cầu qui định về
dược dụng.
Từ khóa: tổng hợp, 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin.
Abstract
Background: synthetic 2-O-(2-hydroxypropyl)- beta- cyclodextrin used in modulation to
enhance the bioavailability of drugs.
Objectives: Construction process synthetic 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin.
Optimization of reaction parameters, improving the lot size by 10 times and identify the

physical and chemical indicators of products.
Method: Construction process synthetic 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin.
Optimization of reaction parameters and define the physical and chemical indicators of the
product.
Results: Construction process synthetic 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin and the optimal
parameters, improving the lot size by 10 times, identifying the physical and chemical
indicators and optimizing the structure of the product.
Conclusion: Find the optimal molar ratio for the reaction, the physical and chemical
indicators
meet the requirements of pharmaceutical regulation.
Keywords: synthesis, 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin.
I - ĐẶT VẤN ĐỀ
Xu hướng mới của bào chế hiện đại trong nước và trên thế giới là nâng cao sinh khả dụng của
thuốc, giảm tác dụng phụ, độc tính và hạ giá thành sản phẩm.
Với sự ra đời của các loại tá dược mới cũng như việc áp dụng các kỹ thuật bào chế hiện đại,
sinh khả dụng của nhiều loại dược chất đã được nâng cao, góp phần tăng hiệu quả trị liệu và
giảm thiểu các tác dụng không mong muốn cho người sử dụng. Sinh khả dụng của một thuốc
phụ thuộc rất nhiều vào độ tan và tính thấm của dược chất, đặc biệt là các dược chất khó tan.
Trong các loại tá dược đã được sử dụng trong ngành dược thì -cyclodextrin (BCD) là một tá
dược đã được ứng dụng vào nhiều loại thuốc [4]. BCD là loại tá dược có khả năng tạo phức
với nhiều dược chất, làm tăng độ tan do đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Tuy nhiên
nhược điểm của loại tá dược này là ít tan trong nước. Để ứng dụng tính ưu việt của tá dược
này đồng thời khắc phục các nhược điểm của nó, cần phải tạo ra các dẫn chất dễ tan hơn. Với
sự ra đời của các dẫn chất hydroxyalkyl-β-cyclodextrin đã làm tăng độ tan của hoạt chất lên
rất nhiều so với BCD [5] [6]. Tuy có nhiều ưu điểm như vậy song các tá dược là dẫn chất của
β-cyclodextrin đắt tiền và khó mua tại thị trường Việt nam. Nhằm chủ động trong việc tạo ra
các tá dược, phát huy các ưu điểm và khắc phục các nhược điểm của BCD, phục vụ tốt cho
1


công tác nghiên cứu và phát triển thuốc, đề tài: Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O-(2hydroxypropyl) beta cyclodextrin ứng dụng trong bào chế được tiến hành.
2 - MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
2.1 - Mục tiêu tổng quát
Tổng hợp 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin dược dụng với giá thành hợp lý trong điều
kiện Việt nam.
2.2 - Mục tiêu chuyên biệt
- Nghiên cứu qui trình tổng hợp 2-O-(hydroxypropyl)- β-cyclodextrin trong điều kiện
phòng thí nghiệm.
- Tối ưu hóa các thông số phản ứng như: tỷ lệ mol, thời gian của phản ứng tổng hợp 2-O(hydroxypropyl)- β-cyclodextrin.
- Nâng cỡ lô từ mức cơ bản lên 10 lần.


- Xác định các chỉ tiêu lý hóa như điểm chảy, độ tan, mất khối lượng do làm khô, năng suất
quay cực, đo phổ IR, MS, NMR.
3 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu: 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin.
Hóa chất, nguyên liệu dùng cho tổng hợp
β-cyclodextrin, 1,2-propylen oxid, NaOH, aceton, CH2Cl2, DMF, cồn tuyệt đối, Isopropanol,
nước cất, dung dịc amoniac 25%.
Trang, thiết bị nghiên cứu
Dùng cho tổng hợp: Máy khuấy từ điều nhiệt, máy cô quay chân không, bình phản ứng…
Dùng cho Kiểm nghiệm: Máy đo điểm chảy, đo năng xuất quay cực, đo phổ IR, Máy móc và
thiết bị dùng trong phân tích, kiểm nghiệm.
Phương pháp nghiên cứu:
Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin
 Hòa tan 1,5g NaOH trong 100ml nước trong bình cầu 250ml, thêm 5,68g BCD
(0,005mmol), hỗn hợp được khuấy trộn trong 1,5giờ. 3,5ml 1,2-propylen oxid được thêm
vào từng lượng nhỏ trong 1giờ. Sau đó hỗn hợp được khuấy trộn ở nhiệt độ phòng trong
24giờ cho đến khi đạt hiệu suất cao nhất (theo dõi bằng TLC). Sau khi kết thúc phản ứng,
dung dịch HCl 1mol/lit được sử dụng để trung hòa hỗn hợp phản ứng. Dung môi được loại
bằng máy cô quay chân không, cắn được hòa tan trong lượng tối thiểu DMF (dimethyl
formamid), lọc loại muối. Thêm aceton vào dịch lọc, tủa thu được đem lọc và sấy khô dưới
áp suất giảm. Tinh chế lặp lại nhiều lần để được sản phẩm tinh khiết.
 Để thu được sản phẩm đạt độ tinh khiết phân tích PA (pure analysis) có thể sử dụng sắc ký
cột.
 Tính toán mức độ thay thế O-alkyl hóa từ phổ MS, phổ 13C-NMR.

2


Sơ đồ 4.1. Cơ chế phản ứng tổng hợp 2-O-(hydroxypropyl)- β-cyclodextrin
Tối ưu hóa qui trình tổng hợp và nâng cỡ lô lên 10 lần:
Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng. Cố định các yếu tố, cho từng yếu tố thay đổi
như số mol, thời gian phản ứng,. . . để khảo sát. Theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng (TLC).
Xác định các chỉ tiêu lý hóa
Các chỉ tiêu của sản phẩm tổng hợp 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin được kiểm tra
bằng phương pháp hóa lý như: điểm chảy, độ tan, mất khối lượng do làm khô, năng suất
quay cực, , Đo phổ IR, NMR, MS…[1], [2], [3]
IV – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
4.1. Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin và tối ưu hóa các
yếu tố tham gia phản ứng
Các yếu tố cố định:
Nhiệt độ: nhiệt độ phòng thí nghiệm từ 25-30 OC, tốc độ khuấy: 1200 vòng/phút, thời gian
phản ứng: 25 giờ, các chất tham gia phản ứng:
BCD : 5,68 g (5 mmol)
NaOH : 1,5g (37,5 mmol)
Nước cất :100 ml
Các yếu tố biến thiên khảo sát:
Lượng propylen oxyd lần lượt là : 3,5ml; 4,0ml; 4,5ml; 5,0 ml ; 5,5 ml ; 6,0 ml ; 6,5 ml.
Tiến hành các phản ứng với sự thay đổi tỉ lệ propylen oxyd tham gia phản ứng để khảo sát
hiệu suất và so sánh với chất chuẩn trên sắc kí lớp mỏng về mức độ phản ứng, độ tinh khiết
nhằm xác định nồng độ tối ưu trong các nồng độ đã khảo sát.

Hình 4.1. Sắc ký lớp mỏng của sản phẩm với lượng propylenoxyd tham gia
phản ứng 6 ml : A: BCD; B: HPBCD
3


Phản ứng đã xảy ra hoàn toàn, vết sản phẩm tương đối ngắn chứng tỏ độ thế trên các phân tử
tương đối đồng đều.
Lượng sản phẩm thu được:
Bảng 4.1: Lượng sản phẩm thu được ứng với các thể tích propylenoxyd thêm vào
V propylenoxyd (ml) thêm vào
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
6,5
Lượng sản
Lân 1
3,05
3,1
3,25 3,36
4,44
5,82
5,2
phẩm thu
Lần 2
3,1
3,2
3,2
3,40
5,0
5,9
5,6
được (g)
Lần 3
3,0
3,15
3,3
3,33
4,52
6,1
5,7
Trung bình
3,05
3,15
3,25 3,36
4,65
5,94
5,5
Trong các sản phẩm (sp) thu được ứng với mỗi thể tích propylen oxyd thêm vào: thì sp ứng
với thể tích 6 ml cho khối lượng sp cao nhất là 5,94 g.
Trong 7 sản phẩm ứng với thể tích lần lượt là 3,5ml; 4,0ml; 4,5ml; 5,5 ml; 5,5 ml; 6,0ml thì
khối lượng sản phẩm cũng tăng dần theo thứ tự đó.
Khảo sát thời gian tối ưu:
Cố định các chất tham gia trong phản ứng:
BCD : 5,68 g (5mmol)
NaOH : 1,5g (37,5 mmol)
Nước cất : 100 ml
Propylen oxyd : 6,0 ml (85,7 mmol)
Thời gian khuấy trộn lần lượt là 24h, 30h, 35h.
Lượng sản phẩm thu được:
Bảng 4.2 : Lượng sp thu được với thời gian phản ứng lần lượt là 24h, 30h, 35h.
Thời gian (h)
24
30
35
Lần 1
5,82
6,1
6,0
Lần 2
5,9
6,0
6,21
Lần 3
6,1
6,03
6,1
Trung bình
5,94
6,04
6,1
Các phản ứng có thời gian 30h, 35h đa số đều cho lượng sp thu được cao hơn so với sp làm
ở 24h .
Các sp với thời gian phản ứng 30h và 35h không khác nhau nhiều về lượng sp thu được.
Về sắc kí: không thấy có sự khác biệt rõ giữa 3 sản phẩm ứng với 3 thời gian phản ứng khác
nhau. Về lượng sản phẩm thu được: lượng sản phẩm phản ứng 24h thu được thấp hơn so với
phản ứng 30h và 35h, lượng sp thu được của phản ứng 30h và 35h không thấy có s ự khác biệt
nhiều do đó thời gian tối ưu cho phản ứng trong các thời gian được khảo sát là từ 30-35h.
4.2. Nâng cỡ lô lên 10 lần:
Tiến hành các phản ứng với tỉ lệ mol và thời gian đã tối ưu hóa nhưng lượng các chất tham gia
phản ứng từ mức cơ bản đươc nâng lên 10 lần, đánh giá sp thu được nhằm đưa đến việc tổng
hợp HPBCD ở quy mô lớn hơn.
Lượng sản phẩm thu được
Bảng 4.3 : Lượng sp thu được khi nâng cở lô lên 10 lần
Lần
1
2
3
Lượng sản phẩm thu
63.0
63,6
62,2
được (g)
Trung bình
62,93
Nâng cở lô không làm ảnh hưởng gì nhiều đến hiệu suất sản phẩm, chất lượng sản phẩm
kiểm tra trên SKLM không khác nhiều so với các sản phẩm đã làm ở cở lô nhỏ trong cùng
điều kiên.
Lượng sản phẩm thu
được (g)

4


4.3. Xác định các chỉ tiêu lý hóa của sản phẩm tổng hợp
Độ trong của dung dịch:
Lấy sản phẩm để thử: hòa 1g mẫu vào 2 ml nước, đun nhẹ cho mẫu tan hết, dung dịch để ở
nhiệt độ phòng: dung dịch có độ trong suốt và không đục trở lại. Như vậy sản phẩm tối ưu hóa
đạt về độ trong theo quy định trong chuyên luận về HPBCD của dược điển Mỹ 2009.
Độ ẩm:
Sản phẩm sau khi sấy 4 giờ, nghiền mịn thành bột, đem sấy thêm 1 giờ :
Bảng 4.4: Độ ẩm sau khi sấy 4 giờ rồi nghiền mịn và sấy thêm 1 tiếng
Lần đo
1
2
3
Độ ẩm (%)
3,67
3,58
3,41
Trung bình (%)
3,55
Độ ẩm đạt tiêu chuẩn (<10%).
Độ tan:
Lấy một lượng nhỏ sản phẩm hòa vào trong cồn tuyệt đối, DMF, nước, khuấy trộn đều, dung
dịch trong suốt: sản phẩm đạt độ tan.
Xác định góc quay cực riêng
Nồng độ dung dịch đo 2 g/L. Đo sản phẩm trong môi trường nước: Góc quay cựu: +144o, nằm
trong giới hạn tiêu chuẩn của tài liệu (120-145).
Điểm chảy :
Điểm chảy đo bằng máy gallencamp: Mẫu đem đo được sấy lại trong tủ sấy 2h để loại độ ẩm.
Khoảng chảy của sản phẩm: 275-281 oC
Nhận xét: Điểm chảy không khác biệt nhiều so với tài liệu 278 oC
Đo phổ IR
Các dao động ứng với những nhóm chức đặc trưng là OH, CH, C-O đều có trong sản phẩm
và so sánh với phổ của chất chuẩn như sau:
Bảng 4.5: Biện giải phổ IR
Đỉnh hấp thụ (cm-1)
Nhóm chức
Sản phẩm
Chuẩn
O-H
3386,8
3384,8
C-H
2927,7
2925,8
C-O
1031,8
1031,8
Cực đại hấp thu của mẩu thử ở 3386,8 cm-1 so với cực đại hấp thu của mẩu chuẩn là 3384,8
cm-1 cũng khá gần nhau.
Vùng dấu vân tay 1300-910 của mẩu thử và mẩu chuẩn khá tương đồng cho thấy khả năng rất
cao chúng là các chất giống nhau.
Cường độ nói chung của các pic trên phổ chất thử khác chất chuẩn vì sản phẩm
phản ứng không phải là một chất riêng rẻ mà là một tập hợp các phân tử BCD có các
số nhóm thế khác nhau với sự phân bố có khác nhau tùy vào mỗi quá trình phản ứng
nên không cần so sánh một cách cụ thể.

5


85.0
%T
80.0
854.4
75.0

948.9

70.0
65.0

1508.2
1652.9
1458.1

2185.2
3751.3
3676.1

1031.8
60.0

3384.8

2925.8

4000.0 3500.0 3000.0 2500.0 2000.0 1750.0 1500.0 1250.0 1000.0 750.0
HP BCD chuan BM HHC Jul 21 2010 c

500.0
1/cm

A
80.0
%T
75.0

854.4
759.9

70.0
65.0

947.0

3760.9

2156.3

1641.3
1654.8

447.5
580.5

1336.6

60.0
55.0

2927.7

1157.2
1082.0

50.0
3386.8

1031.8

45.0
4000.0 3500.0 3000.0 2500.0 2000.0 1750.0 1500.0 1250.0 1000.0 750.0
HPBCD A5 BM HHC Jul 21 2010 c

500.0
1/cm

B

Hình 4.2: Phổ IR của mẫu HPBCD chuẩn (A) và của sản phẩm (B)
4.4.7. Đo phổ MS

Hình 4.3. Phổ MS của HPBCD tổng hợp.
Công thức phân tử của HPBCD: (C 6H10O5)7(C3H6O)n trong đó n là số nhóm thế
hydroxypropyl trên phân tử BCD.
Suy ra khối lượng phân tử của các phân tử HPBCD với số nhóm thế khác nhau :
Mn =MBCD + n*Mpropylenoxyd =1134,99 + n*58,08
Trong đó Mn là phân tử lượng của sp có n nhóm hydroxypropyl trong phân tử.
Như vậy có thể dự đoán trước khối lượng của các ion [MH] +, [MNa]+ có thể gặp trên khối phổ
đồ.
Phổ đồ của sản phẩm có các mảnh ion có khối lượng phù hợp với các khối lượng dự đoán thể
hiện trong bảng 4.7.
Bảng 4.6: Biện giải phổ MS
Khối lượng dự đoán
Khối lượng trên phổ
+
+
Mn
MH
MNa
MH+
MNa+
M1
1194,07
1216,07
Không thấy
Không thấy
M2
1252,15
1274,15
Không thấy
1273,6
6


M3
M4
M5
M6
M7

1310,23
1368,31
1426,39
1484,47
1542,55

1332,23
1390,31
1448,39
1506,47
1564,55

1309,6
1367,7
1425,7
1483,7
1541,8

1331,6
1389,7
1447,7
1505,8
1563,8

Trong sản phẩm thu được, phân tử có độ thế cao nhất là 7 phù hợp với mong đợi vì ta không
cần sản phẩm thế cao hơn .
Phổ đồ có các pic chính đều là pic của các phân tử sản phẩm tổng hợp, sự có mặt của các ion
phân mảnh khác không đáng kể tạo điều kiện cho việc phân tích sự phân bố số lượng các phân
tử theo độ thế được dễ dàng.
Mặt khác nếu dồn các píc ứng với ion MH+ và MNa+ của cùng một loại các phân tử có độ thế
giống nhau và biểu diễn trên cùng một đồ thị với trục hoành là khối lượng phân tử và trục tung
là số lượng tương đối của các phân tử, đồ thị được tạo từ các điểm mà mỗi điểm có hoành độ
là khối lượng phân tử của mỗi loại phân tử HPBCD có độ thế nhất định, tung độ chính là sự
cộng lại cường độ của các ion MH+ và MNa+ của loại phân tử HPBCD tương ứng, ta sẽ có đồ
thị phân bố các phân tử có mức độ thế khác nhau.
Theo các thông tin đã được nghiên cứu thì sản phẩm của phản ứng giữa BCD và propylen
oxyd có sự phân bố đối xứng và có tính không gián đoạn có nghĩa là sự phân bố các phân tử
có độ thế theo thứ tự từ thấp đến cao là tăng dần và liên tục: có phân tử có độ thế 2, có phân
tử có độ thế 8 thì phải có các phân tử có độ thế 3, 4, 5, 6 để đồ thị phân bố độ thế không có sự
gián đoạn như sau:
Từ đồ thị có số phân tử tương đối của mỗi loại phân tử HPBCD nhất định ta có thể tính độ thế
trung bình trên mỗi phân tử HPBCD theo công thức:
DS = ( ∑Nn * n )/∑Nn
=(0,75.104 *2 +1,75. 104*3+…3.25. 104*7)/(0,75. 104+1,75. 104+…+3,25. 104) = 5,11
Trong đó DS là độ thế trung bình của sản phẩm (số nhóm thế trung bình trên mỗi phân tử
HPBCD)
Nn chính là số phân tử ứng với loại HPBCD có phân tử lượng Mn
Nn * n chính là số nhóm thế của loại HPBCD có n nhóm thế
( ∑Nn * n ) là tổng số nhóm thế trong sản phẩm
∑Nn là tổng các phân tử HP BCD trong sản phẩm
Đo phổ NMR

Hình 4.4. Phổ 1H NMR của HPBCD trong dung môi D2O
Bảng 4.7: Biện giải phổ NMR
Chuyển dịch hóa
Số proton
Số đỉnh
Vị trí proton
học (ppm)
5,11 - 5,28
1H
t
H1
7


3,54 - 4,06
1,18 - 1,23

9H
3H

m
t

H2-H8
H9

DS =7 MS= 7*[ (5,376/2,58)/3] = 4,86
DS là số nhóm thế trung bình trên mỗi phân tử HPBCD , vì mỗi phân tử có 7 mắc xích nên
DS=7MS
I KẾT LUẬN
- Xây dựng qui trình tổng hợp 2-O-(hydroxypropyl)-β-cyclodextrin đã tìm ra tỷ lệ mol tối
ưu cho phản ứng giữa beta cyclodextrin:propylen oxid là 5: 85,7 mmol hay tỷ lệ đương
lượng là 1:2,45 với thời gian phản ứng từ 30-35 h
- Tiến hành thực hiện được các phản ứng ở cỡ lô gấp 10 lần với tỉ lệ mol và thời gian tối
ưu đã kết luận, kết quả thu được về khối lượng sản phẩm tương ứng gấp 10 lần, Chất
lượng sản phẩm khi khảo sát trên SKLM cũng không khác nhiều so với lô phản ứng nhỏ
ở cùng điều kiện.
- Các phản ứng cho ra kết quả về khối lượng và SKLM khá lập lại khi tiến hành các phản
ứng giống nhau cùng điều kiện, cùng thời gian, cùng tỉ lệ mol.
- Tiến hành kiểm tra và đánh giá được sản phẩm sau khi tối ưu hóa bằng một số phương
pháp như: độ hòa tan, độ trong của dung dịch sản phẩm, đo điểm chảy ,góc quay cưc,đo
phổ IR, MS, và NMR:
- Sản phẩm đem thử nghiệm đạt về độ trong, góc quay cực, điểm chảy. Đo phổ IR cho
thấy ta có những píc đăt trưng cho nhóm chức của HPBCD. So sánh với phổ chuẩn có
những píc tương đồng và vùng dấu vân tay cho hình dạng phổ khá giống nhau.
- Kết quả đo phổ MS cho thấy cấu trúc sản phẩm đem thử ( sản phẩm của phản ứng với tỉ
lệ và thời gian đã tối ưu hóa ) có các phân tử HPBCD có số nhóm thế lần lượt từ 2 đến
8. Ước lượng và vẽ được đồ thị phân bố các phân tử theo mức độ thế cho thấy khá
tương đồng vơi các nghiên cứu trong tài liệu. Ước lượng được độ thế trung bình sản
phẩm là 5,11 . Không chênh lệch quá so với độ thế tính theo NMR là 4,86
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Nguyễn Kim Phi Phụng. Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ. Nhà xuất bản Đại học
quốc gia Tp. HCM, TP. Hồ Chí Minh (2005).
2. Dược điển Việt Nam III (2002), phụ lục 5.13, 5.16, 5.17
Tiếng Anh
3. USP 32 (2009), chuyên luận “ Hydroxyproyl Betadex”.
4. Lajos Szente , Jozsef Szejtli.(1999), “Highly soluble cyclodextrin derivatives: chemistry,
properties,and trends in development”, “Advanced Drug Delivery Reviews”, (36),17-28.
5. C. Trinadha Rao, Bengt Lindberg: Johan Lindberg,và Josef Pitha*,(1990),” Substitution in
8-Cyclodextrin Directed by Basicity: Preparation of 2-0- and 6-0-[(R)- and (S )-2Hydroxypropyl] Derivatives”, “J. Org. Chem.” , 3 , (Vol. 56), 1327-1329.
6. Josef Pitha ‘, Jan Milecki ‘, Henry Fales ‘, Lewis Pannell * and Kaneto Uekama
3 .(1986), “Hydroxypropyl β cyclodextrin: preparation and characterization; effects on
solubility of drug ”, “international Journal of Pharmaceutics”, (29) ,73* Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Tp. HCM
** Địa chỉ liên hệ: PGS.TS. Đặng Văn Tịnh, Trưởng Ban đào tạo, Phó trưởng bộ môn Hóa
hữu cơ, Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp. HCM, 41 Đinh Tiên Hoàng, Quận I, ĐT:

8



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×