Tải bản đầy đủ

methyl hóa DNA trong ung thư và xơ vữa mạch

Methyl hóa ADN là quá trình thêm nhóm methyl vào phân tử ADN. Sự methyl hóa làm
thay đổi chức năng của ADN, điển hình là ngăn cản quá trình phiên mã, làm gen không biểu hiện
được. Methyl hóa ADN cần thiết cho sự phát triển bình thường, gắn liền với một số quá trình
quan trọng như in dấu gen, bất hoạt nhiễm sắc thể X, ức chế các yếu tố lặp và di truyền ung thư.
Methyl hóa ADN ở vị trí cacbon số 5 của cytosine có ảnh hưởng đặc biệt đến việc giảm
biểu hiện gen và được tìm thấy ở một số động vật có xương sống. Ở các tế bào soma trưởng
thành (là các tế bào không có chức năng sinh sản trong cơ thể), sự methyl hóa ADN xảy ra trong
cụm CpG( đoạn DNA có chứa nhiều Cytosine và Guanine); sự methyl hóa không ở cụm CpG
chủ yếu xảy ra trong các tế bào gốc phôi và được tìm thấy trong sự phát triển thần kinh.
Methyl hóa ADN có thể ảnh hưởng đến sự phiên mã của các gen theo hai cách:
+ Thứ nhất, sự tự methyl hóa của ADN có thể cản trở việc gắn protein phiên mã vào gen,
+ Thứ hai quan trọng hơn, ADN bị methyl hóa có thể bị gắn bởi các protein gọi là các
protein methyl-CpG-binding (MBDs). Sau đó các protein MBD tiếp tục thu hút các protein khác
gắn vào vị trí đó, như các enzym khử acetyl của histone và các protein tái cấu trúc nhiễm sắc thể
biến đổi histone.
Trong ung thư: Methyl hóa ADN là quá trình điều hòa quan trọng phiên mã gen và nhiều
bằng chứng đã chứng minh rằng các gen có mức độ methyl hóa cao ở 5-methylcytosine trong
vùng promoter sẽ bị bất hoạt quá trình phiên mã. Methyl hóa ADN cần thiết trong quá trình phát
triển phôi thai, và trong tế bào soma, các kiểu ADN methyl hóa thường được di truyền tới các tế
bào con một cách chính xác. Khi so sánh với mô bình thường, các kiểu methyl hóa ADN khác
thường – gồm methyl hóa ADN quá mức và methyl hóa ADN dưới mức có liên quan tới một số

lượng lớn các khối u ác tính ở người. Methyl hóa ADN quá mức thường xảy ra ở các đảo CpG
trong vùng promoter và liên quan tới sự bất hoạt gen. Sự methyl hóa dưới mức liên quan đến sự
phát triển và tiến triển của bệnh ung thư thông qua những cơ chế khác nhau. Điển hình là sự
methyl hóa quá mức của gen ức chế khối u và sự methyl hóa dưới mức của gen gây ung thư.
Trong xơ vữa động mạch: Những biến đổi về di truyền ngoại gen như methyl hóa ADN
có liên quan đến bệnh tim mạch, bao gồm cả xơ vữa động mạch. Các đa hình methyl hóa ADN
có thể được sử dụng như một dấu chuẩn sinh học của bệnh xơ vữa động mạch vì chúng xuất hiện
trước khi quan sát thấy các tổn thương, do đó có thể cung cấp một công cụ để phát hiện sớm và
phòng ngừa bệnh.
Hai trong số các loại tế bào đích có đa hình methyl hóa ADN là bạch cầu đơn nhân và tế
bào lympho, đặc trưng cho methyl hóa dưới mức. Sự methyl hóa dưới mức của ADN ảnh hưởng
đến gen làm thay đổi sự tăng sinh tế bào cơ trơn, gây rối loạn chức năng tế bào nội mô và tăng
chất trung gian gây viêm, tất cả điều này đều quan trọng trong việc hình thành các tổn thương xơ
vữa động mạch.


Một gen trong bệnh xơ vữa động mạch cũng có sự biến đổi trạng thái methyl hóa là gen
vận chuyển monocarboxylate (MCT3), mã hóa cho protein vận chuyển lactate và các thể xeton
khác ra khỏi tế bào, bao gồm cả tế bào cơ trơn mạch máu. Ở những bệnh nhân xơ vữa động
mạch, có sự tăng mức độ methyl hóa của các đảo CpG trong exon 2, làm giảm biểu hiện protein
MCT3. Sự giảm biểu hiện của MCT3 làm suy yếu sự vận chuyển lactate, và làm tăng sự tăng
sinh tế bào cơ trơn, cũng góp phần vào tổn thương xơ vữa động mạch.



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×