Tải bản đầy đủ

kháng sinh Beta lactam I

KHAÙNG SINH -LACTAMIN (-LACTAM)

Azetidin = β-lactamin



CAÙC THUOÁC CHÍNH
Penicillin: (PENAM)
penicillin G; penicillin V
methicillin; oxacillin
ampicillin; amoxicillin;
carbenicillin; ticarcillin

S
N
O

Chất ức chế -lactamase: (OXAPENAM)
acid clavulanic

O

N

O
CARBAPENEM: imipenem

N
O


CAÙC THUOÁC CHÍNH
Cephalosporin (CEPHEM)

S
N

Thế hệ I :
Thế hệ II:
Thế hệ III:
Thế hệ IV:
Thế hệ V:

MONOBACTAM:

O
cephalexin; cephalothin
cefoxitin; cefaclor
cefotaxime; cefoperazone; ceftriaxone
cefepime
ceftobiprole
aztreonam

NH
O


CÔ CHEÁ KHAÙNG KHUAÅN


CÔ CHEÁ KHAÙNG KHUAÅN


Transpeptidases = Penicillin-binding proteins (PBP)
= Protéine de liaison aux pénicillines (PLP)


Drugs that inhibit the cross-linking of the peptidoglycan chains The final step in the
formation of the cell wall is the completion of the cross-links. This converts the water-soluble and therefore
mobile peptidoglycans into the insoluble stationary cell wall. Investigations using Staphylcoccus aureus
indicated that the cross-linking is brought about by a multistep displacement of the terminal alanine of the
peptide attached to one peptidoglycan chain and its replacement by the terminal glycine of the peptide
attached to a second peptidoglycan chain (Fig. 7.26). This reaction is catalysed by transpeptidases.



CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
Vi khuẩn đề kháng  lactamin theo các cơ chế sau:
Đề kháng enzym: VK sản xuất -lactamase
Đề kháng không enzym:
- thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào
- biến mất hoặc biến đổi các PBP
- ‘Efflux pumps’ Vd: multidrug resistance (MDR) pumps


Thí dụ: Sự đề kháng của Staphylococcus aureus

- Sx penicillinases
- Thay đổi PBP: PBP 2a tìm thấy trong MRSA (Methicillinresistant Staphylococcus aureus)


(A) Stereo view of the active site of
PBP 2a of S. aureus depicted as a
solvent-accessible surface (green).
The side chains of the active-site
serine and lysine are shown as
capped sticks and colored by atom
types (carbon in gray, oxygen in
red, and nitrogen in blue). The
backbone of the loop that caps the
active site is shown as an orange
wire.
(B) Stereo view of the active site
from the same perspective shown
in panel A, except the loop is now
shown as a solvent-accessible
surface for both the backbone and
the side chain functionalities. The
presence of the loop blocks the
active-site access for molecules
the size of typical –lactam
antibiotics.

The development of new –lactam antibiotics that inhibit PBP 2a is significant progress and
offers a glimmer of hope for the future treatment of MRSA infections, including those caused by
vancomycin-resistant and -intermediate strains.


HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN
Quan hệ cấu trúc – tác động
R1

R
HN
O

H

H

O
6
7

O

NH

4

O

7

5
N

1

S

5

6

O

COOH
H 2

R2

1
COOH

cephalosporin

R
NH

H

R1

O

R2
N
SO3H

O
monobactam

4
3

N

3

Penicillin

H

H


NHOÙM PENICILLIN

Benzyl penicillin = Penicillin G


R
H

H

HN

S

O

6
7
O

4

S

6

5
3

N

1

COOH
H 2

Penicillin

H

H

H2N

7
O

4

5
N

1

3
COOH
H 2

6-aminopenicillinic acid

Danh pháp IUPAC
Amid- 6 của acid (2S, 5R, 6R-amino-6-dimethyl-3,3-oxo-7-thia-4-aza1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic).
Danh pháp thông dụng
Penicillin như là những amid của acid 6-amino penicillanic (6- APA).


ĐIỀU CHẾ
H2 O
O C C NH H H

H H
CH2

CO

HN

S
N

CH3

N

CH3

O
H

COO

S

O

H

COO

R'

Phương pháp sinh học
Từ nấm Penicillium notatum.
Penicillin G (thêm vào môi trường acid phenylacetic …)
Penicillin V (thêm vào môi trường acid phenoxyacetic …)

60mg/L

20 g/L

R


ẹIEU CHE

Baựn toồng hụùp
R
H

H

HN

S

O

6

4

7

3

N

O

1

S

A- condition

5

6

B-condition

1

COOH
H 2

6-aminopenicillinic acid
2. n-Bu-OH, -40oC

3. H2O, 0oC
R1

H

H

H 2N

S

6
7
O

4

R 1COCl, Et3N

S

O

6
7

3
O

1
H

2

COOH

6-aminopenicillinic acid

H

H

HN

5
N

3

N

O

Penicillin

4

5

7

COOH
H 2

A-condition = Aclylase
B-condition = 1. Me2SiCl2

H

H

H2N

4

5
3

N

1
H

2 COOH

Penicillin BTH


BAÙN TOÅNG HÔÏP AMOXICILLIN
O

COOH

O
N

CH3
S CH3

H 2N

+

CH 3
Cl Si CH 3

O
N

CH 3

S CH3

H 2N

trimethyl
clorosilon

6-APA

H 3C
CH3
O Si
CH3
CH3

6-aminopenicillanic acid
trimethylsilyl ester
(I)

HO
(I)

O
O

+

.HCl
Cl

O
N,N-dimethylanilin

HO

N

O

NH2

HN

D-(-)2-(4-hydroxyphenyl)-glycyl
clorid. hydroclorid

H3C
CH3
O Si
CH3
CH3

S CH3

NH 2
amoxiillin trimethylsilyl ester
(II)

COOH

O
(II)

H2 O, pH 1,3-1,5

HO

N

O
HN

CH3
S CH3

NH 2
Amoxcicillin


R
H

H

HN

S

O

6

Tính chất vật lý

4

5

7

3

N

O

1

COOH
H 2

Penicillin

Các penicillin dưới dạng muối hoặc dạng acid là những bột trắng
không mùi khi tinh khiết.
Phổ UV
Benzylpenicillin K
(BP 2007)
Absorbance (2.2.25)

Dissolve 94.0 mg in water R and dilute to 50.0 ml with the same solvent.
Measure the absorbance of the solution at 325 nm, 280 nm and at the
maximum at 264 nm, diluting the solution, if necessary, for the
measurement at 264 nm. The absorbances at 325 nm and 280 nm do
not exceed 0.10 and that at the maximum at 264 nm is 0.80 to 0.88,
calculated on the basis of the undiluted (1.88 g/l) solution. Verify the
resolution of the apparatus (2.2.25); the ratio of the absorbances is at
least 1.7.


Tính chất vật lý
Phổ IR: ở vùng 1600-1800 cm-1
1760 và 1730 cm-1
1700 và 1650 cm-1
1600 cm-1


Tính chaát vaät lyù
Năng suất quay cực

Benzylpenicillin K (BP 2007)

Specific optical rotation (2.2.7)
Dissolve 0.500 g in carbon dioxide-free water R and dilute to 25.0 ml with the
same solvent. The specific optical rotation is + 270 to + 300, calculated with
reference to the dried substance.


Tính chất hóa học

R
S

O

6
7
O

Tính acid
• Tạo muối natri và kali (bền)

H

H

HN

4

5
3

N

1

COOH
H 2

Penicillin

Tan trong nước, pha tiêm

Natri amoxicillin
K Benzylpenicillin


Tính chất hóa học

R
S

O

6

Tính acid

7

• Tạo muối với các amin:

O

– Procain penicillin: tác động kéo dài 24-48 h,

H

H

HN

4

5
3

N

1

COOH
H 2

Penicillin

– Benethamin penicillin: tác động kéo dài 3-7 ngày,
– Benzathin penicillin: tác động kéo dài 2-4 tuần.

Procain benzylpenicillin

Benzathin benzylpenicillin


Tính chất hóa học

R
S

O

6

4

5

7

3

N

O

Tính acid

H

H

HN

1

COOH
H 2

Penicillin

• Tạo thành những este, tiền chất của PNC có khả năng phóng thích trở
lại các kháng sinh này in vivo.
O
R=
H2 N

H H
N
O

Pivampicillin

CMe3
O

S
N

O

O

CH3
CH3

O

R=

Talampicillin

COOR
Me
R=

O

O

Bacampicillin
O

Me

Tiền dược ampicillin giúp hấp thu KS tốt hơn qua ruột


Esterase

Penicillin

O
O
H

O

OMe3

Penicillin

O
O

O

O

H

Penicillin

OH
O

H

Cơ chế thủy phân acyloxymethyl ester bởi esterase

+

CH2O


Tớnh khoõng ben cuỷa voứng beta lactam
R

..
C NR 2
: O:

R
C
: O:
..

N

R
R

Comparison of tertiary amide and -lactam carbonyl groups


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×