Tải bản đầy đủ

Free_Đại cương về huyết sắc tố

CẤU TRÚC HUYẾT SẮC TỐ
HUYẾT SẮC TỐ BÌNH THƯỜNG VÀ HUYẾT SẮC TỐ BỆNH LÝ
MỤC TIÊU
Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng:
1. Trình bày cấu trúc huyết sắc tố.
2. Trình bày về các huyết sắc tố bình thường.
3. Nêu được một số tình trạng bệnh lý của huyết sắc tố.
1. ĐẠI CƯƠNG
1.1. Cấu trúc huyết sắc tố (HST - Hemoglobin)
Huyết sắc tố còn được gọi là hemoglobin (Hb), là một protein chứa sắt
++
(Fe ), chức năng vận chuyển khí oxy (O2) từ phổi đến mô và vận chuyển khí
carbonic (CO2) từ mô về phổi để thải ra ngoài qua động tác hô hấp. Hb ở
trong hồng cầu và chiếm 33% trọng lượng hồng cầu.
HST gồm có 2 phần:
- Hem: là một sắc tố đỏ, chứa một nguyên tử sắt II (Fe ++) nằm trong
vòng porphyrin, chiếm 4% trọng lượng Hb.

- Globin: là một chuỗi polypeptide do nhiều acid amin liên kết với nhau
giữa các nhóm -COOH và –NH2. Các chuỗi này được tổng hợp dựa trên
khuôn mẫu gen globin. Có nhiều loại globin được chia làm hai họ: α (alpha)

và không α (non-alpha). Mỗi loại có số lượng và trình tự acid amin đặc
trưng,
+ Các chuỗi thuộc họ α: α và ζ (zeta) mỗi chuỗi có 141 acid amin, có
cấu trúc gần giống nhau.

1


+ Các chuỗi thuộc họ không α: β (beta), δ (delta), γ (gama), ε (epsilon),
mỗi chuỗi có 146 acid amin.
- Các chuỗi globin kết hợp với nhau theo nguyên tắc giống nhau từng đôi
một, trong đó một đôi thuộc họ α và một đôi thuộc họ không α. Về cấu trúc
không gian thì hai chuỗi giống nhau được xếp đối xứng nhau, 4 chuỗi tạo nên
phân tử tựa như hình cầu. Hemoglobin có cấu trúc 4 bậc.
Cấu trúc bậc 1: các acid amin sắp xếp theo một trật tự nhất định
o
tạo thành các chuỗi globin. Khi một acid amin trong chuỗi bị thay đổi vị trí sẽ
làm thay đổi tính chất lý hóa của hemoglobin, tạo ra một hemoglobin bệnh.
Mỗi chuỗi polypeptide được bắt đầu bằng gốc amin tự do –NH 2, gọi là amin
tận; và tận cùng bằng nhóm carboxyl tự do –COOH, gọi là nhóm carboxyl
tận.
Cấu trúc bậc 2: các chuỗi polypeptide sắp xếp dưới dạng xoắn α
o
tách riêng bởi những đoạn không xoắn. Chuỗi β globin có 8 đoạn xoắn, ký
hiệu từ A đến H, trong khi chuỗi α globin thiếu đoạn xoắn D. 70 – 80% gốc
acid amin của hemoglobin tạo nên các đoạn xoắn.
Cấu trúc bậc 3: theo Perutz, các chuỗi polypeptide có cấu trúc
o
bậc 2, có các vòng xoắn α uốn cong và cuộn lại, tạo nên cấu trúc bậc 3, có
không gian 3 chiều nhờ các đoạn gấp khúc. Các đoạn gấp khúc có ký hiệu
AB, BC, CD… GH.
Cấu trúc bậc 4: các chuỗi polypeptide có cấu trúc bậc 3 liên kết
o
với nhau thành cấu trúc bậc 4. Do hai chuỗi α và hai chuỗi β sắp xếp đối xứng
nhau qua một trục phân tử, nên cấu trúc bậc 4 của hemoglobin được phân bố
như hình tứ diện của 4 tiểu đơn vị. Các liên kết trong cấu trúc bậc 4 có thể là
liên kết các chuỗi cùng loại (α với α, β với β) hoặc khác loại (α với β).

Hình 1.1: Cấu trúc bậc 3 và bậc 4 của phân tử hemoglobin


2


Ngoài ra, trong phân tử hemoglobin còn có 2,3 diphosphoglycerat
(DPG) gắn vào khoang trống ở trung tâm hemoglobin, nơi 4 chuỗi
polypeptide tiếp xúc với nhau có tác động tới ái lực của hemoglobin đối với
oxy.

Hình 1.2: Tác động của việc gắn và nhả oxy lên cấu trúc của hemoglobin

Hình 2: Cấu trúc phân tử hemoglobin

3


1.2. Chức năng
Huyết sắc tố ở trong hồng cầu, nhờ chứa Fe ++ có thể gắn kết lỏng lẻo
với oxy và CO2 nên Hb có vai trò vận chuyển oxy từ phổi đến mô và vận
chuyển CO2 từ mô về phổi, ngoài ra Hb còn có vai trò đệm để trung hòa các
H+ do mô giải phóng ra.
2. HUYẾT SẮC TỐ BÌNH THƯỜNG

Tỷ lệ chuỗi globin Giai đoạn
được tổng hợp tạo Hồng cầu

2.1. Gen globin
Mỗi loại globin là sản phẩm của một gen, nên cũng có 2 họ gen đó là
gen α và gen không α.

Gan

Tủy xương

Hình: Sự hoạt động của các gen và tạo hồng cầu
qua các giai đoạn phát triển cá thể

4


Họ gen α: gồm gen α và gen ζ nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể 16
(NST 16). Trên 1 NST có 2 gen α và 1 gen ζ, ngoài ra có rất nhiều gen giả α
(là gen có cấu trúc giống gen α nhưng chưa biết chức năng).
Họ gen không α gồm: gen β, gen δ, gen Aγ, gen Gγ và gen ε, các gen
này nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể 11.
Bình thường mọi cơ thể đều có đủ các gen globin trên, nhưng tùy theo
giai đoạn phát triển của các thể, có các gen khác nhau hoạt động để tạo nên
các loại Hb khác nhau.
2.2. Các loại hemoglobin bình thường
Ở người có 6 loại hemoglobin bình thường thấy được trong hồng cầu
qua các thời kỳ phát triển của một cá thể. Hemoglobin ở thời kỳ phôi là Hb
Gower 1, Hb Gower 2 và Hb Porland. Hemoglobin ở thời kỳ thai nhi đến khi
trưởng thành là HbA, HbA2 và HbF. Thời gian xuất hiện và thành phần từng
loại hemoglobin thay đổi tùy theo thời kỳ.
Như vậy, sau khi sinh chỉ còn ba loại hemoglobin bình thường, đó là
HbA, HbA2 và HbF. Thành phần các loại hemoglobin có một tỷ lệ giới hạn
nhất định theo lứa tuổi, khi tỷ lệ này thay đổi là biểu hiện tình trạng bệnh lý.
Bảng 1: Cấu trúc globin và thời kỳ xuất hiện của các hemoglobin sinh lý
Chuỗi Chuỗi
Hb
α
non – α
ζ
ε
ζ2ε2

Tên của Hb Thời kỳ xuất hiện
Gower 1

α

ε

α2ε2

Gower 2

ζ
α

γ
γ

ζ2γ 2
α2γ 2

Porland
HbF

α

β

α2β2

HbA

α

δ

α2δ2

HbA2

phôi thai 2 – 3 tuần, tồn tại trong 2
tháng đầu của thai
xuất hiện và tồn tại cùng Hb
Gower 1
phôi thai 2 – 3 tuần
Hb chủ yếu từ tuần thứ 5 thai đến
cuối thai kỳ, <1% ở người lớn bình
thường.
Lên đến 10% ở thai nhi bình
thường từ tuần thứ 6 thai kỳ. Hb
chủ yếu ở người trưởng thành.
Thai nhi lúc gần sinh. <3% ở
người bình thường.

Các gen mã hóa cho các thành phần globin của hemoglobin người được
sắp xếp trong hai cụm.
- Cụm gen α-globin: các gen α được nhân đôi trên nhiễm sắc thể số 16,
vì vậy những tế bào lưỡng bội mang 4 gen α.
5


- Cụm gen non α-globin: các gen được sắp xếp thành cụm trên nhiễm sắc
thể số 11 theo trật tự sau: ε, Gγ , Aγ , δ, β. Gen ε mã hóa cho globin ε, gen γ cho
globin γ trong HbF, gen này được nhân đôi, đó là Gγ và Aγ . Hai gen còn lại
trong cụm là gen δ cho chuỗi globin δ và gen β cho globin β.
2.3. Điều hòa tổng hợp hemoglobin:
Quá trình tổng hợp chuỗi α và non-α cân bằng ở người bình thường,
nhưng cơ chế điều hòa không rõ. Phân tử hemoglobin hòa tan rất tốt và và có
thể đạt được nồng độ bình thường trong hồng cầu mà không bị kết tủa. Các
chuỗi globin dư thừa không ghép cặp được, không hòa tan và lắng đọng lại
hình thành các thể vùi bên trong hồng cầu làm cho các nguyên hồng cầu chết
đi (tạo hồng cầu không hiệu quả) và phá hủy các hồng cầu chưa trưởng thành
(tán huyết). Các chuỗi α dư thừa dễ không hòa tan nhất, trong khi các chuỗi β
chỉ không hòa tan khi ở nồng độ cao.
NHIỄM SẮC THỂ 11

Phôi thai

Thai nhi

Người lớn

NHIỄM SẮC THỂ 16

Hình 1.3: Sự sắp xếp gen globin trên nhiễm sắc thể
và các thành phần hemoglobin ở các thời kỳ phát triển
Thành phần hemoglobin sau khi sinh thay đổi rất nhanh. Ở thời kỳ thai
nhi, hemoglobin chủ yếu là hemoglobin F. Khi sinh HbF có tỷ lệ rất cao,
chiếm 60 – 80% lượng Hb, HbA chỉ có 20 – 40% lượng Hb, HbA 2 rất ít 0,03
– 0,6%. Sau thời kỳ sơ sinh, lượng HbF giảm nhanh, từ lúc 1 tuổi đến trưởng
thành HbF chỉ <1%. Ngược lại, HbA là Hb chủ yếu của người trưởng thành,
tăng nhanh sau khi sinh, từ 1 tuổi đến trưởng thành chiếm 96 – 98% lượng
Hb. Còn HbA2 tăng dần sau khi sinh, nhưng lượng ít. Chỉ từ 1 – 3% lượng
Hb.
6


Bảng 2: Thành phần hemoglobin bình thường
Lứa tuổi
Sơ sinh
2 tháng
4 tháng
6 tháng
1 tuổi
5 tuổi và người lớn

HbA
20 – 40
40 – 70
80 – 90
93 – 97
97
97

HbA2
0,03 – 0,6
0,9 – 1,6
1,8 – 2,9
2,0 – 3,0
2,0 – 3,0
2,0 – 3,0

HbF
60 – 80
30 – 60
10 – 20
1,0 – 5,0
0,4 – 2,0
0,4 – 2,0

3. HUYẾT SẮC TỐ BỆNH LÝ
Đột biến gen globin có thể gây giảm cả về số lượng chuỗi globin lẫn
thay đổi trật tự acid amin của chuỗi globin. Giảm số lượng dẫn đến
thalassemia, trong khi thay đổi cấu trúc tạo ra hemoglobin bất thường
(hemoglobin variant) với nhiều thay đổi cấu trúc và chức năng của
hemoglobin bao gồm bệnh hồng cầu hình liềm, các hemoglobin không bền,
các hemoglobin giảm ái lực với oxy, tăng ái lực với oxy, hoặc
methemoblogin. Tuy nhiên, phần lớn các đột biến ít gây thay đổi thành phần
hemoglobin hoặc những vấn đề lâm sàng đáng kể. Một số đột biến kết hợp cả
hai đặc điểm, tạo nên hemoglobin bất thường kèm theo giảm số lượng.
Bệnh lý HbE là ví dụ phổ biến nhất. Sự thay thế acid amin ở vị trí mã
bộ ba thứ 26 (GAG > AAG) trong chuỗi β globin dẫn đến tổng hợp HbE gây
thay thế vị trí ghép nối của mRNA chuỗi β, làm giảm thông tin chuỗi beta
ghép nối bình thường, gây ra kiểu hình thalassemia nhẹ. Những hemoglobin
bất thường khác gây kiểu hình thalassemia và giảm chức năng của chuỗi
globin, ví dụ Hb Geneva, một Hb bất thường có kiểu hình thalassemia do di
truyền trội chuỗi beta. Những đột biến khác trong phức hệ gen globin có thể
thay đổi quá trình chuyển từ HbF thành HbA, và dẫn đến tồn lưu huyết sắc tố
F di truyền.
Dựa vào cấu trúc và sinh tổng hợp chuỗi polypeptide trong globin của
hemoglobin, phân loại bệnh hemoglobin di truyền thành hai nhóm chính:
3.1. Hội chứng thalassemia
Là nhóm bệnh hemoglobin di truyền do thiếu hụt tổng hợp một hay
nhiều chuỗi polypeptide trong globin của hemoglobin, không thay đổi cấu
trúc chuỗi. Từ thalassemia là một từ Hy Lạp có nghĩa là “Bệnh máu vùng
biển”, do bệnh được phát hiện đầu tiên và phổ biến ở vùng Địa Trung Hải.
Bệnh được đặt tên theo chuỗi globin tương ứng bị thiếu hụt: chuỗi alpha, beta
hay thiếu hụt cả chuỗi delta và beta lần lượt được gọi là alpha-thalassemia,
7


beta-thalassemia hay delta-beta-thalassemia. Tùy theo mức độ thiếu hụt các
chuỗi mà mức độ nặng trên lâm sàng khác nhau. Bệnh nhân thalassemia thể
nặng có thể tử vong trong bào thai hoặc sống nhờ truyền máu và thải sắt định
kỳ. Trong khi, ở thể nhẹ hoặc mang gen lâm sàng có thể chỉ thiếu máu nhẹ
hoặc không có biểu hiện đáng kể. Thalassemia thể trung gian, lâm sàng rất đa
dạng có thể thay đổi từ nhẹ đến nặng.
3.2. Bệnh lý hemoglobin (hemoglobin bệnh, hemoglobin bất thường)
Là một nhóm bệnh hemoglobin do rối loạn cấu trúc chuỗi polypeptide
của globin, một hay hai acid amin trong chuỗi bị thay thế vị trí bằng acid
amin khác. Tùy theo vai trò, chức năng của acid amin bị thay thế vị trí mà gây
ra biến đổi bệnh lý nặng hay nhẹ, tạo ra một hemoglobin bệnh, hay
hemoglobin bất thường.
Ngoài hai nhóm chính trên, còn có thể gặp thalassemia kết hợp với
hemoglobin bất thường tạo nên thể phối hợp giữa hai nhóm trên gọi là bệnh
hemoglobin phối hợp; hoặc còn dạng bất thường khác.
Cho đến nay có hơn 700 loại hemoglobin bất thường về cấu trúc đã
được xác định. Lúc đầu, các tác giả đặt tên cho các Hb mới bằng các chữ cái
như HbC, HbD, HbE, HbS, nhưng vì số lượng Hb bất thường mới được phát
hiện quá nhiều, hội nghị Huyết học quốc tế ở Stockholm năm 1964 đã quyết
định cách đặt tên cho Hb bất thường mới phát hiện bằng tên địa dư, nơi tìm ra
Hb mới đó kèm theo ghi chú tên và vị trí acid amin bị thay thế bằng acid amin
khác. Những hemoglobin này có thể bất thường ở chuỗi α, β, δ, γ , hay có thể
bất thường ở các vị trí khác.
Một số hemoglobin bất thường phổ biến:
- HbS: acid glutamic ở vị trí thứ 6 của chuỗi β bị thay thế bằng valin.
Cấu trúc của HbS là α2β26glu→val. HbS phân bố chủ yếu ở châu Phi, một phần Ả
rập, Ấn độ, Hy Lạp, Trung Cận đông, chưa phát hiện ở Việt Nam. HbS gây
nên hồng cầu hình liềm với các biểu hiện của cơn thiếu máu tan máu và tắc
nghẽn mạch.
- HbC: acid glutamic ở vị trí thứ 6 của chuỗi β bị thay băng lysine. Cấu
trúc của HbC là α2β26glu→lys. HbC phân bố chủ yếu ở châu Phi, khoảng 2%
người Mỹ da đen mang gen HbC.
- HbE: acid glutamic ở vị trí thứ 26 bị thay thế bằng lysine. Cấu trúc của
HbE là α2β226glu→lys. HbE lưu hành chủ yếu ở châu Á, tần số HbE ở Thái Lan là
4,5 – 7,7%; ở Lào là 31,9% - 63,2%; Campuchia là 41%; Việt Nam từ 0,95 –
55,9% dân số. Bệnh nhân HbE có thể thiếu máu hoặc không, hồng cầu nhỏ,

8


nhược sắc. HbE thường gặp nhất ở khu vực Đông Nam châu Á và kết hợp với
đột biến gen globin gây nên nhiều thể bệnh thalassemia kết hợp.
- HbM: ít gặp hơn các loại Hb đã mô tả ở trên, được mô tả lần đầu tiên
năm 1960, đến nay đã phát hiện nhiều loại HbM
HbM Boston
: α258 hist→tyr β2
o
HbM New York : α2β2116 val→glu
o
HbM Hyde Park : α2β292 hist→tyr
o
Hậu quả của HbM là hemoglobin dễ bị oxy hóa thành methemoglobin,
gây hội chứng xanh tím.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Trần Văn Bé (1998), Lâm sàng Huyết học, NXB Y học.
2. Nguyễn Công Khanh (2008), Huyết học Lâm sàng Nhi khoa, NXB Y
học.
3. Đỗ Trung Phấn (2006), Bài giảng Huyết học – Truyền máu Sau đại học,
NXB Y học.

9



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×