Tải bản đầy đủ

Amiodarone trong điều trị và phòng ngừa rung thất và nhịp nhanh thất

Vascular Health and Risk Management

Dovepress
open access to scientific and medical research

Review

Open Access Full Text Article

Amiodarone trong điều trị và phòng ngừa rung
thất và nhịp nhanh thất
This article was published in the following Dove Press journal:
Vascular Health and Risk Management
19 June 2010
Number of times this article has been viewed

Hugo Van Herendael
Paul Dorian
Division of Cardiology, St. Michael’s
Hospital, University of Toronto,
Toronto, Canada


Giới thiệu
Amiodarone ban đầu được phát triển như là một thuốc chống đau thắt ngực ở Bỉ
(Labaz Inc.) vào năm 1962. Sau đó khả năng chống loạn nhịp của nó đã được quan
sát thấy, nghiên cứu ban đầu chỉ tập trung chủ yếu vào châu Âu và Nam Mỹ nơi sử
dụng như là thuốc chống đau ngực và chống loạn nhịp. Chế phẩm uống (200 mg /
viên) đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận sử dụng ở
Mỹ vào năm 1985 và được chỉ định cho người lớn với các rối loạn nhịp thất đe doạ
đến tính mạng khi các phương pháp điều trị khác không có hiệu quả hoặc không
được dung nạp. Amiodarone tiêm tĩnh mạch đã được FDA chấp thuận năm 1995
với chỉ định tương tự .
Amiodaron được sử dụng để điều trị hầu như tất cả các dạng nhịp nhanh trên
thất và nhịp nhanh thất và do đó trở thành một trong những thuốc chống loạn nhịp
được sử dụng thường xuyên nhất trong thực hành lâm sàng.Bài viết này sẽ tập trung
vào vai trò của đường uống và đường tĩnh mạch trong điều trị và phòng ngừa rối
loạn nhịp nhanh tại thất.

Dược lý học:
Dược động học
Dược động học của amiodarone và các chất chuyển hóa của nó rất phức tạp.
Sự hiểu biết cơ bản về dược động học là điều quan trọng để bác sĩ lâm sàng hiểu
được các tính chất chống loạn nhịp của cả đường uống và tiêm tĩnh mạch.

Correspondence: Paul Dorian
St. Michael’s Hospital, Division of
Cardiology, 30 Bond Street, 6-050
Q, Toronto, Ontario M5B 1W8 Canada
Tel +1 416-864-5104
Fax +1 416-864-5849
Email dorianp@smh.toronto.on.ca

submit your manuscript | www.dovepress.com

Dovepress
6611

Amiodarone có sinh khả dụng đường uống (20% -80%) . Sau khi hấp thu, thuốc
lưu thông vào tuần hoàn trong gan. Hiệu quả vượt qua lần đầu tiên lớn (do oxy hóa
của cyto P450 tại gan) kết quả là mono-N-desethyl amiodarone
(desethylamiodarone), có hoạt tính và có các hiệu ứng điện sinh lý tương tự như


hợp chất gốc.Nồng độ đỉnh trong huyết thanh của amiodarone sau khi uống, đạt
được trong vòng 3-7 giờ. Thuốc sau đó đi qua nhiều quá trình chuyển hóa khác và
cuối cùng qua quá trình glucuronidate, trước khi thải mật. Sự lọc qua thận là không
đáng kể, do đó liều của thuốc không cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận, kể cả bệnh
nhân lọc máu.

Vascular Health and Risk Management 2010:6 465–472
465
© 2010 Van Herendael and Dorian, publisher and licensee Dove Medical Press Ltd. This is an Open Access
article which permits unrestricted noncommercial use, provided the original work is properly cited.


Dovepress

Van Herendael and Dorian

Amiodaron (và desethylamiodarone) dễ hấp thu vào
lipid. Dẫn đến một lượng lớn phân bố và sự hấp thu ở mô
khác nhau. Mô hình ba ngăn tốt nhất để giải thích về động
học của thuốc. Sau khi hấp thu, nồng độ huyết thanh ở
ngăn trung tâm hoặc ngăn huyết tương ban đầu tăng
nhanh. Sau giai đoạn phân bố ban đầu, nồng độ
amiodarone và desethylamiodarone cao nhất được tìm
thấy trong ngăn sâu, bao gồm mô mỡ, phổi, gan và hạch
bạch huyết. Mức thấp nhất được tìm thấy trong ngăn ngoại
biên, bao gồm não, cơ và tuyến giáp .
Nồng dộ thuốc ở các ngăn sâu và ngoại vi tăng với tốc
độ thấp hơn nhiều do thể tích phân bố lớn, chiếm thời gian
tải dài. Sau khi ngừng điều trị amiodarone đã uống lâu
dài , thời gian bán hủy cuối cùng (t1/2) có thể lên đến 60
ngày.
Dữ liệu về lợi ích lâm sàng của nồng độ trong huyết
tương đã mâu thuẫn. Một số nghiên cứu cho thấy không
có mối liên quan giữa tác dụng chống loạn nhịp của
amiodarone và nồng độ trong huyết tương. Vài nghiêm
cứu khác đã chỉ ra rằng nồng độ trong huyết tương 1,0-1,5
mg / L có liên quan đến việc giảm ngoại tâm thu thất, và
nồng độ >2,5 mg / L không còn lợi ích chống loạn nhịp
nữa. Ngoài ra, một số tài liệu cho thấy nồng độ trong
huyết tương >2.5 mg / L có liên quan đến tác dụng phụ về
thần kinh tăng lên, và tỷ lệ nồng độ descilimetarone cao
hơn đối với tỷ lệ nồng độ amiodarone (>1.4) có liên quan
đến tăng nguy cơ độc tính.

Điện sinh lý
Tác dụng điện sinh lý của amiodarone rất phức tạp, vẫn
còn chưa được hiểu rõ và không giống với bất kỳ thuốc
chống loạn nhịp khác. Có sự khác biệt quan trọng giữa tác
động cấp tính và mãn tính của amiodarone đối với mô tim.
Điều trị amiodarone cấp kết quả sử dụng phụ phuộc
vào sự ức chế natri bên trong (tác dụng VaughanWilliams lớp I) và các dòng canxi bên trong (tác dụng của
Vaughan-Williams lớp IV), cũng như tác dụng ức chế
alpha và beta (tác dụng của Vaughan-Williams lớp
II).Điều trị amiodarone cấp không có tác động đến pha
tái phân cực của điện thế hoạt động .Tác dụng lâm sàng
là làm giảm tính tự động của nút xoang (nút SA) dẫn đến
giảm nhịp xoang, làm chậm sự dẫn truyền và tăng tính trơ
của nút nhĩ thất (AV) dẫn đến giảm chức năng nút nhĩ
thất .Khoảng cách QT đã được chứng minh không bị ảnh
hưởng bởi dùng amiodarone cấp và kéo dài thời gian trơ
hiệu quả (ERP) trong cơ thất rất ít hoặc không đáng kể

466

submit your manuscript | www.dovepress.com

Dovepress

Tác dụng chính của điều trị amiodarone dùng lâu dài
là sự ức chế dòng kali bên ngoài (tác dụng của VaughanWilliams lớp III) dẫn tới kéo dài thời gian điện thế động
(APD), không chỉ ở các cơ nhĩ và cơ thất mà còn ở các nút
SA và AV. Việc kéo dài thời kỳ APD này liên quan đến sự
kéo dài của ERP. Không giống như tác dụng của thuốc
"nguyên chất" loại III (ví dụ như d-sotalol, dofetilide),
hiệu quả của amiodarone đối với APD và ERP không phụ
thuộc vào việc sử dụng ngược lại, và hiệu quả được duy trì
ở nhịp tim nhanh.

Hiệu quả
Amiodaron đã được chứng minh là có hiệu quả cho cả việc
cắt cơn rối loạn nhịp thất đang diễn ra cũng như phòng
ngừa sự tái phát của nhịp nhanh thất / rung thất (VT /
VF) trong suốt cơn bão điện(electrical storm) hoặc sau khi
loạn nhịp tim đã được kiểm soát.

Trong nhịp nhanh thất / rung thất (VT/VF)
Hiệu quả của amiodarone trong việc chấm dứt rối loạn nhịp
thất đã được thử nghiệm ở các lâm sàng khác nhau.
Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã đánh giá tiêm
tĩnh mạch amiodaron trong ngừng tim ngoài bệnh viện.
Nghiên cứu Amiodarone trong hồi sức ngoài bệnh viện do
nhịp nhanh thất kéo dài kháng trị (ARREST) đã so sánh
amiodarone tiêm mạch (300 mg) với giả dược trong một
thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, ở những bệnh nhân bị VF
cấp cứu đột xuất và không mất mạch ; 44% bệnh nhân
được điều trị amiodarone và 34% bệnh nhân điều trị giả
dược đã sống sót sau khi nhập viện (P = 0.03) .Amiodaron
so với Lidocaine trong nghiên cứu Đánh giá run thất trước
nhập viện (ALIVE) so sánh amiodaron (5 mg / kg) với
lidocaine (1,5 mg / kg) trong một thử nghiệm ngẫu nhiên
mù đôi ở bệnh nhân VF ngoài bệnh viện, Qua ba cơn
shock, epinephrine tĩnh mạch và các shock tiếp theo, hoặc
VF tái phát sau ban đầu khử rung thành công; 22,8% bệnh
nhân được điều trị amiodarone và 12% bệnh nhân điều trị
lidocain sống sót sau khi nhập viện (P = 0,009) .Phân tích
không điều chỉnh của thử nghiệm thứ hai cho thấy, trong
số những bệnh nhân có nhịp ban đầu là VF, khoảng thời
gian từ khi shock đầu tiên đến việc sử dụng thuốc là yếu tố
tiên đoán có tỷ lệ sống sót (tỉ số chênh [OR] đối với sự sống
trong mỗi phút trì hoãn là 0,87; khoảng tin cậy 95% [Cl]:
0,80 đến 0,96, P = 0,003)

Vascular Health and Risk Management 2010:6


Dovepress

Không có thử nghiệm đối chứng với giả dược nào đề
cập đến hiệu quả của amiodarone trong việc cắt nhanh
chóng nhịp nhanh thất đơn dạng (mVT) không có rối loạn
huyết động. Số trường hợp có sẵn cho thấy tỷ lệ cắt cơn
mVT thấp là 29% (95% CI: 0.13 đến 0.49) và 29% (95% CI:
0.18 đến 0.45) từ 18 đến 42% (95% CI: 0.20 đến 0.67) sau
khi dùng amiodaron liều 150 mg và 300 mg, tương ứng. Tất
cả các bệnh nhân được đưa vào bệnh nhân có bệnh tim cấu
trúc với phân suất tống máu thất trái thấp(LVEF), chủ yếu
là do bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim. So với một nghiên cứu
ngẫu nhiên, không mù so với hiệu quả của procainamide và
lidocaine khi kết thúc mVT khi không có suy tim sung
huyết nghiêm trọng hoặc nhồi máu cơ tim cấp tính, ghi
nhận tỷ lệ cắt cơn tương ứng 79% và 19% (P, 0.001)
Nhóm nghiêm cứu Intravenous Amiodarone
Multicenter Investigators Group của amiodarone đường
tĩnh mạch trong điều trị loạn nhịp thất kháng trị với huyết
động không ổn định bằng lidocaine, procainamide và
bretylium ở bệnh nhân nhập viện với bệnh tim cấu trúc và
không có QT kéo dài (>0.5 s) hoặc bằng chứng dùng thuốc
kích thích. Hai nghiên cứu về liều lượng được tiến hành,
bệnh nhân ngẫu nhiên theo các phác đồ liều khác nhau:
125, 500 hoặc 1000 mg amiodarone TM / 24 h và 500, 1000
hoặc 2000 mg amiodarone TM / 24h, truyền bổ sung (150
mg) tiêm tĩnh mạch Amiodarone có thể được dùng để điều
trị loạn nhịp thất đột ngột. Điều này đã được cho phép
ngăn ngừa nghiên cứu sớm chấm dứt ở những nhóm liều
thấp, nhưng cũng có khả năng che giấu một hiệu ứng thuốc
khác
biệt

liều
cao
hơn
với
Đối với tỷ lệ sự kiện VT / VF tái diễn (điểm cuối chính)
Amiodarone truyền tĩnh mạch (150 mg) có thể được
dùng để điều trị loạn nhịp thất. Tăng liều có ý nghĩa thống kê
trong thời gian tái phát loạn nhịp tim lần đầu giữa nhóm liều

Amiodarone for ventricular arrhythmias

Trong nghiên cứu này, amiodarone liều cao có hiệu quả hơn
Bretylium trong dự phòng tái phát loạn nhịp P = 0,087), trong
các giờ 0 đến 6 tỷ lệ hạ huyết áp cao hơn đã thấy ở nhóm
Bretylium. VT / VF phải có 12 - 24 giờ để Amiodarone TM đạt
được hiệu quả đầy đủ. Do đó, nên thận trọng khi tái phát
thường xuyên sau khi dùng amiodarone; Mặt khác, sự tái phát
trong 12-24 giờ đầu tiên không nhất thiết rằng thuốc không có
hiệu quả. Do tác dụng chẹn kênh natri, amiodarone cũng làm
chậm đáng kể tỷ lệ nhịp trong VT từ nhịp ban đầu đến trường
hợp tái phát. Trong nghiên cứu này, một số ít bệnh nhân có VT
liên tục (tức là, tái phát mặc dù đã có sự cố gắng khử rung).
Mặc dù sự khác biệt không đáng kể giữa các nhóm, thời gian
trung bình kể từ khi bắt đầu điều trị đến cắt cơn VT bền bỉ như:
Bretylium, 6,98 giờ , liều thấp amiodarone, 4,58 giờ (n = 13); và
liều cao amiodarone 4,23 giờ (n = 12) (P = 0,62). thông tin này
có thể hữu ích để điều trị cấy máy khử rung (ICD) ở bệnh nhân
có cơn bão điện
Mẫu ECG Brugada loại 1 đã được mô tả sau khi dùng
amiodarone đường uống và tiêm tĩnh mạch. Do đó,
Amiodarone nên tránh ở những bệnh nhân có hội chứng
Brugada.

Phòng ngừa VT/VF
Dường như không có vai trò điều trị bằng amiodarone mà
không có ICD đồng thời ở những bệnh nhân có LVEF
thấp ổn định mãn tính, cả phòng ngừa nguyên và thứ
phát. Trong phòng ngừa thứ phát, điều trị bằng
amiodarone (nếu dùng với thuốc chẹn beta) có thể là một
cách thay thế hợp lý đối với ICD ở một số bệnh nhân có
LVEF >35%, ít nhất là trong thời gian ngắn.

125 mg và 1000 mg trong nghiên cứu đầu tiên (P = 0,030) và
giữa 500 mg và các nhóm liều 1000 mg và 2000 mg kết hợp
trong 12 giờ đầu tiên trong nghiên cứu thứ hai ( P = 0,046).
Trong cả hai nghiên cứu, số lượng truyền tĩnh mạch giảm
đáng kể với liều tăng amiodarone , gợi ý hiệu quả cao hơn ở
liều cao hơn. Tác dụng phụ liên quan đến amiodarone cũng
tương tự nhau ở tất cả các nhóm liều ở cả hai nghiên cứu.
Trong một nghiên cứu thứ ba của cùng một nhóm, bệnh nhân
được chia ngẫu nhiên thành 125 mg hoặc 1000 mg amiodarone
IV / 24 giờ hoặc 2500 mg / 24 h.

Vascular Health and Risk Management 2010:6

submit your manuscript | www.dovepress.com

Dovepress

467


Dovepress

Van Herendael and Dorian

Nghiên cứu Optimal Pharmacological Therapy in
Cardioverter Defibrillator Patients(OPTIC) là một nghiên
cứ ngẫu nhiên so sánh amiodarone (200 mg) kèm thuốc
chẹn beta với sotalol đơn độc (240 mg, điều chỉnh theo
chức năng thận) hoặc beta-blocker đơn thuần (bisoprolol
10 mg hoặc tương đương ) ở 412 bệnh nhân đã nhận được
đặt ICD hai buồng tim cho nhịp nhanh thất thường tự
phát (VT) hoặc rung thất (VF) và LVEF <40% hoặc ngất.
Tất cả các ICDs được tối ưu hóa chương trình chống shock
(ATP lên đến 222 nhịp, cho phép phân biệt SVT). Trong
một năm theo dõi, shock xảy ra ở 41 bệnh nhân (38,5%)
được chỉ định dùng thuốc chẹn beta, 26 (24,3%) được chỉ
định dùng sotalol đơn độc, và 12 (10,3%) được chỉ định
dùng amiodarone và beta-blocker.
Amiodaron cộng với thuốc chẹn beta làm giảm đáng
kể nguy cơ bị sốc so với nhóm chẹn beta (HR 0,27, 95% CI:
0,14 đến 0,52, P 0,001) và sotalol (HR 0,43, 95% KTC: 0,22
đến 0,85, P = 0,02). Sotalol giảm shock so với nhóm chẹn
beta (HR 0,61, 95% CI: 0,37 đến 1,01, P = 0,055). Tỷ lệ
ngưng dùng thuốc nghiên cứu ở 1 năm là 18,2% đối với
amiodarone, 23,5% đối với sotalol, và 5,3% đối với betablocker.

An toàn và dung nạp
Amiodaron đã được báo cáo là gây ra nhiều tác dụng phụ
về tim và ngoài tim ở cả trong dạng uống và tiêm tĩnh
mạch (Bảng 1).

Dang uống

Trong các tác dụng không mong muốn, xơ phổi là nghiêm
trọng nhất vì nó có khả năng gây tử vong. Nguy cơ độc
tính phổi, cũng như sự thay đổi ở gan và da, tăng lên khi
dùng liều cao trong một khoảng thời gian dài (>500 mg /
ngày) .Trong một nghiên cứu, sự xuất hiện các tác dụng
phụ về thần kinh và dạ dày-ruột có liên quan đến nồng độ
amiodarone trong huyết tương >2.5 mg / L .Cặn lắng vi
thể giác mạc (Coneal Microteposits) tìm thấy ở 76%
-100% bệnh nhân điều trị mạn tính, nhưng không gây tổn
thương mắt vĩnh viễn. Chỉ có khoảng 10% bệnh nhân có
rối loạn thị giác dưới dạng quầng( halos) khi nhìn vào ánh
sáng ban đêm.
Hầu hết các tác dụng không mong muốn đều có thể
giảm dần với việc giảm liều duy trì amiodarone hoặc ngưng
dùng thuốc

Dựa trên bằng chứng hiện tại, chúng tôi khuyên bạn nên
điều trị cho tất cả những người đặt ICD có bệnh tim cấu
trúc với thuốc chẹn beta vào thời điểm đặt ICD. Nếu bệnh
nhân tái phát VT hoặc VF có triệu chứng hoặc shock, cần
dùng amiodarone với liều duy trì 200 mg mỗi ngày /
lần ,nhóm beta-blockers nên được cân nhắc.

Các tác dụng phụ về tim có liên quan đến việc sử dụng
lâu dài amiodarone bao gồm nhịp chậm xoang, block AV
độ cao, hiếm khi có xoắn đỉnh(TdP) . Bệnh nhân điều trị
bằng amiodarone mạn tính có nguy cơ bị TdP vì kéo dài
thời gian tái cực và do đó kéo dài khoảng QT. Trong số
các thuốc chống loạn nhịp loại III, amiodarone và
azimilide có nguy cơ thấp hơn TdP (<1%) so với dofetilide
và sotalol (lần lượt là 3% và 2,5%)

Bảng 1 Tác dụng không mong muốn trong điều trị amiodarone dài hạn

Một số yếu tố nguy cơ đã được xác định cho sự xuất hiện
của TdP, bao gồm giới tính nữ, QT kéo dài, điều trị đồng
thời với các thuốc QT kéo dài khác, hạ kali máu và hạ
magie máu, nhịp tim chậm và bệnh tim cấu trúc (bao gồm
phì đại). Vì amiodarone không được lọc qua thận, suy
thận không phải là yếu tố nguy cơ cho TdP ở những bệnh
nhân điều trị bằng amiodarone,ngược với những bệnh
nhân được điều trị với sotalol và dofetilide. Amiodarone
cũng được sử dụng an toàn ở bệnh nhân có tiền sử TdP
do thuốc, mặc dù QT kéo dài

Ngoài tim

Tim

Suy giáp/ cường giáp
Nhịp chậm xoang
Da: nhạy cảm với ánh nắng, thay đổi màu da
Block AV độ cao
Hệ thống thần kinh trung ương: run, mất ngủ, ác Xoắn đỉnh
mộng, dị cảm
Rối loạn thị giác
Tiêu hóa: táo bón, chán ăn, buồn nôn
Chức năng gan bất thường
ALT và AST tăng cao
Xơ phổi
Giảm thanh thải của các thuốc khác: như
warfarin, digoxin, simvistatin, metoprolol,
diltiazem, flacainide, procainamide

468

submit your manuscript | www.dovepress.com

Dovepress

Vascular Health and Risk Management 2010:6


Dovepress

Amiodarone tương tác chuyển hóa với nhiều loại thuốc
khác, vì sự chuyển hóa của nó thông qua các isozyme
cytochrome P450 trong gan. Điều này làm giảm sự thanh
thải của thuốc như warfarin, digoxin, simvastatin,
metoprolol, diltiazem, flecainide, procainamide.
Sự gia tăng 30% -50% tác dụng của warfarin, tăng gấp
đôi nồng độ digoxin huyết thanh, và nguy cơ bị tiêu cơ vân
với liều simvastatin vượt quá 20 mg đã được để cập

Amiodarone for ventricular arrhythmias

Tóm lại
Mặc dù độc tính amiodarone được hiểu rõ nhưng vẫn còn hiệu
quả và an toàn trong thời gian ngắn, thuốc chống loạn nhịp thất.
Nó có thể được coi là phương pháp điều trị đầu tiên ở những
bệnh nhân có loạn nhịp thất , đặc biệt nếu tái phát. Ở bệnh nhân
có ICD, nó có thể được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ để
ngăn ngừa sự tái phát của VT hoặc VF, đặc biệt ở những bệnh
nhân có tái phát thường xuyên hoặc những người có cơn bão
điện.

Dạng tiêm tĩnh mạch
Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng chủ yếu liên
quan đến việc tiêm tĩnh mạch amiodarone là hạ huyết áp,
gây ra bởi tác dụng inotropic âm và giảm sự đề kháng
mạch máu. Để giảm thiểu các tác dụng này, thuốc nên
được pha loãng với dextrose 5% và truyền từ từ. Trong ba
thử nghiệm có đối chứng, hạ huyết áp được báo cáo ở 10%
-30% bệnh nhân. Điều này thường thấy ở những trường
hợp tiêm truyền nhanh, nhưng không có sự khác biệt đáng
kể giữa các nhóm liều khác nhau.
Giảm chức năng nút xoang và block AV có thể xảy ra
và nên luôn luôn được dự đoán trước
Viêm tĩnh mạch huyết khối tiểu cầu (Thrombophlebitis)
đã được ghi nhận ở >50% bệnh nhân sau khi tiêm tĩnh
mạch amiodarone qua tĩnh mạch ngoại vi. Để tránh tác
dụng phụ này, nên dùng đường tĩnh mạch trung tâm.
Viêm gan cấp tính đã được báo cáo sau khi tiêm tĩnh mạch
amiodarone, tuy nhiên nhưng độc tính của cơ quan rất
hiếm và chỉ ghi nhận sau khi tiêm tĩnh mạch kéo dài.

Vascular Health and Risk Management 2010:6

submit your manuscript | www.dovepress.com

Dovepress

469



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×