Tải bản đầy đủ

Đề cương SDH bào chế các thuốc rắn đường uống và thuốc dùng qua da niêm mạc

SDH THUỐC RẮN ĐƯỜNG UỐNG
Ảnh hưởng của tá dược đến sinh khả dụng viên nén-viên nang cứng
Tá dược
Viên nén
Độn
Loại TD độn, KTTP, phân bố KTTP, khả
năng trơn chảy, tính chịu nén → lựa chọn
pp BC: dập thẳng, tạo hạt ướt, tạo hạt khô
→ khả năng chịu nén, khả năng trơn chảy
của bột, cốm dập viên, lượng ẩm đưa vào
công thức → độ cứng, độ đồng đều KL,
HL viên→GP, HT.
→Khả năng chịu nén→Độ cứng, độ
rã→GP, Htan
Tính sơ nước, thân nước→cơ chế GP DC
(ăn mòn, khuếch tán, trương nở và vi mao
quản,…), khả năng hút nước, khả năng
thấm nước của tiểu phân DC→Độ rã, độ
hòa tan. TD độn tan nhiều/nước →Cạnh
tranh hòa tan với DC.


Dính

Viên nang cứng
Loại, KTTP, phân bố
KTTP, khả năng trơn
chảy,
tính
chịu
nén→đồng đều KL
bột đóng nang.

Tính sơ nước, thân
nước→độ xốp của
khối bột, tốc độ thấm
ướt, hòa tan DC.
TD
độn
tan
nhiều/nước (lactose)
→Cạnh tranh hòa tan
với DC.
Tương tác DC-TD:
Tương tác DC-TD:
+Tá dược độn chiếm lượng lớn trong +
công thức có thể giải phóng ẩm, hút ẩm
làm giảm độ cứng, độ rã, thay đổi độ ổn
định của DC, thay đổi dạng thù hình
DC→thay đổi độ hòa tan của viên→SKD.
+TD tương tác với DC, tạo phức→độ ổn
định của DC, tốc độ giải phóng, hấp thu
DC
Loại TD dính (lỏng, rắn)→pp BC (dập
thẳng, tạo hạt ướt, tạo hạt khô)→ khả
năng chịu nén, khả năng trơn chảy của
bột, cốm dập viên, lượng ẩm, nhiệt đưa
vào công thức → độ cứng, độ rã, độ đồng
đều KL, HL viên→GP, HT.
Loại, thể tích, nồng độTD dính→độ cứng,
độ xốp, độ hòa tan
Tốc độ phối hợp TD dính trong tạo hạt


ướt→ độ chắc of hạt→độ cứng, độ xốp,
độ rã, độ hòa tan of viên.
Mức độ trộn đều TD dính→đồng đều độ
cứng→mức độ rã, kiểu rã (rã hạt to, rã hạt
nhỏ, rã tiểu phân mịn)→tốc độ hòa tan,
hấp thu.
Thời gian nhào ẩm→mức độ trộn đều, độ




ổn định of DC.
Loại TD rã→cơ chế rã (trương nở hòa
tan, vi mao quản)→mức độ rã (rã hạt to,
rã hạt nhỏ, rã tiểu phân mịn)→tốc độ hòa
tan.
Lượng TD rã→mức độ bao phủ tiểu phân
DC→tốc độ rã, hòa tan.
(Mỗi loại DC có một tỷ lệ TD rã tối ưu, quá
nhiều TD rã là polymer thân nước →khi hút
nước tạo môi trường độ nhớt cao→làm chậm
quá trình khuếch tán DC ra khỏi viên, hạt, chậm
hấp thu)

Trơn

Cách phối hợp TD rã (rã trong, rã ngoài,
tỷ lệ) →sự phân bố độ xốp trong viên, độ
cứng, độ rã.
TD rã đưa vào xát hạt ướt→bị trương
nở→giảm khả năng hút nước, độ rã.
Bản chất TD (sơ nước, thân nước)→tính
thấm nước của viên→độ rã, độ hòa tan
Lượng TD trơn→độ trơn chảy, khả năng
giảm ma sát của bột, cốm dập viên→đồng
đều KL viên, HL DC trong viên, các
khuyết tật của viên, độ cứng, độ rã, độ
hòa tan.
Tính kiềm (Mg stearate,NaLS), tạp ion
kim loại (talc, tinh bột)→Độ ổn định DC
(vitamin).
Nhiệt độ nóng chảy của TD trơn là dẫn
chất of acid béo→mức độ tạo màng mỏng
bao quanh tiểu phân DC khi dập viên→độ
hòa tan DC.
KTTP TD trơn, thời gian trộn trơn, tốc độ
giai đoạn trộn trơn→đồng đều khối bột,
hạt, trơn chảy→đồng đều KL viên.


SDH THUỐC DÙNG QUA DA-NIÊM MẠC
Quá trình SDH: Dạng BC→bôi lên da→GP dược chất khỏi dạng thuốc
→thấm qua biểu bì (đặc biệt là lớp sừng) → DC xuyên qua các lớp tiếp
theo của da→hấp thu vào hệ mạch.
Tác động vào quá trình GP DC ra khỏi dạng thuốc
Dược
Độ tan DC/TD tăng→ ↑ tốc độ và mức độ GP DC ra
chất
khỏi TD: ↓ KTTP, CDH, dùng DM hòa tan DC rồi
phối vào TD (nếu DC tủa lại trong TD sẽ tủa mịn→tốc độ
hòa tan nhanh), làm HPTR

Hệ số khuếch tán, pH, mức độ ion hóa→tốc độ, mức
độ khuếch tán DC: thay đổi khả năng ion hóa của DC,
pH của tá dược để DC ở dạng không ion hóa (natri
salicylate có hệ số khuếch tán < acid salicylic trong tá dược
khan vì độ tan nhỏ hơn)

Dạng
thuốc

Hệ số phân bố: TD làm thay đổi HSPB of DC trong
dạng thuốc
Nồng độ thuốc: dung môi tăng độ tan của DC trong
TD→tăng khả năng khuếch tán DC do chênh lệch
nồng độ.
Dẫn chất: dạng ion, dạng phân tử,…
Gel (tá dược thân nước) GP DC nhanh hơn thuốc mỡ
(thường ctrúc nhũ tương hoặc hỗn dịch): GP hoạt chất
nhanh (nhất là các chất dễ tan/nước), không cản trở hoạt động
sinh lý bình thường of da, có thể hòa tan hoặc trộn đều với
nhiều chất lỏng phân cực, không trơn nhờ, dễ rửa sạch bằng
nước, thể chất ổn định)

Dung dịch > Hỗn dịch (thuốc mỡ, gel DD > thuốc mỡ,
gel HD)
Độ nhớt của hệ (loại polymer, loại sáp)→HSPB,
HSKT DC trong tá dược→tốc độ GP DC khỏi TD
Tác động vào quá trình thấm DC qua lớp sừng
Dược
Như trên…
chất
+Tiền thuốc: cải thiện HSPB, độ tan
+Cặp ion: thay đổi HSPB, tạo cặp thân dầu qua lớp
lipid, điện ly thành ion qua lớp nước.
+Hỗn hợp dung môi, dung môi dễ bay hơi: tạo dung
dịch quá bão hòa DC→hoạt độ nhiệt động cao→tăng
thấm.
+Hỗn hợp eutectic: Tạo hh eutectic với TD (mentol,
thymol)→giảm tonc of DC→tăng độ tan trong DM pha
chế hoặc làm giảm tonc of DC để khi bôi lên da
(~32oC)→hỗn hợp nóng chảy→tăng độ tan of

CDH:
Tween,
Cremophor,
Poloxamer
Đồng DM: PG,
PEG,
DMSO,
DMF,
DMA,
transcutol


Dạng
thuốc

Chất
tăng
thấm

DC→tăng thấm.
Gel giúp hấp thu DC tốt hơn thuốc mỡ (một phần do
giúp GP DC nhanh hơn, không cản trở hoạt động sinh lý bình
thường of da,…).

Dung dịch > Hỗn dịch (do độ tan, HSKT, HSPB, tạo
chênh lệch nồng độ cao)
+Trộn lẫn với nhiều DM phân cực (PG, EtOH,
nước)→tăng độ tan DC/TD→tăng tốc độ và mức độ
GP DC ra khỏi TD
+Giảm tính đối kháng lớp sừng, hòa tan lipid trong da,
thay đổi ctruc lipoprotein, tạo các kênh nước trong lớp
sừng →tăng mức độ và tốc độ hấp thu DC
+Tích lũy trong lớp sừng→ Tăng phân bố DC, dung
môi hoặc các chất tăng thấm khác (acid oleic, PG)
vào lớp sừng.
+Tăng độ tan, tốc độ hòa tan of DC→tăng tốc độ và
mức độ GP DC ra khỏi TD, tăng tốc độ và mức độ hấp
thu.
+Hòa tan 1 phần chất lỏng thân dầu trên bề mặt
da→tăng k/n xuyên thấm qua lớp sừng
+Tăng mức độ dự trữ thuốc trong da
+Thay đổi HSKT of DC với lớp sừng→tăng tốc độ
khuếch tán
+ Ethanol còn tích lũy trong lớp sừng và tăng cường
sự phân bố DC và các chất tăng thấm khác trong lớp
sừng.
+Tăng độ tan, tốc độ hòa tan DC, k/n GP DC khỏi
TD
+Tác động trực tiếp vào cấu trúc vừa thân D, vừa thân
N of da, đặc biệt là lớp sừng→tăng HSPB DC/lớp
sừng, tăng k/n xuyên thấm qua da, tăng hấp thu, tăng
phân bố DC/da.
+ Tăng phân bố các chất tăng thấm khác trong lớp
sừng (terpen, ure và dẫn chất, azon). PG và azon tăng
cường phân bố lẫn nhau vào trong lớp sừng.
+Tương tác với protein lớp sừng, phối hợp với acid
oleic.
+Tác dụng hiệp đồng với Acid oleic, Azon, alcol
béo, IPM, terpen, ure và dẫn chất
+Nồng độ PG ảnh hưởng đến hoạt độ nhiệt động của
DC với TD, cần chọn [PG] tối ưu để hoạt độ nhiệt
động cao nhất (nghĩa là ái lực giữa DC và TD nhỏ
nhất)→tăng GP.
+Phá vỡ hàng rào bảo vệ của lipid lớp sừng (giảm
tính đối kháng của lớp sừng): ↑ k/n linh động của
lipid nội phân tử, tăng mức độ chuyển động của mạch

Sulfoxid (DMSO,
alkyl DMSO)

Alcol (ethanol,
IPA,
alcol
benzylic)

Propylen glycol,
glycerin

Acid béo


hydrocarbon và giảm cấu trúc 2 lớp của lipid nội phân
tử, phá vỡ cấu trúc vững chắc của lớp lipid kép trong
lớp sừng, thay đổi sang dạng cấu trúc xoắn→DC dễ
xuyên thấm. Acid oleic như 1 bể chứa chất lỏng bên
trong lớp sừng→tạo khoảng trống→DC thấm qua lớp
sừng.
+Tương tác với protein lớp sừng: phối với PG.
+Tăng phân bố DC hoặc dung môi vào lớp sừng:
Cơ chế lôi cuốn dung môi (DM dễ thấm và DC có ái lực
lớn với DM thì sẽ phân bố nhiều hơn vào lớp sừng ), acid béo
làm tăng tốc độ thấm qua da of PG→tăng thấm of DC
có ái lực mạnh với PG.
+ AO ít làm tăng độ tan của DC nhưng làm tăng tính
thấm mạnh → có trong nhiều công thức.
Cơ chế khác: tạo cặp ion DC-acid béo.
(Mạch C: trung bình là tốt nhất, dài → t onc cao →độ
tan của acib béo/PG giảm→giảm t/d., quá
ngắn→không đủ thân dầu→tác dụng kém lên lớp
sừng. Không no > no. Nối đôi tăng→ tăng t/d. Cis >
trans (có thể do tonc, cấu trúc không gian). DM phối
hợp)
Note: Gel + acid béo làm giảm tốc độ GP DC ra khỏi
gel (do giảm độ tan, tăng độ nhớt) nhưng ↑ tốc độ hấp
thu và lượng thuốc lưu giữ trong da.
+Chủ yếu làm dung môi: háo nước →trương nở tầng
tế bào, thay thế nước trong tầng→giúp DC thấm qua.
+Tác dụng trực tiếp lên lớp sừng.
+Thay đổi pH của hệ→mức độ ion hóa DC→hệ số
phân bố, hệ số khuếch tán.
+Phối với PG, tăng khả năng tạo gel of carbopol.

Amid:
DMA

DMF,

Amin:
ethanolamine,
triethylamin,
nicotin
+Tăng dự trữ DC/lớp sừng, tăng sự phân bố các chất Pyrrolidon,
Ngây thấm khác trong lớp sừng (Azon→Azon tác động methyl
gây thâm theo cơ chế của nó)
pyrrolydon
+Giữ ẩm da, tăng hydrat hóa lớp sừng
+Mất trật tự cấu trúc vững chắc của lipid lớp sừng
+Chất lỏng trong, trộn lẫn với đa số DM hữu cơ, Azon
không trộn lẫn với nước →tăng độ tan→tăng mức độ
và tốc độ GP DC khỏi tá dược.
+Tương tác với lipid lớp sừng, xen vào giữa cấu trúc
lipid→tăng độ loãng của lớp thân dầu of tổ chức nội
bào→tăng khuếch tán DC.
+Tăng k/n xuyên thấm qua da.
+Thích hợp với cả DC thân N và thân D
+Tăng độ tan do tạo micel, gây thấm, ↓ độ nhớt của CDH
hệ, ↓sức căng bề mặt phân cách pha tiểu phân DC và


các lớp tá dược, thay đổi HSPB, HSKT of DC với TD
và giữa TD với các lớp of da→tăng GP DC.
+ Giảm sức căng bề mặt ở giới hạn các pha→DC tăng
tính thấm, thuốc mỡ dàn đều trên bề mặt da→tăng tốc
độ khuếch tán.
+Giảm đối kháng lớp sừng, thay đổi thành phần và tốc
độ quá trình tổng hợp phospholipid, thay đổi quá trình
hydrat hóa collagen, biến tính protein, tăng nhiệt độ bề
mặt da, tăng tuần hoàn hệ mạch
Note: [CDH] lớn hơn [micel tới hạn]→DC giam giữ
trong micel→giảm [DC] tự do→giảm tốc độ khuếch
tán, tốc độ hấp thu
+Rất thân D, tính thân D tương quan với tác Terpen
dụng→cần có tính thân D phù hợp để thay đổi HSPB
của DC trong da. Quá thân N hoặc quá thân D đều k
tốt.
+Tương tác với lớp sừng, phá vỡ cấu trúc bền vững
của lớp lipid lớp sừng (hóa lỏng cấu trúc lipid), giảm
tính đối kháng của lớp sừng
+Cải thiện sự phân bố DC, các chất tăng thấm khác,
dung môi vào lớp sừng.
+ Tăng độ tan của DC ít tan, tăng độ ổn định of DC.
Cyclodextrin
+Một số DC kích ứng với da, mắt được tạo phức với
cyclodextrin→giảm kích ứng→tăng SKD
+Thay đổi cấu trúc ngoài da = cách tách cholesterol và
triglyceride ra khỏi da→tăng thấm
+ Nồng độ cyclodextrin tăng làm tăng độ tan và tốc độ
hòa tan of DC→tốc độ và mức độ GP DC ra khỏi hệ
thuốc tăng, nếu tăng nhiều hơn nữa làm tăng độ nhớt
của môi trường phân tán→giảm k/n khuếch tán của
phân tử DC→giảm tốc độ và mức độ GP DC ra khỏi
hệ.
Có thể tá dược (các dung môi như PG, ethanol, acid oleic, transcutol,..) làm
tăng độ tan/không làm tăng độ tan of DC nhưng khả năng hấp thu khác
nhau còn phụ thuộc vào:
- Khả năng tăng thấm của TD (acid oleic ít làm tăng độ tan nhưng khả năng
tăng thấm tốt do giảm tính đối kháng lớp sừng)
- Hoạt độ nhiệt động of DC đối với TD (ethanol, PG, PEG hay làm tăng độ
tan nhưng có thể do hoạt độ nhiệt động của DC thấp → giảm GP.
- Hệ số phân bố của DC: HSPB tăng quyết định tốc độ hấp thu hơn độ tan.


Cơ chế (4 cơ chế chính)
Tá dược
Hóa lỏng cấu trúc lipid liên bào, giảm Azon, DMSO, Acid oleic, alcol,
tính đối kháng của lớp sừng
terpen, acid, N-methyl pyrrolidon
Tương tác với protein liên bào
Tích lũy trong lớp sừng→ Tăng phân Các chất tăng thấm phân cực: DMSO,
bố DC, dung môi or các chất tăng pyrrolidon, ethanol, PG, NMP
thấm khác trong lớp sừng
Tăng hydrat hóa lớp sừng

Parrafin, dầu, sáp trong thành phần
thuốc mỡ, ure, NT N/D chống mắt
nước trên da, NT D/N bổ sung nước
cho da

VD1: Ion-pairs of ibuprofen: increased membrane diffusion


Nhận xét:
+ Lượng Ibu thấm qua màng tăng theo thời gian trong tất cả các cặp ion khảo
sát.
+ Lượng Ibu thấm qua màng tăng theo thứ tự Ibu sodium < Ibu ethylamine <
Ibu diethylamine < Ibu ethylene diamine < Ibu triethylamine (trục y bên phải)
phù hợp với kết quả tính log P ở Table 4 (trừ trường hợp Ibu ethylene diamine
có log P xấp xỉ Ibu diethylamine nhưng tốc độ thấm gấp 2 lần).
Giải thích:
+ Tính thân dầu tăng theo thứ tự Ibu sodium < Ibu ethylamine < Ibu
diethylamine ~ Ibu ethylene diamine < Ibu triethylamine (theo log P). Do đó
tính thấm tăng theo thứ tự đó.
+ Ngoài ra trong trường hợp tạo cặp ion của Ibu, tốc độ thấm tổng tính theo
công thức:
, do đó mỗi cặp
ion giá trị pKa khác nhau, nên tại 1 giá trị pH thử nhất định sẽ có % dạng ion
hóa và không ion hóa khác nhau, hệ số phân bố (Kp) khác nhau, do đó tốc độ
thấm khác nhau.

Trong trường hợp acid yếu như Ibuprofen (pKa ~ 4,45), tăng pH từ 4-7
làm tăng độ tan, tăng tỷ lệ ion hóa, giảm tỷ lệ không ion hóa, log P giảm, Kp
giảm nhưng tốc độ thấm qua màng tăng có thể do ảnh hưởng của việc tăng độ
tan làm tăng chênh lệch nồng độ DC 2 bên màng. Vì một chất muốn thấm qua
màng trước hết phải hòa tan thành dạng phân tử. Tiếp tục tăng pH làm giảm
độ tan, giảm log P, giảm Kp và giảm tỷ lệ không ion hóa→tốc độ thấm giảm.
VD2: Effects of penetration enhancers on Shuangwu traumatic formula:
In vitropercutaneous absorption and in vivo pharmacodynamic
evaluation of an herb medicine


Nhận xét: thứ tự hiệu quả tăng thấm…
Giải thích: Azon, NMP, OA là những chất tăng thấm hiệu quả nhất
Azon: Cơ chế như trên
NMP: tăng phân bố Azon vào trong lớp sừng→azon tác động theo cơ chế của nó
Azon + NMP là tốt nhất.
OA: xáo trộn cấu trúc lớp lipid kép thông qua việc thay đổi kết cấu đối xứng của nó
và tách pha trong đó tách pha là nổi trội hơn.
Tuy nhiên khi Azon + OA lại không hơn nhiều OA.
VD3: Synergic enhancement effect of PG and terpen or urea analogues

Nhận xét:
Fig 12 cho thấy với mỗi loại terpen, sử dụng kết hợp với PG cho tác dụng tăng
thấm 5-FU tốt hơn so với chỉ dùng terpens đơn thuần, đặc biệt với 1,8-Cineol bão
hòa trong PG cho tác dụng tăng thấm gấp gần 4 lần khi chỉ dùng 1,8-Cineol → Tác


dụng hiệp đồng của PG khi làm tăng phân bố các terpen trong lớp sừng → tăng tác
dụng gây thấm của terpen. Mặc dù hoạt độ nhiệt động DC đối với các hệ tá dược
(terpen or terpen + PG) như nhau và bản thân PG một mình có tác dụng tăng thấm
không đáng kể.
Fig 13 cho thấy ure (dung dịch bão hòa trong các DM) hoặc các dung môi đơn
độc ít có tác dụng làm tăng thấm 5 FU. Các dẫn chất của urea (dd bão hòa trong
Paraffin lỏng hoặc Dimethyl isosorbide) cũng tương tự và hiệu quả nhất khi pha
trong PG → tác dụng hiệp đồng của PG và các dẫn chất ure khi làm tăng sự phân bố
của các chất gây thấm này trong lớp sừng.
VD4: Enhancement in Skin Permeation of 5-Aminolevulinic Acid Using l-

Menthol and its Derivatives

Nhận xét:

- Trong những giờ đầu, lượng ALA thấm qua da khác nhau không đáng kể khi
có chất gây thấm và không có chất gây thấm. Trong thời gian tiếp theo, lượng
ALA thấm qua da tăng nhanh theo thời gian khi có chất gây thấm và thay đổi
không đáng kể trường hợp không có chất gây thấm.
- Lượng ALA thấm qua da trong trường hợp có chất gây thấm nhiều hơn khi
không có chất gây thấm. Hiệu quả làm tăng thấm ALA của menthol và dẫn
chất theo thứ tự l-menthol ≈ l-menthyl propionate < l-menthyl formate < lmenthyl acetate.
Giải thích:
- Tính thân dầu của chất gây thấm rất quan trọng cho tác dụng tăng thấm của
nó, vì nó ảnh hưởng đến vị trí xâm nhập của chất gây thấm trong cấu trúc
lipid kép của lớp sừng. Lý tưởng, một chất gây thấm cần phân bố ở giới hạn
vùng thân nước và thân dầu của cấu trúc lipid kép→kéo phân tử nước vào pha
lipid→ để tạo ra một vùng micropolarity trong lớp lipid→giúp phân tử DC
khuếch tán qua lớp lipid. Các chất gây thấm quá thân nước sẽ chủ yếu phân
bố ở pha nước hoặc quá thân dầu sẽ phân bố sâu trong cấu trúc lipid, giảm


khả năng hình thành vùng micropolarity trong cấu trúc lipid kép. Do đó, hiệu
quả tăng thấm tốt nhất khi chất tăng thấm có mức độ thân dầu phù hợp.
- Tính thân dầu của các chất gây thấm theo thứ tự l-menthol < l-menthyl
formate < l-menthyl acetate < l-menthyl propionate → hệ số phân bố (Kp) của
ALA khi sử dụng các chất gây thấm khác nhau tăng theo thứ tự l-menthol < lmenthyl formate < l-menthyl acetate, ngoại trừ l-menthyl propionate. Dó đó
hiệu quả tăng thấm tăng theo thứ tự l-menthol < l-menthyl formate < lmenthyl acetate. Trong trường hợp của l-menthyl propionate, do thân dầu nhất
nên sẽ xâm nhập sâu vào phần thân dầu của lớp lipid kép → giảm hiệu quả
hình thành vùng micropolarity ở lớp lipid. Đối với menthol, do ít thân dầu
nhất nên phân bố chủ yếu ở pha nước →ít ảnh hưởng đến việc tạo thành vùng
micropolarity→hiệu quả của menthol và menthyl propionate xấp xỉ nhau và
kém hơn 2 chất gây thấm còn lại có độ thân dầu phù hợp.

VD2: In vitro studies on release and human skin permeation of Australian tea
tree oil (TTO) from topical formulations

Tốc độ giải phóng terpen: Kem < thuốc mỡ < Nhũ tương. Kem thấp nhất do quãng
đường khuếch tán dài do sự phân bố cao của 2 pha trong cấu trúc kem →tăng sự
khúc khuỷu trên đường đi của hoạt chất. Ngoài ra do terpen được phối trong pha
lipid.


Nhận xét: Khả năng thấm của terpinen-4-ol giảm theo thứ tự: Terpinen-4-ol nguyên
chất > nhũ tương D/N (terpen trong gel polyacrylate) >thuốc mỡ (TD parafin) >
kem (TD Lanette O, Cera alba, glycerine, Lanette E, Paraffinum liquidum, Sorbinic
acid and Aqua destillata) (cùng tỷ lệ terpen là 5%)
Giải thích:
+ Terpen nguyên chất: do nồng độ cao nên tốc độ khuếch tán tăng The reason for
this behaviour is the higher content of terpinen-4-ol leading to increased flux values
according to Fick’s first law
+ Nhũ tương D/N: Due to the high water content of the semisolid O/W emulsion the
SC might be fully hydrated which was not achieved in a corresponding time period
with the cream and the ointment. Furthermore, the instability of the semisolid O/W
emulsion preparation might play a role by the formation of a thin layer of TTO on
the surface of the heat-separated epidermis.
+ Thuốc mỡ: For the good absorption of terpinen-4-ol from the ointment base codiffusion of lipophilic compounds from the white petrolatum resulting in a change
of the lipid composition of the SC might be responsible.
+ Kem tính thấm kém nhất do giải phóng chậm.


3. Thuốc đặt trực tràng, đặt âm đạo
Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD của thuốc đặt:
Yếu tố
sinh học

Tưới
máu

Hệ tĩnh mạch dày đặc

Niêm
dịch

Ít (~ 3 mL), pH ~ 7,4 và không có kn đệm →điều chỉnh
pH niêm dịch trực tràng ah đến hấp thu các thuốc có
bản chất acid yếu or base yếu.

Chất
nhày

Làm chậm sự hòa tan và khuếch tán DC đến bề mặt hấp
thu→giảm tốc độ và mức độ hấp thu DC qua nm trực
tràng→làm sạch màng nhày bằng thụt rửa, sử dụng
CDH→tăng diện tích bề mặt hấp thu.

Yếu tố Dược
dược
chất
học

+Độ tan:
+Mức độ ion hóa: pH
+Dạng hóa học:
+KTTP

Tá dược

Hay dùng PEG (hòa tan trong niêm dịch) và bơ ca cao,
Witepsol (chảy lỏng ở thân nhiệt).
+ DC dễ tan trong nước GP tốt hơn từ TD thân D (bơ
ca cao, Witepsol)
+ DC ít tan trong nước GP tốt hơn từ TD thân N (PEG)
Note: Các TD khác nhau có mức độ GP, hấp thu DC
khác nhau do tương tác giữa DC-TD khác nhau.
+Hệ cấu trúc NT, HD giải phóng DC tốt hơn dạng DD.

CDH

+ Tăng độ tan, tốc độ hòa tan of DC ít tan
+ Thay đổi HSPB, HSKT của DC
+ Giảm sức căng bề mặt, làm sạch màng nhầy bao phủ
bm trực tràng, tăng diện tích hấp thu of DC
+Tăng kn thấm of nm
Note: Nếu có CDH mà k làm tăng hấp thu có thể do tạo
phức giữa DC-CDH.

Acid
Tạo phức với ion Ca++ → nới rộng khe liên bào→tăng
citric,
thấm DC qua nm.
chitosan,
carbopol
Hệ kết Poloxamer, HPMC, chitosan, carbopol, polycarbophil
dính sinh
học


VD1: Ibuprofen-liquid suppository using eutectic mixture system with
menthol

- Ibu/menthol hình thành hỗn hợp eutectic ở tỷ lệ 6/4 →tỷ lệ này độ tan của
Ibu/nước cao nhất.
- Khi không có menthol: P188 ít ảnh hưởng đến độ tan của Ibu
- Khi tỷ lệ Menthol/Ibu là 1/9 hoặc 4/6: Độ tan của Ibu tăng theo nồng độ
P188 và đạt giá trị lớn nhất ở nồng độ P188 là 15% và 5% tương ứng, xấp xỉ
1,2 mg/mL, sau đó tăng tỷ lệ P188 không làm tăng độ tan của Ibu. Ở tỷ lệ
menthol/Ibu là 1/9 cần nhiều P188 hơn (15%) để đạt được độ tan cực đại
tương tự ở tỷ lệ menthol/Ibu là 4/6 (5%), điều đó cho thấy vai trò của việc
hình thành hỗn hợp eutectic giữa menthol/Ibu ở tỷ lệ 4/6 đến độ tan của Ibu
trong nước.
- Thuốc đạn bào chế ở dạng gel lỏng (có hoặc không có menthol) có nhiệt độ
chuyển hóa sol-gel khoảng 30-36oC khi thụt vào trực tràng (~37oC) sẽ dễ
dàng, nhanh chóng phân tán thành một lớp mỏng trên niêm mạc trực tràng→
hình thành gel bao phủ niêm mạc trực tràng, kết dính sinh học→ tạo cảm giác
dễ chịu cho bệnh nhân so với khi dùng thuốc đạn rắn truyền thống, tránh kích
ứng, tránh đẩy thuốc ra ngoài, tăng diện tích tiếp xúc với nm trực tràng→tăng
hấp thu, cố định vị trí đưa thuốc (tránh bị đẩy lên gần đại tràng→hạn chế
chuyển hóa thuốc bước 1 qua gan), kéo dài thời gian lưu của thuốc ở nm trực
tràng. Do đó, làm tăng tốc độ và mức độ giải phóng, hấp thu DC→ AUC, C max
cao hơn dạng thuốc đạn rắn.


+ Khi thêm menthol và công thức thuốc đạn lỏng (Ibu/Menthol/Poloxamer
188) → tốc độ và mức độ hấp thu DC tốt nhất, biểu hiện AUC và C max cao
nhất do tác dụng làm tăng độ tan (tạo hỗn hợp eutectic với Ibu) và tăng tính
thấm DC của menthol.
+ Khi không có methol (Ibu/Poloxamer 188)→quá trình hấp thu DC chậm
hơn so với mẫu có menthol do độ tan của Ibu thấp hơn → cần nhiều thời gian
để Ibu chuyển từ trạng thái rắn sang trạng thái hòa tan trong niêm dịch trực
tràng và không có tác dụng tăng thấm của menthol.
- Với thuốc đạn rắn chứa cốt PEG, do không có tính kết dính sinh học nên,
Ibu trong cốt PEG được giải phóng dần khỏi dạng thuốc khi PEG hòa tan dần
trong niêm dịch→Ibu được phân tán, hòa tan dần vào niêm dịch→hấp
thu→quá trình diễn ra từ từ → Cmax thấp nhất, ngoài ra do nhiều yếu tố tác
động như sự quá trình giải phóng thuốc không triệt để, viên thuốc bị đẩy ra
ngoài,…nên AUC thấp nhất.
VD2: In situ gel with thermosensitive Poloxamer and bioadhesive
Polycarbophil, Carbopol.
- Polycarbophil là polymer kết dính sinh học mạnh→hay dùng trong các hệ
kết dính niêm mạc như in situ gel. Tăng nồng độ polycarbophil làm tăng độ
bền gel và tăng khả năng kết dính sinh học→ in situ gel được cố định ở vị trí
đưa thuốc (trực tràng) mà không bị đẩy ra ngoài (tránh mất tác dụng) hay di
chuyển lên gần đại tràng (tránh chuyển hóa thuốc bước 1 qua gan) → tăng
sinh khả dụng. DC có thể giải phóng chậm hơn do độ nhớt cao nhưng kéo dài,
giúp duy trì nồng độ DC/máu đều đặn → tăng hiệu quả điều trị.
VD3:


Cấu trúc hỗn nhũ tương. Tạo nhũ tương D/N gồm glycerin, nước, dầu thầu
dầu và tween 60. Phân tán theophyllin vào nhũ tương. Phối hỗn nhũ tương
vào Macrogol đun chảy, đổ khuôn.
Ưu điểm: Cấu trúc hỗn nhũ tương tăng bám dính, tăng kn giải phóng DC ra
khỏi TD


SDH THUỐC DÙNG QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP
Vận chuyển thuốc
KTTP Quán tính: phân bố ở miệng, họng
Sa lắng: Khí quản, phế quản
Khuếch tán Brown: phế nang
KTTP từ 1-5µm (3µm) sẽ đi sâu vào
phế nang (khuếch tan Brown), < 1µm
bị đẩy ra 1 phần khi thở ra, > 5µm phân
bổ chủ yếu ở đường hh trên do quán
tính or sa lắng
Đặc
Độ ẩm ở đường hô hấp: làm tăng
tính lý KTTP
hóa
Hiệu ứng thermophoresis: tiểu phân
chuyển động từ vùng nóng  lạnh (do
chuyển động Brown)
Hiệu ứng tĩnh điện
Khối lượng riêng của tiểu phân

Hấp thu thuốc
Trình bày các yếu tố ảnh hưởng tới vẫn
chuyển thuốc

Hệ
cung
cấp
thuốc

Cơ chế
hấp thu

+ Nebulizer: Tạo sương mù do khí nén
theo ĐL Bernoulli or siêu âm or rây
rung
+ MDI: DC + chất đẩy (khí hóa lỏng),
DD, HD, NT (DD cho tiểu phân mịn
hơn HD, NT)
+ DPI (Bột khô hít): Đơn liều*, đa liều,
chỉ DC (Spinhaler*, Tubuhaler) or
DC+ chất mang (Rotahaler*, Dislcus)
Yếu tố + Nhịp thở: ~ 15 nhịp/phút
sinh lý + Thể tích thông khí: ~ 500 ml (~ 3 s)
+ Áp suất ở khí quản: - 60  - 100 mm
Hg
+ Quá trình lưu giữ và thanh thải
+ Chú ý với trẻ em, người già
+ Bệnh lý

Đặc
điểm
vùng
hấp thu
ở phế
nang

+ Diện tích tiếp xúc lớn
+ Tưới máu nhiều
+ Không bị chuyển hóa qua gan,
bởi enzym (ngoại lệ: insulin...)
+ Thể tích dịch để hòa tan DC
nhỏ (10 – 30 ml)
+ Khuếch tán thụ động: chủ yếu
+ Có sự chuyển hóa, thải trừ (do
enzym, đại thực bào, bài tiết chất
nhầy, ho...)
+Khuếch tán thụ động (chính)
+ Thực bào
+ Vc tích cực nhờ chất mang
+ Vc cận bào

Ảnh
hưởng
of DC

Độ tan
DC hấp thu/thấm kém (Lipinski's
Rule of Five):
+ KLPT > 500 Da
+ Quá thân dầu (logP > 5)
+ Số vị trí cho liên kết H > 5
+ Số vị trí nhận liên kết H > 5 x
2
Đặc tính hóa học
Tác dụng DL: giãn phế quản,
giảm kích ứng, tăng tưới máu...
 tăng hấp thu

Cấu
trúc lý

Tăng độ tan
Tăng tính thấm


– hóa
của
dạng
BC

Ức chế enzym phân hủy thuốc
(bacitracin)
Mở khớp nối chặt (tight
junction)
Đẳng trương, pH



Thàn
h
phần

MDI dung dịch
Dược chất tan trong chất đẩy
Dung môi, đồng dung môi
Chất tăng độ tan
Hệ đệm, chất điều chỉnh pH
Chất đẳng trương, điều chỉnh
áp suất thẩm thấu
Bảo quản (lý, hóa, sinh)
Chất làm tăng vận chuyển,
hấp thu
Điều hương, điều vị

MDI hỗn dịch
Dược chất ít tan
Môi trường phân
tán
Chất gây thấm, ổn
định
Hệ đệm, chất điều
chỉnh pH
Chất đẳng trương,
điều chỉnh áp suất
thẩm thấu
Bảo quản (lý, hóa,
sinh)
Chất làm tăng vận
chuyển, hấp thu
Điều hương, điều
vị

MDI nhũ tương
DC lỏng ko tan
trong dm/DC tan
trong dm khác
ko đồng tan với
MTPT
Môi trường phân
tán
Chất nhũ hóa, ổn
định
Hệ đệm, chất
điều chỉnh pH
Chất
đẳng
trương,
điều
chỉnh áp suất
thẩm thấu
Bảo quản (lý,
hóa, sinh)
Chất làm tăng
vận chuyển, hấp


thu
Điều
điều vị
+ Ảnh hưởng của
dung môi không
bay hơi:
Không ảnh hưởng
trực tiếp.
Nồng độ DC
loãng: MMADhệ ~
MMADtiểu phân phân tán
Nồng độ DC cao:
MMADhệ >
MMADtiểu phân phân tán
+Ảnh hưởng bởi
chất diện hoạt
Ưu
điểm

Homogenous formulation (patients
do not need to shake the vial
immediately
prior to use and there is no concern
related to sampling
homogeneity)
a finer residual aerosol and
potentially
larger fine particle doses (fine
particle mass per actuation)

Đồng
dung
môi

Ethanol: it is utilized in an HFA
formulation to increase drug or
excipient solubility or to enhance
valve function.

hương,


VD1: Ảnh hưởng của điều kiện thở và KTTP tới sự phân bô tiểu phân
trong đường hô hấp



Fig 5: Tư thế ngồi
Các tiểu phân nhỏ chủ yếu phân bố ở phế nang teo cơ chế khuếch tán Brown.
Các tiểu phân lớn phân bố (nếu ở phế nang) theo cơ chế sa lắng



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×