Tải bản đầy đủ

HƯỚNG DẪN QR1A CỦA ICH


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO KẾT THÚC HỌC PHẦN

KIỂM TRA ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA
DƯỢC CHẤT MỚI VÀ DƯỢC PHẨM
Q1A(R2)

BỘ MÔN: ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC
GV hướng dẫn: PGS.TS. Võ Thị Bạch Huệ
Người thực hiện: Nguyễn Quỳnh Anh
Nguyễn Thị Mai
Lớp: Cao học Công nghệ dược phẩm – Bào chế thuốc
Niên khóa: 2017 – 2019

Thành phố Hồ Chí Minh
Tháng 03/2018

BỘ Y TẾ



HỘI NGHỊ QUỐC TẾ VỀ HÀI HÒA CÁC YÊU CẦU KĨ THUẬT ĐỂ ĐĂNG KÝ DƯỢC PHẨM
CHO NGƯỜI SỬ DỤNG

HƯỚNG DẪN ICH HÀI HÒA BA TIÊU CHUẨN

KIỂM TRA ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA
NHỮNG DƯỢC CHẤT MỚI VÀ DƯỢC PHẨM
Q1A(R2)

Phiên bản hiện tại của Bước 4
Ngày 6 tháng 2 năm 2003

Hướng dẫn này đã được Nhóm chuyên gia công tác tại ICH soạn thảo và đã được các bên có thẩm
quyền tham vấn, phù hợp với Quy trình ICH. Ở Bước 4 của Quy trình dự thảo cuối cùng, được đề
xuất để thông qua các cơ quan quản lý của Liên minh Châu Âu, Nhật Bản và Hoa Kỳ.


Q1A(R2)
Lịch sử tài liệu

Soạn thảo đầu
Q1

Q1A

Q1A(R)

Q1A(R)

Q1A(R2)

Lịch sử

Ngày

Phê duyệt bởi Ban điều hành 16 tháng 9 năm 1992
trong Bước 2 và phát hành để
tham khảo ý kiến công chúng.


Phê duyệt bởi Ban điều hành 27 tháng 10 năm 1993
trong Bước 4 và đưa lên 3 cơ quan
quản lý ICH thông qua.
Q1 được đổi tên thành Q1A.
Phê duyệt bởi Ban điều hành 7 tháng 10 năm 1999
trong đợt sửa đổi đầu tiên trong
Bước 2 và phát hành để tham
khảo ý kiến công chúng.
Phê duyệt bởi Ban điều hành 8 tháng 11 năm 2000
trong sửa đổi đầu tiên trong Bước
4 và đưa lên 3 cơ quan quản lý
ICH thông qua.
Phiên bản hiện tại Bước 4
Phê duyệt bởi Ban điều hành, 6 tháng 2 năm 2003
trong đợt trực tiếp sửa đổi lần 2
trong Bước 4, mà không thông
báo công khai cộng đồng, bao
gồm các kết quả của việc thông
qua Q1F (Thử nghiệm độ ổn định
áp dụng đối với vùng khí hậu III
và IV), và đưa lên 3 cơ quan quản
lý ICH thông qua.

Soạn thảo mới
Tháng 11 năm 2005
Q1

Q1A

Q1A(R1)

Q1A(R1)

Q1A(R2)


LƯU Ý CÁC SỬA ĐỔI CỦA Q1A(R)

KIỂM TRA ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA
DƯỢC CHẤT MỚI VÀ DƯỢC PHẨM
Mục đích của hướng dẫn này là vạch ra những thay đổi trong Q1A((R), là kết quả của việc thông
qua (ban hành) ICH Q1F “Thử nghiệm độ ổn định áp dụng ở vùng khí hậu III và IV). Những thay
đổi là:
1. Điều kiện bảo quản trung gian từ 30oC  2oC/ 60% RH  5% RH đổi thành từ 30oC  2oC/
65% RH  5% RH trong những phần sau:


2.1.7.1. Dược chất – Điều kiện bảo quản – Trường hợp chung.



2.2.7.1. Thành phẩm thuốc – Điều kiện bảo quản – Trường hợp chung.



2.2.7.3. Các thành phẩm thuốc được đóng gói trong bao bì bán thấm.



3.

Bảng chú thích – “Thử nghiệm trung gian”

2. 30oC  2oC/ 65% RH  5% RH có thể là phương án thay thế thích hợp cho điều kiện bảo
quản dài hạn (long-term storage condition) ở 25oC  2oC/ 60% RH  5% trong các phần sau:


2.1.7.1. Dược chất – Điều kiện bảo quản – Trường hợp chung



2.2.7.1. Thành phẩm thuốc – Điều kiện bảo quản - Trường hợp chung

3. 30oC  2oC/ 35% RH  5% được cho là một điều kiện thích hợp để thay thế cho điều kiện
bảo quản dài hạn ở 25oC  2oC/ 40% RH  5% và ví dụ tương ứng cho tỷ lệ mất nước, được
bao gồm trong phần sau:


2.2.7.3. Thành phẩm thuốc được chứa trong bao bì bán thấm.

Sự chuyển đổi giữa điều kiện bảo quản trung gian từ 30°C ± 2°C/ 60% RH ± 5% RH đến 30°C ±
2°C/65% RH ± 5% RH là có thể, với điều kiện bảo quản tương ứng phải thích hợp và ngày chuyển
đổi được ghi rõ và ghi rõ trong đơn đăng ký.
Khuyến nghị rằng các đơn đăng ký phải có dữ liệu từ các nghiên cứu hoàn chỉnh ở điều kiện bảo
quản bình thường 30°C ± 2°C/ 65% RH ± 5% RH, nếu có thể, trong ba năm sau ngày công bố
hướng dẫn sửa đổi này ở 3 khu vực ICH.


KIỂM TRA ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA
NHỮNG DƯỢC CHẤT MỚI VÀ DƯỢC PHẨM
Hướng dẫn ICH hài hòa ba tiêu chuẩn
Lần đầu tiên được đề xuất cho Thông qua tại Bước 4 của Quy trình ICH vào ngày 27 tháng 10 năm
1993.
Sửa đổi trong Bước 2 của Quy trình ICH vào ngày 7 tháng 10 năm 1999 và được đề nghị áp dụng tại
Bước 4 của Quy trình ICH vào ngày 8 tháng 11 năm 2000.
Hướng dẫn này đã được sửa đổi lần thứ hai và đã đạt đến Bước 4 của Quy trình ICH tại cuộc họp
Ban điều hành ICH vào ngày 6 tháng 2 năm 2003. Đề nghị ba bên uỷ quyền cho ICH thông qua.

BẢNG NỘI DUNG

1. GIỚI THIỆU ..................................................................................................................................... 1
1.1. Mục tiêu của hướng dẫn ............................................................................................................ 1
1.2. Phạm vi của hướng dẫn ............................................................................................................. 1
1.3. Nguyên tắc chung ...................................................................................................................... 1
2. HƯỚNG DẪN .................................................................................................................................. 1
2.1. Dược chất................................................................................................................................... 1
2.1.1. Nói chung ........................................................................................................................... 1
2.1.2. Thử nghiệm khắc nghiệt (Stress Testing) ........................................................................... 1
2.1.3. Lựa chọn lô thử (Selection of Batches) .............................................................................. 2
2.1.4. Hệ thống bao bì đóng gói (Container Closure System) ...................................................... 2
2.1.5. Tiêu chuẩn chất lượng (Specification) ............................................................................... 2
2.1.6. Tần số thử nghiệm (Testing Frequency) ............................................................................. 2
2.1.7. Điều kiện bảo quản (Storage Conditions)........................................................................... 3
2.1.8. Cam kết ổn định (Stability Commitment) .......................................................................... 4
2.1.9. Đánh giá (Evaluation) ......................................................................................................... 5
2.1.10. Cách trình bày / Ghi nhãn (Statements/Labeling) ............................................................ 6
2.2. Thành phẩm thuốc (Dược phẩm) - (Drug Product) ................................................................... 6
2.2.1. Nói chung ........................................................................................................................... 6
2.2.2. Thử nghiệm độ ổn định với ánh sáng (Photostability Testing) .......................................... 6
2.2.3. Lựa chọn lô thử (Selection of Batches) .............................................................................. 6
2.2.4. Hệ thống bao bì đóng gói ( Container Closure System) ..................................................... 6
2.2.5. Tiêu chuẩn chất lượng (Specification) ............................................................................... 6
i


2.2.6. Tần suất thử nghiệm (Testing Frequency) .......................................................................... 7
2.2.7. Điều kiện bảo quản (Storage Conditions)........................................................................... 7
2.2.8. Cam kết ổn định (Stability Commitment) ........................................................................ 11
2.2.9. Đánh giá (Evaluation) ....................................................................................................... 12
2.2.10. Cách trình bày/ Ghi nhãn (Statements/ Labeling) ......................................................... 12
3. THUẬT NGỮ ................................................................................................................................. 13
4. TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................................................. 16

ii


KIỂM TRA ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA CÁC DƯỢC CHẤT MỚI VÀ DƯỢC PHẨM
1. GIỚI THIỆU
1.1. Mục tiêu của hướng dẫn
Hướng dẫn này là bản đã sửa đổi của hướng dẫn ICH Q1A và cung cấp các dữ liệu để xác định độ
ổn định của một dược chất mới hoặc sản phẩm thuốc đủ điều kiện để đăng ký trong ba vùng Liên
minh Châu Âu, Nhật Bản và Hoa Kỳ. Nó không nhất thiết là điều kiện thử nghiệm, kiểm tra để đăng
ký hay xuất khẩu thuốc ở những khu vực khác trên Thế giới.
Hướng dẫn này nhằm minh họa cho những nội dung cốt lõi về độ ổn định của dược chất và sản
phẩm thuốc mới, nhưng nó bao gồm cả nhiều tình huống thực tế khác nhau có thể gặp phải, một
cách linh hoạt, do những cân nhắc khoa học. Những thay đổi có thể được áp dụng khi có lý do khoa
học chính đáng, phù hợp.
1.2. Phạm vi của hướng dẫn
Hướng dẫn này đề cập đến thông tin được nộp trong đơn đăng ký cho các phân tử dược chất mới và
các sản phẩm liên quan đến thuốc. Hướng dẫn này hiện không bao gồm các thông tin được nộp cho
các đăng ký tóm tắt hoặc rút gọn, các sửa đổi, các ứng dụng thử nghiệm lâm sàng, v.v.
Các chi tiết cụ thể của việc lấy mẫu và thử nghiệm cho các dạng bào chế đặc biệt trong các bao bì
được đề xuất, không được đề cập trong hướng dẫn này.
Hướng dẫn thêm về các dạng liều mới và các sản phẩm sinh học có thể được tìm thấy trong hướng
dẫn ICH Q1C và Q5C.
1.3. Nguyên tắc chung
Mục đích của kiểm định độ ổn định là cung cấp bằng chứng về chất lượng của dược chất hoặc sản
phẩm thuốc thay đổi theo thời gian dưới ảnh hưởng của nhiều yếu tố môi trường như nhiệt độ, độ
ẩm và ánh sáng và để xác định chu kỳ tái kiểm dược chất hoặc tuổi thọ thuốc và đề xuất điều kiện
bảo quản.
Việc lựa chọn các điều kiện thử nghiệm được xác định trong hướng dẫn này dựa trên phân tích các
ảnh hưởng của điều kiện khí hậu ở ba khu vực là Liên minh Châu Âu, Nhật Bản và Hoa Kỳ.
Nhiệt động học ở bất kỳ nơi nào trên thế giới có thể bắt nguồn từ khí hậu, và thế giới có thể được
chia thành bốn vùng khí hậu, I-IV. Hướng dẫn này đề cập đến các vùng khí hậu I và II. Thông tin về
sự ổn định được tiến hành ở bất kỳ một trong ba khu vực Liên Minh Châu Âu, Nhật Bản và Hoa Kỳ
và được hai bên còn lại chấp nhận, với điều kiện thông tin này phải phù hợp với hướng dẫn và việc
ghi nhãn phù hợp với yêu cầu quốc gia / khu vực.
2. HƯỚNG DẪN
2.1. Dược chất
2.1.1. Nói chung
Thông tin về sự ổn định của dược chất là một phần không thể thiếu của hệ thống đánh giá tính ổn
định.
2.1.2. Thử nghiệm khắc nghiệt (Stress Testing)
Thử nghiệm dược chất trong điều kiện khắc nghiệt có thể giúp xác định khả năng phân hủy của sản
phẩm, từ đó có thể giúp thiết lập các con đường suy thoái và sự ổn định trong phân tử dược chất và
1


kiểm tra tính ổn định cho các quy trình phân tích được sử dụng. Bản chất của việc thử nghiệm khắc
nghiệt sẽ phụ thuộc vào từng loại dược chất và loại sản phẩm thuốc có liên quan.
Thử nghiệm khắc nghiệt có thể được thực hiện trên một lô của dược chất. Nó phải bao gồm ảnh
hưởng của nhiệt độ (tăng 10oC (ví dụ, 50oC, 60oC, vv) so với thử nghiệm lão hóa cấp tốc), độ ẩm (ví
dụ: 75% RH hoặc cao hơn) ở nơi thích hợp cho quá trình oxy hóa và quang hóa trên dược chất. Thử
nghiệm cũng nên đánh giá tính nhạy cảm của dược chất trong quá trình thủy phân qua nhiều giá trị
pH khi ở trong dung dịch hoặc hỗn dịch. Kiểm tra khả năng quang hóa là một phần không thể thiếu
của thử nghiệm khắc nghiệt. Các điều kiện tiêu chuẩn để kiểm tra khả năng quang được mô tả trong
ICH Q1B.
Kiểm tra sự phân hủy của các sản phẩm dưới điều kiện khắc nghiệt rất hữu ích trong việc thiết lập
các lộ trình phân hủy, xây dựng và xác nhận các quy trình phân tích thích hợp. Tuy nhiên, có thể
không cần phải kiểm tra, đặc biệt đối với một số sản phẩm phân hủy xác định, nếu chứng minh rằng
chúng không được hình thành trong điều kiện lão hóa cấp tốc hoặc dài hạn.
Kết quả từ những nghiên cứu này sẽ tạo thành một phần thông tin không thể thiếu để cung cấp cho
các cơ quan quản lý.
2.1.3. Lựa chọn lô thử (Selection of Batches)
Dữ liệu nghiên cứu độ ổn định chính thức phải được thực hiện trên ít nhất ba lô đầu tiên dược chất.
Các lô phải được sản xuất với quy mô tối thiểu bằng lô pilot với cùng đường tổng hợp, và sử dụng
phương pháp sản xuất và quy trình giống quy trình cuối cùng được sử dụng cho các lô sản xuất.
Chất lượng tổng thể của các lô dược chất trong nghiên cứu ổn định chính thức phải đại diện cho chất
lượng của chúng ở quy mô sản xuất.
Có thể cung cấp các dữ liệu hỗ trợ khác.
2.1.4. Hệ thống bao bì đóng gói (Container Closure System)
Nghiên cứu độ ổn định cần được tiến hành trên dược chất được đóng gói trong một hệ thống bao bì
đóng gói giống bao bì đề xuất để lưu trữ bảo quản và phân phối sản phẩm.
2.1.5. Tiêu chuẩn chất lượng (Thông số kỹ thuật) - (Specification)
Tiêu chuẩn chất lượng, là danh sách các thử nghiệm, tham khảo các quy trình phân tích, và các tiêu
chuẩn chấp nhận đề xuất được đề cập trong ICH Q6A và Q6B. Ngoài ra, tiêu chuẩn chất lượng cho
các sản phẩm phân hủy trong một dược chất được thảo luận trong Q3A.
Các nghiên cứu độ ổn định cần bao gồm việc kiểm tra các thuộc tính của dược chất dễ bị thay đổi
trong quá trình bảo quản và có thể ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn và / hoặc hiệu quả. Việc kiểm
tra phải bao gồm các thuộc tính về thể chất, hóa học, sinh học và vi sinh vật. Phải áp dụng các quy
trình phân tích ổn định đã được thẩm định. Việc có phải lặp lại hay không và lặp lại ở mức độ nào sẽ
phụ thuộc vào các kết quả từ các nghiên cứu thẩm định.
2.1.6. Tần số thử nghiệm (Testing Frequency)
Đối với nghiên cứu thử nghiệm dài hạn, tần số thử nghiệm phải đủ để thiết lập tính ổn định của dược
chất. Đối với dược chất có chu kỳ tái kiểm được đề nghị ít nhất là 12 tháng, tần số thử nghiệm ở
điều kiện bảo quản dài hạn thông thường là mỗi 3 tháng một lần trong năm đầu tiên và mỗi 6 tháng
một lần trong năm thứ 2, và sau đó là hàng năm tương ứng chu kỳ tái kiểm được đề xuất.
Ở điều kiện lão hóa cấp tốc, lấy tối thiểu ba thời điểm, tính cả thời điểm đầu và thời điểm kết thúc
(ví dụ: 0, 3, và 6 tháng), nghiên cứu được đề nghị thử nghiệm trong 6 tháng. Trong trường hợp (dựa
trên kinh nghiệm phát triển) các kết quả của nghiên cứu lão hóa cấp tốc cho thấy có sự biến đổi đáng
2


kể của các chỉ tiêu theo dõi, thì nên tiến hành thêm thử nghiệm kiểm tra bằng cách thêm một số mẫu
ở thời điểm cuối cùng hoặc bằng cách thêm thời điểm thứ tư vào thiết kế nghiên cứu.
Nghiên cứu thử nghiệm ở điều kiện bảo quản trung gian được cho là do sự biến đổi đáng kể trong
điều kiện lão hóa cấp tốc, thì tiến hành tối thiểu trên bốn thời điểm, tính cả thời điểm đầu và điểm
kết thúc, (ví dụ, 0, 6, 9, 12 tháng) , nghiên cứu được đề nghị thử nghiệm trong 12 tháng.
2.1.7. Điều kiện bảo quản (Storage Conditions)
Nói chung, một dược chất nên được đánh giá ở những điều kiện bảo quản (với sự dao động/ dung sai
thích hợp) cho phép đánh giá tính ổn định với nhiệt độ của nó, và nếu có thể, độ nhạy cảm của nó
với độ ẩm. Các điều kiện bảo quản và thời gian nghiên cứu đã chọn phải phù hợp việc bảo quản, vận
chuyển và sử dụng sau này.
Thử nghiệm ở điều kiện dài hạn phải bao gồm tối thiểu là trong suốt 12 tháng ở ít nhất ba lô đầu tiên
vào thời điểm nộp hồ sơ và phải được tiếp tục theo dõi trong khoảng thời gian đủ để bao quát chu kỳ
tái kiểm được đề xuất. Các dữ liệu bổ sung được tiến hành, thu thập và tích lũy trong thời gian đánh
giá hồ sơ đăng ký phải được trình lên cơ quan chức năng nếu được yêu cầu. Dữ liệu từ điều kiện lão
hóa cấp tốc và, nếu thích hợp, từ điều kiện bảo quản trung gian có thể được sử dụng để đánh giá ảnh
hưởng của việc vận chuyển trong thời gian ngắn ở điều kiện vượt ra ngoài điều kiện bảo quản đã ghi
trên nhãn (chẳng hạn như điều kiện có thể xảy ra trong quá trình vận chuyển bằng tàu biển).
Điều kiện bảo quản dài hạn, cấp tốc, trung gian đối với các dược chất được trình bày chi tiết trong
các phần bên dưới. Trường hợp chung được áp dụng nếu sau đó dược chất không được sự bảo vệ
đặc biệt nào khác. Các điều kiện bảo quản thay thế có thể được sử dụng, nếu được chứng minh
tương đương.
2.1.7.1. Trường hợp chung
Nghiên cứu
Dài hạn*
Trung gian**
Cấp tốc

Điều kiện bảo quản

Khoảng thời gian tối
thiểu của dữ liệu khi nộp
hồ sơ đăng ký
Nhiệt độ: 25°C ± 2°C/ độ ẩm: 60% RH ± 5% RH 12 tháng
Hoặc 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH
30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH
6 tháng
40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH
6 tháng

* Tùy trường hợp mà người tiến hành thử nghiệm có thể xem xét để quyết định xem các nghiên cứu
ổn định dài hạn được thực hiện ở 25  20C/ 60% RH  5%RH hay 300C  20C/ 65% RH  5%RH.
** Nếu 300C ± 20C/ 65% RH ± 5% RH là điều kiện dài hạn, không cần thử nghiệm điều kiện trung
gian.
Nếu nghiên cứu dài hạn được tiến hành ở nhiệt độ 250C ± 20C/ 60% RH ± 5% RH và "sự biến đổi
đáng kể" xảy ra bất cứ lúc nào trong suốt 6 tháng thử nghiệm ở điều kiện lão hóa cấp tốc, nên tiến
hành thử nghiệm thêm ở điều kiện bảo quản trung gian và đánh giá theo các tiêu chí biến đổi đáng
kể. Thử nghiệm ở điều kiện bảo quản trung gian nên bao gồm tất cả các thử nghiệm, trừ khi có
chứng minh có thể bỏ được thử nghiệm nào. Hồ sơ đăng ký ban đầu nên bao gồm dữ liệu tối thiểu 6
tháng từ nghiên cứu 12 tháng ở điều kiện bảo quản trung gian.
"Biến đổi đáng kể" đối với một dược chất được định nghĩa là không đạt được tiêu chuẩn của nó.

3


2.1.7.2. Dược chất dự định bảo quản trong tủ lạnh
Nghiên cứu

Điều kiện bảo quản

Khoảng thời gian tối thiểu của dữ liệu khi
nộp hồ sơ đăng ký

Dài hạn
Cấp tốc

5°C ± 3°C
25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH

12 tháng
6 tháng

Dữ liệu bảo quản trong tủ lạnh nên được đánh giá theo phần đánh giá của hướng dẫn này, trừ khi
được nêu rõ dưới đây.
Nếu những “biến đổi đáng kể” xảy ra trong khoảng thời gian từ 3 đến 6 tháng thử nghiệm ở điều
kiện lão hóa cấp tốc, thì chu kỳ tái kiểm đề xuất nên dựa trên dữ liệu thời gian thực có sẵn ở điều
kiện bảo quản dài hạn.
Nếu “biến đổi đáng kể” xảy ra trong vòng 3 tháng đầu của thử nghiệm ở điều kiện lão hóa cấp tốc,
cần thảo luận về ảnh hưởng của việc vận chuyển trong thời gian ngắn ở điều kiện vượt ngoài điều
kiện bảo quản ghi trên nhãn, ví dụ như điều kiện có thể xảy ra trong quá trình vận chuyển bằng tàu
biển. Để hỗ trợ kết luận, có thể thử nghiệm thêm trên một lô dược chất đơn lẻ trong thời gian ngắn
hơn 3 tháng, nhưng với tần số thử nghiệm nhiều (thường xuyên) hơn bình thường. Không cần thiết
phải tiếp tục thử nghiệm dược chất trong 6 tháng nữa khi có sự biến đổi đáng kể trong vòng 3 tháng
đầu tiên.
2.1.7.3. Dược chất dự định bảo quản trong tủ đông
Nghiên cứu

Điều kiện bảo quản

Khoảng thời gian tối thiểu của dữ liệu khi nộp
hồ sơ đăng ký

Dài hạn

- 20°C ± 5°C

12 tháng

Đối với các dược chất dự kiến được bảo quản trong tủ đông, chu kỳ tái kiểm phải dựa trên dữ liệu
thời gian thực thu được ở điều kiện bảo quản dài hạn. Nếu không có điều kiện lão hóa cấp tốc cho
các dược chất được bảo quản trong tủ đông, thử nghiệm trên một lô đơn lẻ ở nhiệt độ cao hơn (ví dụ:
5oC ± 3oC hoặc 25oC ± 2oC) , thời gian tiến hành phải phù hợp để giải quyết ảnh hưởng của việc vận
chuyển trong thời gian ngắn ở điều kiện vượt quá điều kiện bảo quản đề xuất trên nhãn, ví dụ như
điều kiện có thể xảy ra trong quá trình vận chuyển bằng tàu biển.
2.1.7.4. Dược chất dự định bảo quản ở nhiệt độ dưới - 20 oC
Các dược chất được bảo quản ở dưới mức -20 oC cần được xem xét xử lý dựa trên cơ sở của từng
trường hợp.
2.1.8. Cam kết ổn định (Stability Commitment)
Khi có dữ liệu độ ổn định thử nghiệm dài hạn của lô đầu tiên, mà nó không bao quát được chu kỳ tái
kiểm đề xuất được công nhận tại thời điểm phê duyệt, cần phải có cam kết tiếp tục nghiên cứu độ ổn
định sau khi phê duyệt để xác lập một chu kỳ tái kiểm chắc chắn.
Trường hợp hồ sơ đăng ký bao gồm dữ liệu độ ổn định thử nghiệm dài hạn của ba lô sản xuất, mà nó
bao quát được chu kỳ tái kiểm đề xuất, không cần làm cam kết. Nếu không đạt, cần phải thực hiện
một trong những cam kết sau:

4


1. Nếu hồ sơ đăng ký nộp lên bao gồm dữ liệu từ các nghiên cứu về độ ổn định ít nhất là trên ba lô
sản xuất, cần phải có cam kết tiếp tục nghiên cứu này trong suốt chu kỳ tái kiểm được đề xuất.
2. Nếu hồ sơ đăng ký nộp lên bao gồm dữ liệu từ các nghiên cứu về độ ổn định ít hơn ba lô sản
xuất, cần phải có cam kết tiếp tục nghiên cứu này trong suốt chu kỳ tái kiểm đề xuất, và làm
thêm các lô sản xuất bổ sung, tổng cộng ít nhất là ba lô, tiến hành nghiên cứu độ ổn định dài hạn
trong suốt chu kỳ tái kiểm đề xuất.
3. Nếu hồ sơ đăng ký không bao gồm dữ liệu độ ổn định trên các lô sản xuất, cần phải có cam kết
tiến hành nghiên cứu độ ổn định dài hạn trên ba lô sản xuất đầu tiên trong suốt chu kỳ tái kiểm
đề xuất.
Các đề cương (protocol) độ ổn định được sử dụng cho các nghiên cứu dài hạn ở lô cam kết ổn định,
nên được giống như cho các lô đầu tiên, trừ khi được chứng minh một cách khoa học.
2.1.9. Đánh giá (Evaluation)
Mục đích của nghiên cứu độ ổn định là thành lập, dựa trên việc thử nghiệm tối thiểu ba lô dược chất
và đánh giá thông tin độ ổn định (bao gồm, nếu thích hợp, kết quả của các xét nghiệm vật lý, hóa
học, sinh học và vi sinh), chu kỳ tái kiểm áp dụng cho tất cả các lô dược chất sản xuất trong tương
lai ở trường hợp/ điều kiện tương tự. Mức độ biến đổi của từng lô ảnh hưởng đến độ tin cậy rằng
một lô sản xuất trong tương lai sẽ vẫn nằm trong phạm vi tiêu chuẩn kỹ thuật trong suốt chu kỳ tái
kiểm của nó.
Khi các dữ liệu thử nghiệm độ ổn định của một chỉ tiêu cho thấy rõ ràng sự phân hủy và sự biến đổi
rất nhỏ, dữ liệu đó cho thấy rằng chu kỳ tái kiểm được đề xuất được coi là đúng. Trong những
trường hợp đó, thông thường không cần phải tiến hành xử lý phân tích thống kê; chỉ cần cung cấp
bằng chứng chứng minh cho sự thiếu sót.
Một phương pháp thích hợp để phân tích dữ liệu về một chỉ tiêu định lượng dự kiến sẽ thay đổi theo
thời gian, là xác định thời gian mà ở đó giá trị trung bình của giới hạn tin cậy một bên (one-sided)
95% dao động thành đường cong hồi quy, cắt ngang qua đường giới hạn chỉ tiêu chấp nhận. Nếu kết
quả phân tích cho thấy sự khác biệt giữa các lô là nhỏ, thì sẽ thuận lợi để tổ hợp các dữ liệu thành
một ước tính chung. Khi đó có thể áp dụng phép tính thống kê thích hợp (ví dụ, giá trị p đối với mức
có ý nghĩa để loại trừ lớn hơn 0,25) đối với độ dốc của đường thẳng hồi quy và giá trị chặn tại thời
điểm 0 cho các lô riêng rẽ. Nếu việc kết hợp các dữ liệu của một vài lô là không thích hợp, thì chu
kỳ tái kiểm chung cần dựa trên thời gian tối thiểu mà một lô vẫn đạt yêu cầu trong phạm vi các tiêu
chí chấp nhận.
Để xác định mối quan hệ của các yếu tố ảnh hưởng sự phân hủy, dữ liệu cần được chuyển đổi để
phân tích hồi quy tuyến tính. Thông thường, mối quan hệ có thể được đại diện bởi một hàm tuyến
tính, hàm bậc hai, hoặc là bậc ba trên thang số học hoặc lôgarít. Cần áp dụng phương pháp thống kê
để kiểm tra tính phù hợp của dữ liệu trên tất cả các lô và các lô kết hợp (nếu phù hợp) đến đường
thẳng hoặc đường cong biểu diễn sự phân hủy.
(Ngoại suy là suy ra từ đồ thị, sử dụng các dữ liệu đã biết để rút ra thông tin về các dữ liệu tương
lai). Ngoại suy giới hạn của dữ liệu thời gian thực ở điều kiện bảo quản dài hạn mà vượt quá phạm
vi quan sát được để kéo dài chu kỳ tái kiểm, có thể được chấp nhận tại thời điểm phê duyệt, nếu
được chứng minh. Sự chứng minh này nên dựa trên cơ chế phân hủy, các dữ liệu lão hóa cấp tốc, sự
phù hợp mô hình toán học của các dữ liệu, kích cỡ lô, các số liệu hỗ trợ khác ... Tuy nhiên, ngoại
suy này giả định rằng các yếu tố cùng một mối quan hệ phân hủy sẽ tiếp tục áp dụng ngoại suy vượt
quá số liệu quan sát được.
5


Bất kỳ đánh giá độ ổn định nào cũng nên xem xét không chỉ thử nghiệm về hàm lượng, mà còn cả
mức độ phân hủy, các sản phẩm phân hủy và các chỉ tiêu thích hợp khác.
2.1.10. Cách trình bày / Ghi nhãn (Statements/Labeling)
Phải thiết lập cách trình bày về bảo quản để ghi nhãn theo đúng các yêu cầu thích hợp của quốc gia/
khu vực. Cách trình bày về bảo quản phải dựa trên đánh giá về độ ổn định của dược chất. Nếu có
thể, nên đưa ra chỉ dẫn cụ thể, đặc biệt là đối với những dược chất không chịu được đông lạnh. Nên
tránh dùng các thuật ngữ như “điều kiện môi trường xung quanh” hoặc “nhiệt độ phòng”.
Chu kỳ tái kiểm phải được lấy từ thông tin về nghiên cứu độ ổn định, và ngày tiến hành tái kiểm
phải được ghi trên nhãn bao bì nếu thích hợp.
2.2. Thành phẩm thuốc (Dược phẩm) - (Drug Product)
2.2.1. Nói chung
Việc thiết kế nghiên cứu độ ổn định chính thức cho các thành phẩm thuốc cần được dựa trên kiến
thức về bản chất và các tính chất của dược chất và từ các nghiên cứu về độ ổn định của dược chất và
dựa trên kinh nghiệm thu được từ các nghiên cứu lâm sàng. Có thể thay đổi điều kiện bảo quản và
các nhân tố (lý do) lựa chọn thuộc tính cần kiểm tra trong các nghiên cứu độ ổn định chính thức.
2.2.2. Thử nghiệm độ ổn định với ánh sáng (Photostability Testing)
Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng cần được thực hiện tối thiểu với một lô đầu tiên của thành
phẩm thuốc nếu thích hợp. Những điều kiện chuẩn trong thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng
được mô tả trong ICH Q1B.
2.2.3. Lựa chọn lô thử (Selection of Batches)
Dữ liệu nghiên cứu ổn định phải được thực hiện trên ít nhất ba lô đầu tiên của thành phẩm thuốc.
Các lô đầu tiên phải cùng công thức và đóng gói trong cùng một hệ thống bao bì đóng gói như sản
phẩm dự kiến tiếp thị và đưa ra thị trường. Quy trình sản xuất được sử dụng cho các lô đầu tiên nên
giống hoặc mô phỏng để áp dụng cho các lô sản xuất quy mô công nghiệp và phải cung cấp các sản
phẩm có cùng chất lượng và đáp ứng các đặc điểm kỹ thuật giống như sản phẩm dự kiến lưu hành
trên thị trường. Hai trong số ba lô tối thiểu bằng lô pilot và lô thứ ba có thể nhỏ hơn, nếu hợp lý. Khi
có thể, các lô thành phẩm thuốc phải được sản xuất bằng cách sử dụng các lô nguyên liệu dược chất
khác nhau.
Các nghiên cứu độ ổn định phải được thực hiện trên mỗi hàm lượng và mỗi cỡ đóng gói của thành
phẩm thuốc, trừ khi áp dụng thiết kế phân cực (ô trống) hoặc ma trận.
Có thể cung cấp các dữ liệu hỗ trợ khác.
2.2.4. Hệ thống bao bì đóng gói ( Container Closure System)
Nghiên cứu độ ổn định cần được tiến hành trên dạng bào chế (dạng thuốc) được đóng gói trong một
hệ thống bao bì đóng gói giống bao bì đề nghị để đóng gói sản phẩm lưu hành ra thị trường (bao
gồm, nếu thích hợp, tính cả bao bì thứ cấp và nhãn trên bao bì). Bất kỳ nghiên cứu sẵn có nào được
thực hiện trên sản phẩm thuốc ở ngoài bao bì tiếp xúc trực tiếp của nó hoặc trong các vật liệu đóng
gói khác có thể tạo thành một phần hữu ích của thử nghiệm khắc nghiệt dạng bào chế hoặc có thể
được coi là thông tin hỗ trợ.
2.2.5. Tiêu chuẩn chất lượng (Specification)
Tiêu chuẩn chất lượng là danh sách các thử nghiệm, với phương pháp kiểm nghiệm kèm theo và các
giới hạn chấp nhận bao gồm khái niệm các giới hạn chấp nhận khác nhau đối với tiêu chuẩn chất
6


lượng khi xuất xưởng và tiêu chuẩn chất lượng tuổi thọ, được đề cập trong ICH Q6A và Q6B. Ngoài
ra, tiêu chuẩn chất lượng cho các sản phẩm phân hủy trong một thành phẩm thuốc được thảo luận
trong Q3B.
Nghiên cứu độ ổn định phải bao gồm việc thử nghiệm các đặc tính của thành phẩm thuốc dễ thay
đổi trong quá trình bảo quản và có thể ảnh hưởng đến chất lượng, độ an toàn và/hoặc hiệu lực. Các
thử nghiệm, nếu phù hợp, phải bao gồm các đặc tính vật lý, hoá học, sinh học, vi sinh học, hàm
lượng chất bảo quản (ví dụ chất chống oxy hoá, chất kháng khuẩn) và các thử nghiệm chức năng (ví
dụ, với hệ cung cấp thuốc). Quy trình phân tích phải được thẩm định đầy đủ và ổn định. Việc có
phải lặp lại hay không và lặp lại ở mức độ nào sẽ phụ thuộc vào các kết quả từ các nghiên cứu thẩm
định.
Tiêu chuẩn chấp nhận tuổi thọ được lấy từ việc xem xét tất cả các thông tin độ ổn định sẵn có. Có
thể có sự khác biệt giữa tiêu chuẩn chấp nhận tuổi thọ và các tiêu chuẩn chấp nhận đưa thành phẩm
thuốc ra thị trường, dựa trên đánh giá sự ổn định và những biến đổi quan sát được trong quá trình
bảo quản. Bất kỳ sự khác biệt nào giữa tiêu chuẩn chấp nhận đưa thành phẩm ra thị trường và tiêu
chuẩn chấp nhận tuổi thọ đối với thuốc chứa chất bảo quản kháng khuẩn, phải xác nhận được mối
tương quan cho phép giữa hàm lượng hóa chất và hiệu quả bảo quản kháng khuẩn được chứng minh
trong suốt quá trình phát triển thuốc trên sản phẩm thuốc có công thức cuối cùng (không tính nồng
độ chất bảo quản) dự kiến đưa ra thị trường. Phải kiểm tra hiệu quả bảo quản kháng khuẩn trên một
lô đầu tiên ổn định của thành phẩm thuốc (có chứa chất bảo quản) trong thời hạn sử dụng (tuổi thọ)
được đề xuất, với mục đích xác minh xem liệu có sự khác biệt giữa tiêu chuẩn chấp nhận thành
phẩm thuốc đưa ra thị trường và tiêu chuẩn chấp nhận tuổi thọ đối với thuốc có chứa chất bảo quản.
2.2.6. Tần số thử nghiệm (Testing Frequency)
Khi nghiên cứu dài hạn, tần số thử nghiệm phải đủ để thiết lập tính ổn định của thành phẩm thuốc.
Đối với sản phẩm tuổi thọ được đề nghị ít nhất 12 tháng, tần số thử nghiệm ở điều kiện bảo quản dài
hạn thông thường là mỗi 3 tháng một lần trong năm đầu tiên, mỗi 6 tháng một lần trong năm thứ 2,
và hàng năm (một năm một lần) cho các năm sau đó đến hết tuổi thọ dự kiến.
Ở điều kiện bảo quản lão hoá cấp tốc, tối thiểu là ba thời điểm, tính cả thời điểm đầu và thời điểm
kết thúc (có nghĩa là 0, 3, và 6 tháng), nghiên cứu được đề nghị thử nghiệm trong 6 tháng. Trong
trường hợp (dựa trên kinh nghiệm phát triển) các kết quả nghiên cứu lão hoá cấp tốc cho thấy có sự
biến đổi đáng kể của các chỉ tiêu theo dõi, cần thực hiện thêm thử nghiệm kiểm tra bằng cách thêm
một số mẫu ở thời điểm kết thúc hoặc bằng cách thêm thời điểm thứ tư vào thiết kế nghiên cứu.
Nghiên cứu thử nghiệm ở điều kiện bảo quản trung gian được gọi là do sự biến đổi đáng kể trong
điều kiện lão hóa cấp tốc, thì tiến hành tối thiểu trên bốn thời điểm, tính cả thời điểm đầu và điểm
kết thúc, (ví dụ, 0, 6, 9, 12 tháng), nghiên cứu được đề nghị thử nghiệm trong 12 tháng.
Các thiết kế rút gọn, như thiết kế ma trận hoặc phân cực, trong đó tần số thử nghiệm được giảm đi
hoặc không nhất nhiết phải kết hợp tất cả các yếu tố trong thử nghiệm, có thể được áp dụng, nếu phù
hợp.
2.2.7. Điều kiện bảo quản (Storage Conditions)
Nói chung, một thành phẩm thuốc nên được đánh giá ở những điều kiện bảo quản (với sự dao động/
dung sai thích hợp) cho phép đánh giá tính ổn định với nhiệt độ của nó, và nếu có thể, độ nhạy cảm
của nó với độ ẩm hoặc khả năng mất dung môi của sản phẩm. Các điều kiện bảo quản và thời gian
nghiên cứu đã chọn phải phù hợp việc bảo quản, vận chuyển và sử dụng sau này.
7


Thử nghiệm độ ổn định của thành phẩm sau khi pha lại hoặc sau khi pha loãng, nếu áp dụng phải
được thực hiện để cung cấp thông tin cho việc ghi nhãn của chế phẩm về cách pha, về điều kiện bảo
quản, khoảng thời gian sử dụng của sản phẩm sau khi đã pha lại hoặc sau khi đã pha loãng. Thử
nghiệm này phải được thực hiện trên sản phẩm đã pha lại hoặc đã pha loãng với khoảng thời gian sử
dụng dự kiến dựa trên các lô đầu tiên như là một phần của các nghiên cứu độ ổn định ở thời điểm
đầu và ở thời điểm kết thúc và; nếu dữ liệu tuổi thọ nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện dài hạn
chưa có được khi nộp hồ sơ đăng ký, mà dữ liệu sẽ có ở thời điểm 12 tháng hoặc thời điểm cuối
cùng. Nói chung, thử nghiệm này không cần làm lại trên các lô cam kết.
Thử nghiệm ở điều kiện dài hạn phải bao gồm tối thiểu là trong suốt 12 tháng ở ít nhất ba lô đầu tiên
vào thời điểm nộp hồ sơ và phải được tiếp tục theo dõi trong khoảng thời gian đủ để bao quát tuổi
thọ được đề xuất. Các dữ liệu bổ sung được tiến hành, thu thập và tích lũy trong thời gian đánh giá
hồ sơ đăng ký phải được trình lên cơ quan chức năng nếu được yêu cầu. Dữ liệu từ điều kiện lão hóa
cấp tốc và, nếu thích hợp, từ điều kiện bảo quản trung gian có thể được sử dụng để đánh giá ảnh
hưởng của việc vận chuyển trong thời gian ngắn ở điều kiện vượt ra ngoài điều kiện bảo quản đã ghi
trên nhãn (chẳng hạn như điều kiện có thể xảy ra trong quá trình vận chuyển bằng tàu biển).
Điều kiện bảo quản dài hạn, cấp tốc, và nếu thích hợp là cả điều kiện bảo quản trung gian đối với
các thành phẩm thuốc được trình bày chi tiết trong các phần bên dưới. Trường hợp chung được áp
dụng nếu sau đó thành phẩm thuốc không được sự bảo vệ đặc biệt nào khác. Các điều kiện bảo quản
thay thế có thể được sử dụng, nếu được chứng minh tương đương.
2.2.7.1. Trường hợp chung
Nghiên cứu

Điều kiện bảo quản

Dài hạn*

25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH
hoặc 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH
30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH
40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH

Trung gian**
Cấp tốc

Khoảng thời gian tối thiểu của dữ liệu khi
nộp hồ sơ đăng ký
12 tháng
6 tháng
6 tháng

* Tùy trường hợp mà người tiến hành thử nghiệm có thể xem xét để quyết định xem các nghiên cứu
ổn định dài hạn được thực hiện ở 25  2oC/ 60% RH  5%RH hay 30oC  20C/ 65% RH  5%RH.
** Nếu 30oC ± 2oC/ 65% RH ± 5% RH là điều kiện dài hạn, không cần thử nghiệm điều kiện trung
gian.
Nếu nghiên cứu dài hạn được tiến hành ở nhiệt độ 25oC ± 2oC/ 60% RH ± 5% RH và "sự biến đổi
đáng kể" xảy ra bất cứ lúc nào trong suốt 6 tháng thử nghiệm ở điều kiện lão hóa cấp tốc, nên tiến
hành thử nghiệm thêm ở điều kiện bảo quản trung gian và đánh giá theo các tiêu chí biến đổi đáng
kể. Hồ sơ đăng ký ban đầu nên bao gồm dữ liệu tối thiểu là 6 tháng từ nghiên cứu ở điều kiện bảo
quản trung gian 12 tháng.
Nói chung, “biến đổi đáng kể” đối với một thành phẩm thuốc được định nghĩa như sau:
1. Hàm lượng giảm 5% so với giá trị ban đầu hoặc không đạt các tiêu chuẩn chấp nhận về
hiệu lực khi sử dụng trong các quy trình thử sinh học hoặc miễn dịch;
2. Có bất kỳ sản phẩm phân huỷ nào đó vượt quá giới hạn cho phép;
3. Không đạt các chỉ tiêu về hình thức, tính chất vật lý và các thử nghiệm chức năng (ví dụ
như màu sắc, tách pha, khả năng tái phân tán, đóng bánh, độ cứng, phân phối liều mỗi
lần xịt), tuy nhiên, một vài biến đổi về tính chất vật lý (ví dụ như thuốc đạn bị mềm, kem
8


bị chảy) có thể gặp ở điều kiện lão hoá cấp tốc thì được xem như là bình thường đối với
các dạng bào chế này.
4. Không đạt giới hạn cho phép về pH;
5. Không đạt giới hạn về độ hoà tan đối với 12 đơn vị phân liều.
2.2.7.2. Dược phẩm chứa trong bao bì không thấm nước
Độ nhạy cảm với độ ẩm hoặc khả năng mất dung môi không phải là mối quan tâm đối với các sản
phẩm thuốc được đóng gói trong các bao bì không thấm nước, nó như rào chắn bền vững ngăn
chuyển độ ẩm hoặc dung môi qua. Do đó, nghiên cứu độ ổn định cho các sản phẩm được lưu trữ
trong các bao bì không thấm nước có thể được thực hiện dưới bất kỳ điều kiện kiểm soát hoặc độ ẩm
môi trường xung quanh nào.
2.2.7.3. Dược phẩm chứa trong bao bì bán thấm
Các sản phẩm thuốc nước đóng gói trong bao bì bán thẩm nên được đánh giá về khả năng mất nước
tiềm ẩn, bên cạnh việc đánh giá sự ổn định về thể chất, hóa học, sinh học và vi sinh. Việc đánh giá
này có thể được tiến hành trong các điều kiện về độ ẩm tương đối thấp, như được thảo luận dưới
đây. Tóm lại, cần chứng minh rằng các sản phẩm thuốc nước chứa trong các bao bì bán thấm có thể
chịu được môi trường độ ẩm thấp. Các phương pháp khác tương tự có thể được xây dựng áp dụng
cho các sản phẩm không chứa nước, chứa dung môi.
Nghiên cứu

Điều kiện bảo quản

Khoảng thời gian tối thiểu của dữ
liệu khi nộp hồ sơ đăng ký

Dài hạn*

25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH

12 tháng

hoặc 30°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH
Trung gian**

30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH

6 tháng

Cấp tốc

40°C ± 2°C/ không lớn hơn 25% RH

6 tháng

* Tùy trường hợp mà người tiến hành thử nghiệm có thể xem xét để quyết định xem các nghiên cứu
ổn định dài hạn được thực hiện ở 25  2oC/ 40% RH  5%RH hay 30oC  2oC/ 35% RH  5%RH.
** Nếu 30oC ± 2oC/ 35% RH ± 5% RH là điều kiện dài hạn, không cần thử nghiệm điều kiện trung
gian.
Đối với các nghiên cứu dài hạn được tiến hành ở nhiệt độ 25°C ± 2°C / 40% RH ± 5% RH, phải tiến
hành thêm điều kiện bảo quản trung gian như mô tả trong trường hợp chung, để đánh giá hiệu quả ở
nhiệt độ 30°C, nếu có sự biến đổi có ý nghĩa khác với sự mất nước xảy ra trong suốt 6 tháng thử
nghiệm tại điều kiện lão hóa cấp tốc. Sự biến đổi đáng kể xảy ra do mất nước ở điều kiện lão hóa
cấp tốc không đòi hỏi phải kiểm tra thêm ở điều kiện bảo quản trung gian. Tuy nhiên, cần cung cấp
dữ liệu để chứng minh rằng sản phẩm thuốc sẽ không bị mất nước đáng kể trong suốt thời hạn sử
dụng được bảo quản ở 25°C và độ ẩm tương đối 40% RH.
Nước bị mất 5% so với giá trị ban đầu được cho là sự biến đổi đáng kể đối với một sản phẩm được
đóng gói trong bao bì bán thấm sau khi bảo quản 3 tháng ở nhiệt độ 40°C / độ ẩm không lớn hơn
25% RH. Tuy nhiên, đối với các bình chứa nhỏ (1 mL hoặc ít hơn) hoặc các sản phẩm đơn liều, mất
nước 5% hoặc nhiều hơn sau khi bảo quản trong vòng 3 tháng ở 40°C / độ ẩm không lớn hơn 25%
RH có thể xảy ra, nếu có lý do hợp lý.
9


Một phương pháp khác để nghiên cứu độ ẩm tương đối có thể tham khảo, được đề nghị trong bảng ở
trên (đối với thử nghiệm dài hạn hoặc lão hóa cấp tốc), các nghiên cứu độ ổn định thực hiện dưới độ
ẩm tương đối cao và dẫn đến sự mất nước ở các độ ẩm tương đối tham chiếu thông qua tính toán.
Điều này có thể đạt được bằng cách thực hiện thí nghiệm để xác định hệ số thấm của hệ thống bao
bì đóng gói, như trong ví dụ dưới đây, sử dụng tỷ số tính toán tỷ lệ mất nước giữa hai điều kiện độ
ẩm ở cùng nhiệt độ. Hệ số thấm của một hệ thống bao bì đóng gói có thể được xác định bằng cách
tiến hành thực nghiệm trong điều kiện trường hợp xấu nhất (ví dụ, nồng độ được pha loãng nhất)
cho sản phẩm thuốc dự kiến.
Ví dụ về phương pháp xác định mất nước:
Đối với sản phẩm trong một hệ thống bao bì đóng gói, kích thước và dung tích chứa cụ thể, phương
pháp phù hợp để tính tỷ lệ mất nước ở độ ẩm tương đối tham chiếu là: nhân tỷ lệ mất nước được đo
bằng độ ẩm tương đối thay thế (ở cùng nhiệt độ với độ ẩm tương đối tham chiếu) với tỷ lệ mất nước
(ở nhiệt độ đó), được thể hiện trong bảng dưới đây. Phải chứng minh được tỷ lệ mất nước tuyến tính
với độ ẩm tương đối thay thế trong giai đoạn bảo quản.
Ví dụ, ở nhiệt độ được cho cố định, ví dụ, 40oC, tỷ lệ mất nước suốt quá trình bảo quản ở độ ẩm
không lớn hơn 25% RH được tính là tỷ lệ mất nước được đo ở độ ẩm 75% RH nhân với 3,0; ra tỷ lệ
mất nước tương ứng.
Độ ẩm tương đối thay thế

Độ ẩm tương đối tham chiếu Tỷ lệ mất nước ở nhiệt độ
bằng cách tính toán
được cho biết

60% RH

25% RH

1,9

60% RH

40% RH

1,5

65% RH

35% RH

1,9

75% RH

25% RH

3,0

Các tỷ lệ mất nước hợp lệ ở các điều kiện độ ẩm tương đối khác với những điều được trình bày
trong bảng trên cũng có thể được sử dụng.
2.2.7.4. Dược phẩm dự kiến bảo quản trong tủ lạnh
Nghiên cứu

Điều kiện bảo quản

Khoảng thời gian tối thiểu của dữ
liệu khi nộp hồ sơ đăng ký

Dài hạn
Cấp tốc

5°C ± 3°C
25°C ± 2°C / 60% RH ± 5% RH

12 tháng
6 tháng

Nếu sản phẩm được đóng gói trong bao bì bán thấm, cần cung cấp thông tin thích hợp để đánh giá
mức độ mất nước.
Dữ liệu bảo quản trong tủ lạnh nên được đánh giá theo phần đánh giá của hướng dẫn này, trừ khi
được nêu rõ dưới đây.
Nếu những “biến đổi đáng kể” xảy ra trong khoảng thời gian từ 3 đến 6 tháng thử nghiệm ở điều
kiện lão hóa cấp tốc, thì tuổi thọ đề xuất nên dựa trên dữ liệu thời gian thực có sẵn ở điều kiện bảo
quản dài hạn.

10


Nếu “biến đổi đáng kể” xảy ra trong vòng 3 tháng đầu của thử nghiệm ở điều kiện lão hóa cấp tốc,
cần thảo luận về ảnh hưởng của việc vận chuyển trong thời gian ngắn ở điều kiện vượt ngoài điều
kiện bảo quản ghi trên nhãn, ví dụ như điều kiện có thể xảy ra trong quá trình vận chuyển bằng tàu
biển. Để hỗ trợ kết luận, có thể thử nghiệm thêm trên một lô thành phẩm thuốc đơn lẻ trong thời
gian ngắn hơn 3 tháng, nhưng với tần số thử nghiệm nhiều (thường xuyên) hơn bình thường. Không
cần thiết phải tiếp tục thử nghiệm thành phẩm thuốc trong 6 tháng nữa, khi có những sự biến đổi
đáng kể trong vòng 3 tháng đầu tiên.
2.2.7.5. Dược phẩm dự định bảo quản trong tủ đông
Nghiên cứu Điều kiện bảo quản

Khoảng thời gian tối thiểu của dữ liệu khi nộp hồ sơ đăng ký

Dài hạn

12 tháng

- 20°C ± 5°C

Đối với các thành phẩm thuốc dự định bảo quản trong tủ đông, tuổi thọ phải dựa trên dữ liệu thời
gian thực thu được ở điều kiện bảo quản dài hạn. Nếu không có điều kiện lão hóa cấp tốc cho các
thành phẩm thuốc dự định bảo quản trong tủ đông, thử nghiệm trên một lô đơn ở nhiệt độ cao hơn
(ví dụ: 5oC ± 3oC hoặc 25oC ± 2oC) , thời gian tiến hành phù hợp để giải quyết ảnh hưởng của việc
vận chuyển trong thời gian ngắn ở điều kiện vượt quá điều kiện bảo quản đề xuất trên nhãn, ví dụ
như điều kiện có thể xảy ra trong quá trình vận chuyển bằng tàu biển.
2.2.7.6. Dược phẩm dự định bảo quản ở nhiệt độ dưới - 20 oC
Các chế phẩm thuốc dự kiến bảo quản dưới – 20oC cần được xử lý dựa trên cơ sở từng trường hợp.
2.2.8. Cam kết ổn định (Stability Commitment)
Khi có sẵn dữ liệu độ ổn định thử nghiệm dài hạn lô đầu tiên, không bao quát được tuổi thọ đề nghị
được công nhận tại thời điểm phê duyệt, cần phải có cam kết để tiếp tục nghiên cứu ổn định sau khi
phê duyệt để xác lập tuổi thọ chắc chắn.
Trường hợp hồ sơ đăng ký bao gồm dữ liệu độ ổn định thử nghiệm dài hạn từ 3 lô sản xuất mà bao
quát được tuổi thọ đề nghị, không cần làm cam kết. Nếu không được, cần phải thực hiện một trong
những cam kết sau:
1. Nếu hồ sơ đăng ký nộp lên bao gồm dữ liệu từ các nghiên cứu về độ ổn định ít nhất là trên 3 lô
sản xuất, cần phải có cam kết tiếp tục nghiên cứu này suốt tuổi thọ được đề nghị và trên thử
nghiệm lão hóa cấp tốc trong 6 tháng.
2. Nếu hồ sơ đăng ký nộp lên bao gồm dữ liệu từ các nghiên cứu về độ ổn định ít hơn 3 lô sản xuất,
cần phải có cam kết tiếp tục nghiên cứu này trong suốt tuổi thọ đề nghị, và làm thêm các lô sản
xuất bổ sung, tổng cộng ít nhất là 3 lô, tiến hành nghiên cứu độ ổn định dài hạn trong suốt tuổi
thọ được đề xuất và trên thử nghiệm lão hóa cấp tốc trong 6 tháng.
3. Nếu hồ sơ đăng ký không bao gồm dữ liệu độ ổn định trên các lô sản xuất, cần phải có cam kết
tiến hành nghiên cứu độ ổn định dài hạn trên 3 lô sản xuất đầu tiên trong suốt tuổi thọ đề xuất và
trên thử nghiệm lão hóa cấp tốc trong 6 tháng.
Các đề cương (protocol) độ ổn định được sử dụng cho các nghiên cứu dài hạn ở lô cam kết, nên
được giống như cho các lô đầu tiên, trừ khi được chứng minh một cách khoa học.
Khi tiến hành thử nghiệm trung gian, được cho là do có sự biến đổi đáng kể ở điều kiện thử nghiệm
lão hóa cấp tốc ở các lô đầu tiên, thử nghiệm trên các lô cam kết có thể được thực hiện ở điều kiện
11


bảo quản trung gian hoặc lão hóa cấp tốc. Tuy nhiên, nếu biến đổi đáng kể xảy ra ở điều kiện lão
hóa cấp tốc trên các lô cam kết thì cũng nên tiến hành thử nghiệm ở điều kiện bảo quản trung gian.
2.2.9. Đánh giá (Evaluation)
Việc trình bày và đánh giá thông tin ổn định nên có hệ thống, bao gồm, nếu phù hợp, các kết quả từ
các thử nghiệm về thể chất, hóa học, sinh học và vi sinh vật, bao gồm các đặc tính đặc biệt của dạng
bào chế (ví dụ: tỷ lệ hòa tan dạng liều uống rắn).
Mục đích của nghiên cứu độ ổn định là thành lập, dựa trên việc thử nghiệm tối thiểu 3 lô thành
phẩm thuốc, tuổi thọ và hướng dẫn lưu trữ nhãn áp dụng cho tất cả các lô thành phẩm thuốc được
sản xuất và đóng gói trong tương lai trong những trường hợp/ điều kiện tương tự. Mức độ biến đổi
của từng lô ảnh hưởng đến độ tin cậy rằng một lô sản xuất trong tương lai sẽ vẫn nằm trong phạm vi
tiêu chuẩn kỹ thuật trong suốt tuổi thọ của nó.
Khi các dữ liệu thử nghiệm độ ổn định của một chỉ tiêu cho thấy rõ ràng sự phân hủy và sự biến đổi
rất nhỏ, dữ liệu đó cho thấy rõ ràng tuổi thọ đề xuất được coi là đúng. Trong những trường hợp đó,
thông thường không cần phải tiến hành xử lý phân tích thống kê; chỉ cần cung cấp bằng chứng
chứng minh cho sự thiếu sót.
Một phương pháp thích hợp để phân tích dữ liệu về một chỉ tiêu định lượng dự kiến sẽ thay đổi theo
thời gian, là xác định thời gian mà ở đó giá trị trung bình của độ tin cậy một bên (one-sided) 95 %
dao động thành đường cong hồi quy, cắt ngang qua đường giới hạn chỉ tiêu chấp nhận. Nếu kết quả
phân tích cho thấy sự khác biệt giữa các lô là nhỏ, thì sẽ thuận lợi để tổ hợp các dữ liệu thành một
ước tính chung. Khi đó có thể áp dụng phép tính thống kê thích hợp (ví dụ giá trị p đối với mức có ý
nghĩa để loại trừ lớn hơn 0,25) đối với độ dốc của đường thẳng hồi quy và giá trị chặn tại thời điểm
0 cho các lô riêng rẽ. Nếu việc kết hợp các dữ liệu của một vài lô là không thích hợp, thì tuổi thọ
chung cần dựa trên thời gian tối thiểu mà một lô vẫn đạt yêu cầu trong phạm vi các tiêu chí chấp
nhận.
Để xác định mối quan hệ của các yếu tố ảnh hưởng sự phân hủy, dữ liệu cần được chuyển đổi để
phân tích hồi quy tuyến tính. Thông thường, mối quan hệ có thể được đại diện bởi một hàm tuyến
tính, hàm bậc hai, hoặc là bậc ba trên thang số học hoặc lôgarít. Cần áp dụng phương pháp thống kê
để kiểm tra tính phù hợp của dữ liệu trên tất cả các lô và các lô kết hợp (nếu phù hợp) đến đường
thẳng hoặc đường cong biểu diễn sự phân hủy.
(Ngoại suy là suy ra từ đồ thị, sử dụng các dữ liệu đã biết để rút ra thông tin về các dữ liệu tương
lai). Ngoại suy giới hạn của dữ liệu thời gian thực ở điều kiện bảo quản dài hạn mà vượt quá phạm
vi quan sát được để kéo dài tuổi thọ, có thể được chấp nhận tại thời điểm phê duyệt, nếu được chứng
minh. Sự chứng minh này nên dựa trên cơ chế phân hủy, các dữ liệu lão hóa cấp tốc, sự phù hợp mô
hình toán học của các dữ liệu, kích cỡ lô, các số liệu hỗ trợ khác ... Tuy nhiên, ngoại suy này giả
định rằng các yếu tố cùng một mối quan hệ phân hủy sẽ tiếp tục áp dụng vượt quá số liệu quan sát
được.
Bất kỳ đánh giá độ ổn định nào cũng nên xem xét không chỉ thử nghiệm về hàm lượng, mà còn cả
mức độ phân hủy, các sản phẩm phân hủy, cân bằng khối và các số liệu hỗ trợ khác.
2.2.10. Cách trình bày / Ghi nhãn (Statements / Labeling)
Phải thiết lập cách trình bày về bảo quản để ghi nhãn theo đúng các yêu cầu thích hợp của quốc gia /
khu vực. Cách trình bày về bảo quản phải dựa trên đánh giá về độ ổn định của thành phẩm thuốc.
Nếu có thể, nên đưa ra chỉ dẫn cụ thể, đặc biệt là đối với các thành phẩm thuốc không chịu được
đông lạnh. Nên tránh dùng các thuật ngữ như “điều kiện môi trường xung quanh” hoặc “nhiệt độ
phòng”.
12


Phải có sự kết nối trực tiếp giữa nội dung ghi nhãn với các đặc tính về độ ổn định đã được chứng
minh của thành phẩm thuốc. Ngày hết hạn phải được hiển thị trên nhãn bao bì.
3. THUẬT NGỮ
Các định nghĩa được cung cấp dưới đây để giải thích cho hướng dẫn.
Thử nghiệm cấp tốc (Accelerated testing)
Thử nghiệm được thiết kế để tăng tốc độ phân hủy hóa học hoặc biến đổi vật lý của một dược chất
hoặc một thành phẩm thuốc bằng cách sử dụng điều kiện bảo quản khắc nghiệt như là một phần của
nghiên cứu độ ổn định chính thức. Dữ liệu thu được từ các thử nghiệm này cùng với các thử nghiệm
độ ổn định dài hạn có thể được sử dụng để đánh giá các ảnh hưởng hóa học ở điều kiện không cấp
tốc trong thời gian dài hơn và để đánh giá tác động của việc tiếp xúc ngắn hạn với những điều kiện
vượt ra ngoài điều kiện bảo quản ghi trên nhãn, chẳng hạn điều kiện có thể xảy ra khi chuyên chở.
Các kết quả thu được từ nghiên cứu thử nghiệm cấp tốc không phải lúc nào cũng dự đoán được
những biến đổi vật lý.
Thiết kế phân cực (Bracketing)
Thiết kế cho một chương trình nghiên cứu độ ổn định trong đó chỉ những mẫu thử ở về các cực của
các yếu tố thiết kế nào đó (ví dụ như hàm lượng, cỡ đóng gói) sẽ được thử nghiệm tại tất cả các thời
điểm như trong thiết kế đầy đủ. Thiết kế giả định rằng độ ổn định của các mức trung gian sẽ được
đại diện bởi độ ổn định của các cực thử. Khi một dãy các hàm lượng được thử nghiệm, thiết kế phân
cực được áp dụng nếu hàm lượng các chất giống nhau hoặc thành phần công thức gần như nhau (ví
dụ như đối với một dãy viên nén được dập với những khối lượng khác nhau từ một loại cốm cơ bản
tương tự nhau hoặc một dãy viên nang được đóng với các khối lượng khác nhau từ cùng thành phần
cơ bản vào các cỡ vỏ nang khác nhau). Thiết kế phân cực có thể được áp dụng cho các kích cỡ bao
bì khác nhau hoặc các lượng đóng gói khác nhau trong cùng hệ thống bao bì đóng gói.
Vùng khí hậu (Climatic zones)
Bốn khu vực trên thế giới được phân loại dựa trên các điều kiện khí hậu hàng năm đặc trưng, nổi bật
của chúng. Điều này dựa trên khái niệm được mô tả bởi W. Grimm (Thuốc sản xuất ở Đức, 28: 196202, 1985 và 29: 39-47, 1986).
Lô cam kết (Commitment batches)
Lô sản xuất của một dược chất hay một thành phẩm thuốc mà trên những lô này, các nghiên cứu độ
ổn định được bắt đầu thực hiện hoặc hoàn thiện sau khi được cấp phép theo một cam kết trong hồ sơ
đăng ký.
Hệ thống bao bì đóng gói (Container closure system)
Tất cả các thành phần đóng gói dùng để chứa đựng và bảo vệ dạng thuốc. Hệ thống bao gồm bao bì
sơ cấp và bao bì thứ cấp, nếu bao bì thứ cấp với mục đích bảo vệ thêm cho thành phẩm thuốc. Thuật
ngữ hệ thống bao gói (packaging system) tương đương với hệ thống bao bì đóng gói (container
closure system).
Dạng bào chế (Dosage form)
Một dạng sản phẩm thuốc (ví dụ viên nén, viên nang, dung dịch, kem) có chứa dược chất, thường
được phối hợp, nhưng không nhất thiết, với các tá dược.
Thành phẩm (Drug product)
Dạng bào chế (dạng thuốc) được chứa trong bào bì trực tiếp cuối cùng để tiếp thị ra thị trường.
13


Dược chất (Drug substance)
Dược chất chưa được pha chế mà sau đó có thể kết hợp với các tá dược để bào chế thành dạng
thuốc.
Tá dược (Excipient)
Bất cứ chất gì khác ngoài dược chất ở trong dạng thuốc.
Ngày hết hạn (Expiration date)
Ngày được ghi trên bao bì của thành phẩm thuốc mà trước ngày này thành phẩm vẫn đạt tiêu chuẩn
chất lượng trong suốt hạn dùng đã được phê duyệt nếu được bảo quản trong các điều kiện đã định,
và sau đó thì thuốc không được sử dụng nữa. (Sau ngày hết hạn, sẽ không có gì đảm bảo là thành
phẩm vẫn còn đạt các chỉ tiêu chất lượng đã được phê duyệt và do đó thành phẩm có thể không thích
hợp và không nên sử dụng).
Nghiên cứu độ ổn định chính thức (Formal stability studies)
Nghiên cứu dài hạn và cấp tốc (và trung gian) được thực hiện trên các lô ban đầu và/hoặc các lô cam
kết theo đề cương nghiên cứu độ ổn định đã viết để thiết lập hoặc xác nhận tuổi thọ của thành phẩm
thuốc.
Bao bì không thấm (Impermeable containers)
Bao bì đóng vai trò như một hàng rào vĩnh viễn ngăn cản các chất khí hoặc dung môi, ví dụ như
tuýp nhôm hàn kín đựng thuốc bán rắn, ống thủy tinh hàn kín đựng dung dịch hoặc vỉ nhôm/nhôm
cho dạng bào chế rắn.
Thử nghiệm trung gian (Intermediate testing)
Các nghiên cứu được tiến hành ở nhiệt độ 30°C / 65% và được thiết kế để làm tăng tỷ lệ suy thoái
hóa học hoặc thay đổi thể chất đối với một dược chất hoặc sản phẩm thuốc dự định sẽ được bảo
quản dài hạn ở 25oC.
Thử nghiệm dài hạn (Long term testing)
Thử nghiệm độ ổn định được thực hiện dưới điều kiện bảo quản gợi ý trong chu kỳ tái kiểm hoặc
hạn dùng đề xuất (hay phê duyệt) để ghi nhãn.
Cân bằng khối (Mass balance)
Quá trình cộng gộp kết quả xác định hàm lượng và lượng các sản phẩm phân huỷ để thấy được độ
xấp xỉ của giá trị này với 100% giá trị ban đầu, có xem xét đến sai số của quy trình phân tích.
Thiết kế ma trận (Matrixing)
Thiết kế cho một chương trình nghiên cứu độ ổn định trong đó chỉ có một nhóm mẫu được chọn
trong tổng số mẫu có sự kết hợp tất cả các yếu tố sẽ được thử nghiệm ở một thời điểm xác định. Ở
một thời điểm kế tiếp, một nhóm mẫu khác có sự tổ hợp tất cả yếu tố sẽ được thử nghiệm. Thiết kế
giả định rằng tại từng thời điểm thử nghiệm, độ ổn định của mỗi nhóm mẫu đã được thử sẽ đại diện
cho độ ổn định của toàn bộ mẫu. Sự khác nhau giữa các mẫu của cùng một thành phẩm thuốc phải
đại diện cho, ví dụ: sự khác nhau về lô sản xuất, hàm lượng, cỡ đóng gói của cùng hệ thống bao bì
đóng gói, và trong một số trường hợp, có thể là sự khác hệ thống bao bì đóng gói.
Nhiệt động học trung bình (Mean kinetic temperature)
Với một nhiệt độ ban đầu, nếu được duy trì trong một khoảng thời gian nhất định, sẽ tạo ra thách
thức nhiệt với dược chất hoặc thành phẩm thuốc tương tự như trải nghiệm ở phạm vi nhiệt độ cao
14


hơn và thấp hơn trong một khoảng thời gian xác định tương đương. Nhiệt động học trung bình cao
hơn nhiệt độ trung bình số học và tính đến phương trình Arrhenius.
Khi thiết lập nhiệt động học trung bình trong một khoảng thời gian xác định, có thể sử dụng công
thức của J. D. Haynes (J. Pharm .Sci., 60: 927-929, 1971).
Thực thể phân tử mới (New molecular entity)
Một chất có dược tính chưa từng có trong bất kỳ thành phẩm thuốc nào đã đăng ký với cơ quan có
thẩm quyền ở quốc gia hoặc khu vực có liên quan. Một dẫn xuất mới về muối, este hoặc chất không
có liên kết cộng hóa trị được chấp nhận là dược chất, được xem là một thực thể phân tử cho mục
đích kiểm tra tính ổn định theo hướng dẫn này.
Lô ở quy mô thử nghiệm (Pilot scale batch)
Một lô dược chất hoặc thành phẩm thuốc được sản xuất bởi một quy trình đại diện và mô phỏng cho
quy trình áp dụng ở quy mô sản xuất. (Với các dạng thuốc rắn dùng đường uống, quy mô thử
nghiệm thông thường tối thiểu phải bằng 1/10 quy mô sản xuất hoặc 100.000 viên nén hoặc viên
nang, tùy theo số lượng nào lớn hơn trừ khi có giải trình khác).
Lô đầu tiên (Primary batch)
Lô dược chất hoặc thành phẩm thuốc được dùng trong nghiên cứu độ ổn định mà các số liệu về độ
ổn định của nghiên cứu này được cung cấp trong hồ sơ đăng ký lần lượt với mục đích thiết lập chu
kỳ tái kiểm hoặc tuổi thọ. Với thành phẩm thuốc, hai trong số ba lô ít nhất phải là lô ở quy mô thử
nghiệm và lô thứ ba có thể nỏ hơn nếu lô này đại diện cho các bước sản xuất trọng yếu. Tuy nhiên,
một lô đầu tiên có thể là lô sản xuất.
Lô sản xuất (Production batch)
Lô thành phẩm thuốc được sản xuất ở quy mô sản xuất bằng cách sử dụng các thiết bị sản xuất trong
cơ sở sản xuất như mô tả trong hồ sơ đăng ký.
Ngày tái kiểm (Re-test date)
Ngày mà sau ngày này, mẫu dược chất được kiểm tra để bảo đảm chất đó vẫn tuân thủ các đặc điểm,
tiêu chuẩn kỹ thuật và do đó phù hợp để sử dụng trong sản xuất một thành phẩm thuốc nhất định.
Chu kỳ tái kiểm (Re-test period)
Khoảng thời gian mà dược chất dự kiến sẽ vẫn nằm trong tiêu chuẩn của nó và, do đó, có thể được
sử dụng trong sản xuất một thành phẩm thuốc nhất định, với điều kiện là dược chất được bảo quản
theo các điều kiện quy định. Sau giai đoạn này, một lô dược chất dùng để sản xuất một thành phẩm
thuốc phải được kiểm tra lại để tuân thủ với đặc điểm (tiêu chuẩn) kỹ thuật và sau đó sử dụng ngay.
Một lô dược chất có thể được tái kiểm nhiều lần và một phần khác của lô được sử dụng sau mỗi lần
tái kiểm, miễn là nó tiếp tục tuân thủ các đặc điểm, tiêu chuẩn kỹ thuật. Đối với hầu hết các chất
sinh học / chất công nghệ sinh học được biết đến là không bền, thì nên thiết lập một thời hạn sử
dụng dài hơn chu kỳ tái kiểm. Điều tương tự cũng có thể đúng đối với một số kháng sinh nhất định.
Bao bì bán thấm (Semi-permeable containers)
Bao bì cho phép dung môi, thường là nước đi qua, trong khi ngăn cản sự mất chất hoà tan. Cơ chế
của việc vận chuyển dung môi là hấp thụ lên một bề mặt bao bì, khuếch tán vào chất liệu làm bao bì
và thoát ra bề mặt kia. Sự vận chuyển là do gradient áp suất riêng. Các ví dụ về bao bì bán thấm bao
gồm các túi nhựa và túi bán cứng bằng polyethylen tỷ trọng thấp (LDPE) dùng cho thuốc tiêm
truyền thể tích lớn (LVPs) và ống tiêm, chai và lọ thuốc tiêm bằng LDPE.
Tuổi thọ (Shelf life - also referred to as expiration dating period)
15


Khoảng thời gian một thành phẩm thuốc vẫn đạt các tiêu chuẩn chất lượng đã được phê duyệt khi
được bảo quản ở điều kiện ghi trên nhãn bao bì.
Specification
Xem Q6A và Q6B
Tiêu chuẩn chất lượng - Xuất xưởng (Specification – Release)
Sự kết hợp của các xét nghiệm vật lý, hóa học, sinh học, vi sinh vật và tiêu chuẩn chấp nhận để xác
định sự phù hợp của một thành phẩm thuốc tại thời điểm xuất xưởng.
Tiêu chuẩn chất lượng – Tuổi thọ/ lưu hành (Specification - Shelf life)
Sự kết hợp của các xét nghiệm vật lý, hóa học, sinh học, vi sinh vật và tiêu chuẩn chấp nhận để xác
định sự phù hợp của một dược chất trong suốt chu kỳ tái kiểm hoặc tiêu chuẩn chất lượng của một
thành phẩm thuốc trong suốt tuổi thọ của nó.
Dung sai điều kiện bảo quản (Storage condition tolerances)
Các thay đổi chấp nhận được về nhiệt độ và độ ẩm tương đối của các thiết bị bảo quản trong các
nghiên cứu độ ổn định chính thức. Thiết bị phải có khả năng điều chỉnh được điều kiện bảo quản
trong giới hạn được nêu ra trong hướng dẫn này. Nhiệt độ và độ ẩm thực - khi được điều chỉnh phải được giám sát trong suốt quá trình bảo quản của thử nghiệm độ ổn định. Những biến động
trong thời gian ngắn do mở cửa thiết bị bảo quản được chấp nhận vì không thể tránh được. Ảnh
hưởng của việc sai lệch do hỏng thiết bị phải được ghi nhận và báo cáo nếu có ảnh hưởng đến các
kết quả độ ổn định. Các sai lệch vượt quá các dung sai đã đưa ra trong thời gian hơn 24 giờ phải
được mô tả trong báo cáo nghiên cứu và đánh giá ảnh hưởng của chúng.
Thử nghiệm khắc nghiệt – Dược chất (Stress testing - drug substance)
Các nghiên cứu được tiến hành để làm rõ độ ổn định thực chất của một dược chất. Thử nghiệm này
là một phần của chiến lược phát triển và thông thường được tiến hành ở các điều kiện khắc nghiệt
hơn điều kiện dùng trong thử nghiệm cấp tốc.
Thử nghiệm khắc nghiệt – Thành phẩm (Stress testing - drug product)
Các nghiên cứu được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của điều kiện khắc nghiệt lên thành phẩm
thuốc. Các nghiên cứu này bao gồm thử nghiệm độ ổn định với ánh sáng (xem ICH Q1B) và thử
nghiệm đặc thù cho các thành phẩm nhất định, (ví dụ như khí dung định liều, kem, nhũ dịch, dung
dịch nước đông lạnh).
Số liệu hỗ trợ (Supporting data)
Các số liệu, không phải là số liệu thu được từ nghiên cứu độ ổn định chính thức, mà là các số liệu hỗ
trợ cho các quy trình phân tích, chu kỳ tái kiểm dự kiến hoặc tuổi thọ, và các điều kiện bảo quản ghi
trên nhãn. Các số liệu này bao gồm (1) Số liệu độ ổn định của các lô dược chất ở giai đoạn tổng hợp
đầu, lô nguyên liệu ở quy mô nhỏ, các công thức nghiên cứu không có ý định lưu hành trên thị
trường và các công thức có liên quan, thành phẩm được trình bày trong dạng bao bì đóng gói khác
với loại lưu hành trên thị trường; (2) Các thông tin liên quan đến các kết quả thử nghiệm trên các
loại bao bì; và (3) Các cơ sở khoa học khác.
4. TÀI LIỆU THAM KHẢO
ICH Q1B: “Photostability Testing of New Drug Substances and Products”
ICH Q1C: “Stability Testing of New Dosage Forms”
16


ICH Q3A: “Impurities in New Drug Substances”
ICH Q3B: “Impurities in New Drug Products”
ICH Q5C: “Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”
ICH Q6A: “Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and
New Drug Products: Chemical Substances”
ICH Q6B: “Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and
New Drug Products: Biotechnological/Biological Products”

17



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×