Tải bản đầy đủ

Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu

10/20/14

ĐẠI CƯƠNG VỀ THEO DÕI NỒNG ĐỘ
THUỐC TRONG TRỊ LIỆU
(THERAPEUTIC DRUG MONITORING)

TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang

10/2014

ĐỊNH NGHĨA

Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) là việc sử dụng
nồng độ thuốc trong huyết thanh kết hợp với kiến thức về dược
động học và dược lực học nhằm đánh giá tình trạng bệnh
nhân, cá thể hóa liều dùng và tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
(Schumacher G. E)

TDM là quá trình theo dõi nồng độ thuốc trong dịch sinh học
để đảm bảo nồng độ này nằm trong giới hạn trị liệu.


1


10/20/14

LỊCH SỬ

1940: lần đầu tiên sự tương quan giữa nồng độ thuốc trong huyết tương và
hiệu quả lâm sàng được thiết lập.
1960: Buchthal chỉ ra mối liên quan giữa việc kiểm soát cơn động kinh và nồng
độ phenytoin trong huyết thanh.
1967: Baastrup và Schou mô tả mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong huyết
tương và tác dụng dược lý của lithium.
Giữa những năm 1970: TDM đã được áp dụng thường quy trong các phòng xét
nghiệm lâm sàng.
Những năm 1970 và đầu những năm 1980: giai đoạn nghiên cứu và ứng dụng
rộng rãi của TDM.

MỤC ĐÍCH CỦA VIỆC THỰC HIỆN TDM

- Cung cấp thêm thông tin có ích kết hợp với các dữ kiện lâm sàng để đánh giá tình trạng
bệnh nhân.
- Làm nền tảng để cá thể hóa liều dùng cho bệnh nhân.
- Phát hiện sự thay đổi về dược động học của thuốc trong quá trình điều trị (có thể do tự
phát, do sự thay đổi chế độ ăn, tình trạng sinh lý hoặc do dùng thêm một thuốc khác).
- Đảm bảo rằng đủ thuốc đến nơi tác động để cho một đáp ứng trị liệu mong muốn (đối
với những thuốc khởi phát tác dụng chậm).
- Đảm bảo nồng độ thuốc (hoặc chất chuyển hóa) không quá cao để có thể gây độc tính.
- Hỗ trợ cho việc xác định các thông số dược động học và dược lực học cho các thuốc
mới hoặc trong trường hợp các thông số này có sự thay đổi nhanh chóng.

2


10/20/14

TDM CẦN THIẾT TRONG NHỮNG TRƯỜNG
HỢP NÀO?
TDM cần thiết đối với:
Thuốc có giới hạn trị liệu hẹp


Thuốc có dược động học không tuyến tính
TDM cần thiết khi đánh giá sự biến thiên về đáp

Liều
dùng

???

Hiệu
quả

ứng trị liệu giữa các cá thể khi có sự khác
biệt:
-  Giữa liều dùng và nồng độ thuốc trong máu
(biến thiên dược động, pharmacokinetic
variability)
-  Nồng độ thuốc tại vị trí tác động và đáp ứng
dược lý (biến thiên dược lực,
pharmacodynamic variability)

CƠ SỞ LÝ LUẬN CỦA TDM

Nồng độ thuốc trong huyết thanh được dùng để xác định đáp ứng
lâm sàng của bệnh nhân khi hai giả định sau đây được thỏa mãn:
- Nồng độ thuốc trong huyết thanh phản ánh chính xác nồng độ
thuốc tại nơi tác động.
- Nồng độ thuốc tại vị trí tác động phản ánh chính xác đáp ứng
dược lý.

3


10/20/14

TIÊU CHUẨN CỦA MỘT THUỐC CÓ THỂ ÁP DỤNG TDM

- Thuốc có khoảng trị liệu hẹp.
- Có sự biến thiên đáng kể về dược động học.
- Nồng độ thuốc trong huyết thanh có thể phản ánh được nồng độ
thuốc tại nơi tác động.
- Có sự tương quan giữa nồng độ thuốc trong máu và hiệu quả lâm
sàng và/hoặc độc tính.
- Có khoảng nồng độ mục tiêu đã được xác định.
- Có sẵn phương pháp định lượng đúng, chính xác, đặc hiệu, thể tích
mẫu yêu cầu nhỏ, cho kết quả nhanh và tương đối ít tốn kém.

THUỐC CÓ KHOẢNG TRỊ LIỆU HẸP

4


10/20/14

CÁC THUỐC THƯỜNG ĐƯỢC THEO DÕI
NỒNG ĐỘ TRONG TRỊ LIỆU

NHÓM THUỐC

Kháng sinh
Thuốc trị động kinh
Thuốc tim mạch
Thuốc ức chế miễn dịch
Thuốc hướng thần

THUỐC
Amikacin, Gentamicin, Tobramycin
Vancomycin, Cloramphenicol
Acid valproic, Carbamazepine, Ethosuximide,
Phenobarbital, Phenytoin, Primidone
Digoxin, Amiodaron, Disopyramid, Lidocain,
Procainamide, Quinidine
Tacrolimus, Sirolimus, Cyclosporin, Mycophenolate
mofetil
Lithium
Thuốc chống trầm cảm (Amitriptylline, Imipramine,
Nortriptylline)

Thuốc giãn phế quản

Theophylline

Thuốc trị ung thư

Methotrexat

Thuốc khác

Salicylate

CÁC TRƯỜNG HỢP CẦN CHỈ ĐỊNH TDM

Liên quan đến độc tính
- Khi độc tính nguy hiểm, khó được chẩn đoán nếu chỉ dựa trên lâm
sàng hoặc không thể phân biệt biểu hiện của độc tính với triệu chứng
của bệnh.
- Khi dược động học không tuyến tính có thể dẫn đến sự tích lũy thuốc
nhanh chóng đến nồng độ gây độc.
- Nhằm phát hiện độc tính gây ra do tương tác thuốc.
- Giúp tránh xảy ra độc tính (cyclosporin, aminosid).

5


10/20/14

CÁC TRƯỜNG HỢP CẦN CHỈ ĐỊNH TDM

Liên quan đến liều dùng:
- Khi cần dự đoán liều dùng và xác định liều thích hợp để đảm
bảo nồng độ thuốc trong máu nằm trong khoảng trị liệu.
- Khi cần đánh giá sự hợp lý của liều khởi đầu.
- Sau khi điều chỉnh liều

CÁC TRƯỜNG HỢP CẦN CHỈ ĐỊNH TDM

Liên quan đến việc theo dõi trị liệu:
- Khi hiệu lực của thuốc khó quan sát được trên lâm sàng, nhất
là những thuốc dùng trong dự phòng như: thuốc chống co giật,
thuốc ức chế miễn dịch,…
- Giúp đánh giá sự tuân thủ của bệnh nhân.

6


10/20/14

CÁC TRƯỜNG HỢP KHÔNG CẦN TIẾN HÀNH TDM

- Thuốc có giới hạn trị liệu rộng.
- Nếu có những thông số hay cách đánh giá hiệu quả của
thuốc một cách tốt hơn và đơn giản hơn (như: huyết áp,
đường huyết, thời gian prothrombin...).
- Bệnh nhân có tiên lượng tốt, ổn định, không cần cá thể hóa
liều dùng.

CÁC TRƯỜNG HỢP KHÔNG CẦN TIẾN HÀNH TDM

- Thuốc có giới hạn trị liệu rộng.
- Nếu có những thông số hay cách đánh giá hiệu quả của thuốc
một cách tốt hơn và đơn giản hơn (huyết áp, đường huyết, thời gian
prothrombin...).
- Bệnh nhân có tiên lượng tốt, ổn định, không cần cá thể hóa liều
dùng.

7


10/20/14

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM

Thông tin bệnh nhân

- Tuổi, cân nặng, giới tính.
- Tình trạng bệnh lý.
- Triệu chứng lâm sàng (thường liên quan đến tác dụng phụ tiêu biểu của thuốc).
- Các xét nghiệm cận lâm sàng.
- Kết quả chẩn đoán.
- Các thuốc sử dụng chung.

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM

Thông tin liên quan đến thuốc

- Biệt dược, dạng bào chế, đường sử dụng.
- Liều dùng và khoảng cách giữa các liều.
- Khoảng cách từ lần sử dụng thuốc sau cùng đến khi lấy mẫu
và thời gian lấy mẫu.
- Phương pháp định lượng.

8


10/20/14

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM
Quy trình lấy mẫu
Các mẫu phân tích được sử dụng trong TDM

- Máu: huyết thanh hoặc huyết tương là mẫu thường được sử dụng trong
TDM với điểm bất lợi là phải xâm lấn (lấy máu tĩnh mạch).
Lưu ý: Mẫu huyết tương có ưu điểm là thời gian phân tích nhanh hơn vì không cần
thời gian chờ máu đông, tuy nhiên cần cẩn trọng vì chất chống đông hay gel phân
tách có thể gây nhiễu với một số thuốc hoặc với hệ thống định lượng.
Một số thuốc (như thuốc ức chế miễn dịch) tập trung chủ yếu trên hồng cầu thì
dùng mẫu máu toàn phần với chất chống đông thích hợp (EDTA) sẽ thích hợp hơn
mẫu huyết tương.

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM
Quy trình lấy mẫu
Các mẫu phân tích được sử dụng trong TDM

- Nước tiểu: ít được ứng dụng trong TDM vì tốc độ thải trừ thuốc qua đường
tiểu thay đổi trong 24 giờ. Mẫu nước tiểu thường được dùng để đánh giá sự
tuân thủ của bệnh nhân.

9


10/20/14

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM
Quy trình lấy mẫu
Các mẫu phân tích được sử dụng trong TDM

- Nước bọt: cho biết nồng độ của phần thuốc tự do và dễ thu thập mẫu vì
lấy mẫu không cần xâm lấn. Sử dụng mẫu nước bọt trong TDM chỉ khi
đảm bảo rằng tỉ lệ giữa nồng độ thuốc trong nước bọt và nồng độ thuốc
trong huyết tương phải hằng định và không bị ảnh hưởng bởi pH nước bọt
hay lưu lượng nước bọt. Mẫu nước bọt chưa được ứng dụng rộng rãi vì còn
những khó khăn trong việc lấy mẫu đúng cách và bảo quản mẫu.
- Tóc: cho biết nồng độ thuốc cách thời điểm lấy mẫu nhiều tuần đến
nhiều tháng, có giá trị trong trường hợp xác định sự lạm dụng thuốc, không
thích hợp để cá thể hóa liều dùng.

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM
Thời điểm lấy mẫu: có ý nghĩa cực kỳ quan trọng đến hiệu quả của TDM

Một số khái niệm
- Nồng độ đáy (trough concentration): nồng độ thấp nhất đạt
được ngay trước liều kế tiếp.
- Nồng độ đỉnh (peak concentration): nồng độ cao nhất đạt được
trong thời gian một liều sử dụng.
- Trạng thái ổn định (steady state): nồng độ thuốc trong cơ thể ở
trạng thái cân bằng giữa tốc độ hấp thu và tốc độ thải trừ.

10


10/20/14

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM
Thời điểm lấy mẫu

Mẫu thường được lấy ở giai đoạn nồng độ thuốc đạt trạng thái ổn định (thường
là sau 4 đến 5 lần T1/2).
Một số trường hợp có thể định lượng trước thời điểm thuốc đạt trạng thái ổn
định:
- Dự đoán liều dùng (phenytoin).
- Nghi ngờ có độc tính.
- Thuốc có T1/2 dài ở những bệnh nhân chuyển hóa kém, nên định lượng nồng
độ thuốc sau vài liều đầu tiên để ngăn ngừa độc tính.

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM
Phương pháp định lượng

Các yếu tố chính để lựa chọn phương pháp định lượng nồng độ thuốc :
- Phương pháp phân tích đạt độ nhạy, chính xác, tin cậy và đặc hiệu.
- Tính thực tiễn: dễ thực hiện căn cứ trên các tiêu chí về thời gian phân
tích, thể tích mẫu yêu cầu, khả năng chuẩn hóa thiết bị và khả năng
tương thích với máy vi tính.
- Các trang thiết bị có sẵn ở phòng thí nghiệm.
- Phạm vi các thuốc có thể được định lượng bởi hệ thống.
- Phương diện kinh tế: chi phí ban đầu cho trang thiết thuốc bị và thuốc
thử, chi phí cho kiểm soát chất lượng và nhân lực.

11


10/20/14

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM
Phương pháp định lượng

Các pp định lượng thường được áp dụng trong TDM:
+ PP sắc ký:
- SK khí (GC)
- SK lỏng (LC), thường sử dụng HPLC
- SK khí lỏng (GLC)
+ PP miễn dịch:
- Miễn dịch đa enzym (EMIT)
- Miễn dịch huỳnh quang phân cực (FPIA)
- Miễn dịch phóng xạ (RIA)

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM
Phương pháp định lượng

Khả năng ứng dụng
Tính đặc hiệu
Tốc độ phân tích
Chi phí thiết bị
Chi phí thuốc thử
Thích hợp trong trường
hợp khẩn cấp

Phương pháp sắc ký

Phương pháp miễn dịch

Rộng

Chậm – Trung bình
Cao
Trung bình – Cao

Giới hạn
Đôi khi
Chậm – Nhanh
Cao – thấp
Thấp – Trung bình

Kém

Tốt

12


10/20/14

Quy trình thực hiện TDM

Xác định các thông tin cần thiết liên quan đến thuốc và bn
Thu thập mẫu bệnh phẩm
Chuyển mẫu đến phòng thí nghiệm và định lượng bằng phương pháp thích hợp
Diễn giải kết quả TDM dựa trên tình trạng lâm sàng
Không đáp ứng/đáp ứng kém trên lâm sàng
Dưới ngưỡng
trị liệu

Trong
ngưỡng trị
liệu

Tiếp tục
theo dõi

Tiếp tục
theo dõi

Tăng liều
nếu cần

Có thể thay
đổi nhỏ về
liều

Đáp ứng tốt trên lâm sàng

Trên ngưỡng
trị liệu

Cân nhắc
thay đổi
thuốc

Dưới ngưỡng
trị liệu

Trong
ngưỡng trị
liệu

Xem xét các lý
do khác đưa
đến độc tính
của thuốc.
Xem xét khả
năng sai sót khi
tiến hành định
lượng

Xem xét các lý
do khác đưa đến
độc tính của
thuốc.
Có thể giảm liều
nếu vẫn có đáp
ứng trên lâm
sàng

Trên
ngưỡng trị
liệu
Ngừng
thuốc và
bắt đầu
lại ở liều
thấp hơn

CÁC YẾU TỐ CÓ THỂ ẢNH HƯỞNG ĐẾN NỒNG ĐỘ
THUỐC TRONG MÁU
-  Đặc điểm bn
-  Mức độ tuân thủ của bn
-  Liều dùng và thời gian điều trị
-  Thời điểm lấy mẫu
-  Thay đổi trong gắn kết với protein huyết tương
-  Thay đổi về thải trừ thuốc
-  Đặc điểm bệnh lý
-  Tương tác thuốc
-  Thuốc lá, rượu
-  Sai sót trong lấy mẫu và định lượng

13


10/20/14

VAI TRÒ CỦA DS LÂM SÀNG TRONG TDM

- Quyết định các trường hợp cần tiến hành định lượng nồng độ thuốc
trong huyết thanh.
-  Xử lý và đánh giá kết quả.
- Đề nghị điều chỉnh liều khi cần thiết.
- Đánh giá và xử trí tương tác thuốc

Tình huống lâm sàng
Bn nữ, 28 tuổi, 60 kg, nhập viện vì đau và sưng phù chân phải được
3 ngày. Các triệu chứng này xuất hiện sau lần đi dạo tương đối dài
bằng xe đạp. Trong vòng 2 ngày gần đây, bn có những cơn khó thở
(khoảng 2 cơn/ngày).
Tiền sử bệnh: huyết khối tĩnh mạch sâu ở chân trái 2 năm về trước.
Tiền sử dùng thuốc: bn dùng warfarin 5mg/ngày kể từ 2 năm về
trước. Cách đây 6 ngày, bn quyết định ngưng dùng warfarin.
Lúc nhập viện:
INR = 1,4; APTT = 32,1 s
HA: 120/80 mm Hg
Nhịp tim: 80 lần/phút
Phù chân phải
Các triệu chứng lâm sàng khác: bình thường 10/20/14
Hình ảnh siêu âm cho thấy huyết khối TM sâu ở chân phải

14


10/20/14

Câu hỏi

1. Cơ chế tác động của warfarin?

10/20/14

2. Nên theo dõi tác động chống đông của warfarin bằng cách nào?
a. Theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương
b. Theo dõi tác động chống đông của thuốc (theo dõi dược lực)
c. Không thể theo dõi hiệu quả chống đông của warfarin trên lâm sàng

10/20/14

15


10/20/14

Câu hỏi

3. Nên theo dõi tác động chống đông của warfarin bằng xét nghiệm
nào?
a. Thời gian chảy máu
b. APTT
c. INR
4. INR = 1.4 có đủ cao để trong trường hợp dự phòng huyết khối TM
sâu chưa?

10/20/14

THEO DÕI NỒNG ĐỘ TACROLIMUS
TRONG TRỊ LIỆU

16


10/20/14

Các thuốc chống thải ghép thường được chỉ định làm TDM:
-  Cyclosporine
-  Tacrolimus
-  Sirolimus
-  Mycophenolate (Mycophenolic acid, MPA)

Mẫu máu làm TDM:
-  Cyclosporine
-  Tacrolimus

Máu toàn phần (chống đông bằng EDTA)

-  Sirolimus
-  Mycophenolate

Huyết thanh, huyết tương

17


10/20/14

Sự phân bố:
-  Cyclosporine: phân bố 41-58% trong hồng cầu, 33 – 47% trong
huyết tương (phần còn lại trong BC, lympho bào)
-  Tacrolimus: phân bố 80% trong hồng cầu, 20% trong huyết tương
-  Sirolimus: phân bố 95% trong hồng cầu, 3% trong huyết tương
-  Mycophenolate: phân bố 97% trong huyết tương

TACROLIMUS
Tacrolimus (hay FK 506) là một dẫn xuất macrolide
có tác dụng ức chế miễn dịch được dùng để ngăn
ngừa thải ghép trong ghép tạng.
Được sử dụng thay thế cho cyclosporin tại nhiều cơ
sở điều trị, đặc biệt trên ghép thận ở trẻ em.
Hiện nay, tacrolimus đã được chấp thuận sử dụng trong ghép tim, gan và thận.
Tacrolimus còn được sử dụng trong ghép tim-phổi và các cơ quan khác cũng như
trong điều trị bệnh thải ghép chống lại tế bào chủ trong ghép tế bào gốc.
Tacrolimus được khuyến cáo phối hợp với corticosteroid và azathioprine hoặc
mycophenolate mofetil trong chống thải ghép

18


10/20/14

TACROLIMUS
Cơ chế tác động

Tacrolimus có tác dụng ức chế miễn
dịch là do khả năng ức chế
intraleukin 2 và các cytokines khác
sản xuất bởi tế bào lympho T.
Tacrolimus gắn vào protein gắn FK
(FK-binding protein = FKBP), một
protein nội bào có trong tế bào
lympho T. Phức hợp TacrolimusFKBP tương tác với calcineurin, ức
chế tác động xúc tác của calcineurin
và ức chế sự sản xuất các chất trung
gian liên quan đến sự điều hòa gen
do quá trình sản xuất các cytokines.

TACROLIMUS
Tác dụng phụ
Tác dụng phụ phổ biến nhất là tổn thương thận (gặp trên 50% bệnh nhân)
và tác dụng phụ này thường không hồi phục.
Các tác dụng phụ thường gặp khác: hôn mê, mê sảng, đau đầu, rụng tóc,
đau, nhạy cảm với ánh sáng, sốc phản vệ, tiêu chảy, buồn nôn, tăng huyết
áp, đái tháo đường phụ thuộc insulin, tăng kali huyết và hạ magne huyết.
Các tác dụng phụ trên thần kinh thường có thể hồi phục khi ngưng thuốc.
Việc sử dụng tacrolimus có thể làm tăng nguy cơ bị ung thư da và ung
thư tế bào lympho.

19


10/20/14

TACROLIMUS
Tương tác thuốc
Tacrolimus được chuyển hóa chủ yếu nhờ hệ thống enzyme CYP 3A,
do đó có thể có tương tác với những thuốc có hoạt tính cảm ứng hay
ức chế hệ thống enzyme này.
- Những thuốc có thể làm tăng nồng độ tacrolimus: kháng sinh nhóm
macrolide, kháng nấm nhóm azol, các thuốc chẹn kênh calci, cisapride,
metoclopramide, bromocriptin, cyclosporine, ethinyl estradiol,
omeprazole, lansoprazole,…
-Những thuốc có thể làm giảm nồng độ tacrolimus: carbamazepine,
phenobarbital, phenytoin, rifabutin, St. John’s wort, sirolimus,…

TACROLIMUS
Dạng bào chế - Liều dùng

5 mg/mL

0,5 mg, 1 mg, 5 mg

TDM

20


10/20/14

TACROLIMUS
Dạng bào chế - Liều dùng
Liều dùng:
- Đường tiêm: Liều khởi đầu khuyến cáo là 0,01mg/kg/ngày (đối với ghép tim) và
0,3mg/kg/ngày (đối với ghép gan, thận) ở dạng dung dịch tiêm truyền liên tục.
- Đường uống: Chia làm 2 lần trong ngày.
Loại thải ghép

Liều khởi đầu khuyến cáo

Ghép thận ở người lớn

0,2 mg/kg/ngày

Ghép gan ở người lớn

0,1 – 0,15 mg/kg/ngày

Ghép gan ở trẻ em

0,15 – 0,20 mg/kg/ngày

Ghép tim ở người lớn

0,075 mg/kg/ngày

DƯỢC ĐỘNG HỌC TACROLIMUS

Hấp thu:
Sự hấp thu của tacrolimus qua đường tiêu hóa thường không hoàn toàn
và hay thay đổi. Sinh khả dụng tuyệt đối trên bệnh nhân người lớn ghép
thận là 17 ± 10%, bệnh nhân người lớn ghép gan là 22 ± 6%, bệnh nhân
người lớn ghép tim là 23 ± 9% và trên người tình nguyện khỏe mạnh là
18 ± 5%.
Tốc độ và mức độ hấp thu tacrolimus cao khi đói. Thức ăn làm giảm cả
AUC và Cmax trên cả người tình nguyện khỏe mạnh và người bệnh và có
thể kéo dài Tmax lên đến 5 lần.

21


10/20/14

DƯỢC ĐỘNG HỌC TACROLIMUS

Phân bố:
Tacrolimus gắn kết nhiều với protein huyết tương (tỷ lệ xấp xỉ 99%), chủ
yếu với albumin và alpha-1 glycoprotein acid. Tacrolimus gắn kết mạnh
với hồng cầu. Sự phân bố của tacrolimus giữa máu toàn phần và huyết
tương phụ thuộc vào nhiều yếu tố như hematocrit, nhiệt độ ở thời điểm
tách huyết tương, nồng độ thuốc cũng như nồng độ protein huyết tương.
Trong một nghiên cứu tại Mỹ, tỷ lệ của nồng độ tacrolimus trong máu
toàn phần so với trong huyết tương trung bình là 35 (khoảng tỷ lệ là 12
đến 67).

DƯỢC ĐỘNG HỌC TACROLIMUS

Chuyển hóa:
Tacrolimus được chuyển hóa nhiều qua hệ thống oxy hóa, chủ yếu là hệ thống
cytochrome P450 (CYP 3A) và có thể tạo ra đến 15 chất chuyển hóa. Trên in
vitro, hai quá trình chuyển hóa chính là khử methyl và hydroxyl hóa. Chất
chuyển hóa chính được xác định là 13-demethyl tacrolimus. Trong các nghiên
cứu in vitro, một dẫn chất 31-demethyl tacrolimus cho thấy có hoạt tính tương
tự tacrolimus.
Thải trừ:
Dưới 1% liều tacrolimus được thải trừ dưới dạng nguyện vẹn trong nước
tiểu.

22


10/20/14

DƯỢC ĐỘNG HỌC TACROLIMUS

Đối tượng

S ố l ư ợ n g Đường dùng – Liều

C m a x Tmax (h)

người thử

(ng/mL)

AUC

T1/2 (h)

Cl (L/h/kg)

0,040 ± 1,91 ±
0,009
0,31
0,041@ ± 1 , 9 4 @ ±
0,008
0,53
0,083 ± 1,41 ±
0,050
0,66
#
#

Người tình nguyện

nghiệm
8

IV (0.025 mg/kg/4hr)

-

598+ ± 125

34,2 ± 7,7

khoẻ mạnh

16

PO (5 mg)

2 9 , 7 ± 1,6 ± 0,7
7,2
-

243$ ± 73

34,8 ± 11,4

294¶ ± 262

18,8 ± 16,7

Bệnh nhân

26

1 9 , 2 ± 3,0
10,3
2 4 , 2 ± 1,5
15,8
-

203¶ ± 42

#

288¶ ± 93

#

IV (0.02 mg/kg/12 hr)
PO (0,2 mg/kg/ngày)

ghép thận

PO (0,3 mg/kg/ngày)

Bệnh nhân

IV (0.05 mg/kg/12 hr)

-

17
ghép gan
11
Bệnh nhân

11

ghép tim

14

PO (0,3 mg/kg/ngày)
68,5 ± 30
IV (0.01 mg/kg/ngày, tiêm truyền liên tục)
PO (0,075 mg/kg/ngày) ***
14,7 ±
7,79
PO (0,15 mg/kg/ngày) ***
24,5 ±
13,7

V (L/kg)

(ng.h/mL)

2,3 ± 1,5
-

3 3 0 0 ¶ ± 11,7 ± 3,9
2130
519¶ ± 179
#
954& ± 334 23,6 ± 9,22

2
,
1 827* ± 63,2
[0,5-6]**
**
1,5[0,4-4]
142* ± 116

#
0,053
0,017
#
0,051
0,015
#
#

#
± 0,85
0,30
#
±
#

±

#
#

@

đã hiệu chỉnh cho sinh khả dụng của từng cá thể, + AUC 0-120, $ AUC 0-72, ¶ AUC 0-inf, & AUC 0-t, ** trung vị (khoảng), *** xác định sau liều đầu, - không tiến
han2h được, # không có số liệu

THEO DÕI NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG TRỊ LIỆU
Nguyên tắc chung
Tacrolimus được định lượng nồng độ trong máu để theo dõi trị
liệu. Vì tacrolimus gắn kết nhiều với hồng cầu, nồng độ thuốc
trong máu toàn phần thường cao gấp 15 lần nồng độ thuốc
trong huyết thanh hoặc huyết tương.

23


10/20/14

THEO DÕI NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG TRỊ LIỆU
Khoảng trị liệu
Thông thường là 5-20 ng/mL (áp dụng cho nồng độ thuốc trong máu toàn
phần).
Tuy nhiên, khoảng trị liệu của tacrolimus cũng thay đổi tùy theo loại cơ
quan được ghép. Cụ thể như sau:
+ Giai đoạn đầu (3-6 tháng đầu):
Ghép thận: 5-15 ng/mL
Ghép cơ quan khác (gan, tim): 5-20 ng/mL
+ Giai đoạn sau (sau 3-6 tháng): 5-10 ng/ml (cho đa số các loại ghép).
Giá trị này có thể dao động theo các quy trình khác nhau tại các cơ sở điều
trị.

THEO DÕI NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG TRỊ LIỆU

Vd: Tại bệnh viện Chợ Rẫy, với chỉ định đường uống,
khoảng trị liệu chung của tacrolimus được áp dụng cho tất cả
các loại ghép cơ quan là:
+ Giai đoạn đầu: 8-13 ng/ml
+ Giai đoạn sau: 4-9 ng/ml

24


10/20/14

THEO DÕI NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG TRỊ LIỆU
Nồng độ cần theo dõi: Nồng độ đáy ở trạng thái ổn định (trough
concentration at steady state).
Nồng độ này thường đạt được sau 4-5 lần T1/2, trung bình khoảng
2-3 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc.
Đối với tacrolimus, nồng độ đáy tương quan chặt chẽ với diện
tích dưới đường cong ở trạng thái ổn định nên chỉ cần theo dõi
nồng độ này trong điều trị.

THEO DÕI NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG TRỊ LIỆU

Theo NC của Jorgensen và cs (2002) trên 21 bn ghép thận
được chỉ định tacrolimus và steroid: có mối liên quan
giữa nồng độ đáy và AUC
-  Ngày 3: r = 0.84
-  Ngày 14: r = 0.94
Jorgensen et al. Nephrol Dial Transplant (2002) 17: 1487-90

25


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×