Tải bản đầy đủ

Kỹ thuật tính liều chiếu trong y học hạt nhân

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

PHAN HỒNG NHIÊN

KỸ THUẬT TÍNH LIỀU CHIẾU
TRONG Y HỌC HẠT NHÂN

LUẬN VĂN THẠC SĨ VẬT LÝ

Tp. Hồ Chí Minh, năm 2014


LỜI CẢM ƠN

Xin cho tôi bày tỏ lòng biết ơn đến quý Thầy Cô trong bộ môn Vật Lý Hạt Nhân
của trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên thành phố Hồ Chí Minh. Chính sự đam mê,
lòng say mê khoa học và sự tận tâm giảng dạy của Thầy Cô đã truyền cho tôi lòng khát
khao được học tập.
Cho tôi bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình và bạn bè - đã luôn giúp đỡ tôi vượt qua
tất cả những khó khăn trong cuộc sống để hoàn thành khoá học.

Xin kính gửi Thầy Nguyễn Đông Sơn với lòng biết ơn sâu sắc… Cảm ơn Thầy
đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn và cảm ơn sự động
viên của Thầy đã giúp tôi tiếp tục công việc của mình.


1

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Các kí hiệu
A: Hoạt độ phóng xạ

AS : Hoạt độ tích lũy trong vùng nguồn
A(t): Hàm hoạt độ theo thời gian
Am: Hoạt độ cực đại của tại vùng nguồn
Be: Hệ số tích lũy năng lượng
C: mật độ nhân phóng xạ trong mô
D: Liều hấp thụ
DFs: Hệ số chuyển đổi liều
E: Năng lượng
ET : Liều hiệu dụng
f : tỉ lệ hoạt độ hấp thụ
Ft : Độ tập trung tại thời điểm t
H T : Liều tương đương

k: Hằng số tỉ lệ
mT: Khối lượng của cơ quan bia
N: Số hạt nhân phân rã trong cơ quan nguồn
S: Giá trị S
SAFs,  : Tỉ lệ hấp thụ riêng
SEE: Năng lượng hấp thụ hiệu dụng
 : Tỉ lệ hấp thụ



: Thời gian lưu trú


2

Te: Thời gian bán huỷ hiệu dụng


Tp: Thời gian bán huỷ vật lý
Tmax: Thời gian dược chất phóng xạ hấp thụ cực đại
Tb: Thời gian bán huỷ vật lý
U S : Hoạt độ tích luỹ tính theo Ủy ban Quốc tế về Bảo vệ Bức xạ

b : Hằng số bán huỷ sinh học
 p : Hằng số bán huỷ vật lý
e : Hằng số bán huỷ hiệu dụng
WR : Trọng số bức xạ của bức xạ

x: khoảng cách từ tính từ nguồn điểm
yi: Tần suất phát ra năng lượng Ei

 : Hệ số suy giảm tuyến tính

 en : Hệ số hấp thụ năng lượng tuyến tính
 : Mật độ của môi trường
Các chữ viết tắt:
3D – ID: Tính liều chiếu trong 3 chiều
3D-DFT: Liều ba chiều biến đổi Fourier rời rạc
3D-RD: Đo liều sinh học phóng xạ 3 chiều
ARG : Tự chụp phóng xạ
COMKAT: Công cụ phân tích sinh động học mô hình buồng
CT: Chụp cắt lớp
DCPX: Dược chất phóng xạ
DOSE 3D: Liều 3 chiều


3

Dose FFT : Tính liều bằng cách biến đổi Fourier nhanh
DVH: Giản đồ liều theo thể tích
ĐVPX: Đồng vị phóng xạ
EDE : Liều hiệu dụng tương đương
ED : Liều hiệu dụng
FDA: Tổ chức Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ
ICRP : Ủy ban Quốc tế về Bảo vệ Bức xạ
MABDOSE: Bản đồ liều
MIRD: Uỷ ban Liều bức xạ Chiếu trong trong Y học của Mỹ
MRI: Ảnh cộng hưởng từ
OEDIPE: Công cụ đánh giá liều chiếu trong cho bệnh nhân
OLINDA/EXM: Đánh giá Liều chiếu Trong ở Mức Cơ quan/ Mô hình Hàm mũ
PRDIVA: Chuẩn bị dữ liệu sinh động học của dược chất phóng xạ trong cơ thể tự
động
PET: Máy chụp hình cắt lớp phát xạ positron
RIDIC: Trung tâm Thông tin Liều chiếu Trong
RMDP: Gói tính liều của bệnh viện Royal Marsden
RTDS: Kế hoạch điều trị và hệ thống đánh giá liều bằng chất phóng xạ
SEE: Năng lượng hấp thụ hiệu dụng
SLAC: Trung tâm máy gia tốc tuyến tính Stanford
SPECT: Máy chụp hình cắt lớp phát xạ đơn photon
TLD: Đo liều bằng nhiệt phát quang
YHHN: Y học hạt nhân


4

Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt - Anh
Cơ quan (vùng) bia

Target organ (region)

Cơ quan (vùng) nguồn

Source organ (region)

Điều trị nhắm đích nguyên tử

Molecular targeted therapy

Hệ số tích lũy năng lượng hấp thụ

Energy absorption buidup factor

Hoạt độ tích luỹ

Cumulated activity

Liều tự chiếu

Self – dose

Phương pháp dùng liều cố định

Fix – dose method

Phương pháp tính theo rad

Deliver rads method

Sinh động học

Biokinetic

Nhược giáp

Hypothyroid

Bình giáp

Euthyroid

Cường giáp

Hyperthyroid

Thời gian lưu trú

Residence time

Hấp thụ (dcpx)

Uptake

Tính theo tỉ lệ khối lượng

Mass-Scaling

Tính tổng nhân liều tại một điểm

Convolution point-dose kernels


5

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình1.1: (a), Phantom nam trưởng thành Cristy-Eckerman; (b) Phantom VIPMan; (c), phantom phụ nữ mang thai 9 tháng (Stabin-Eckerman); (d),
phan tom phụ nữ mang thai 9 tháng (Xu và Shi) .........................................28
Hình 1.2: (a) phantom BOMAB; (b) phantom Rando; (c) phantom phổi
Livermore Lawrence. ....................................................................................29
Hình 1.3: Liều phân bố từ electron 0.935MeV trong thận. Đơn vị mGy/MBq.s .......32
Hình 2.1: Gia đình phantom Cristy-Eckerman: (a), trẻ sơ sinh; (b), trẻ em 1
tuổi; (c), trẻ em 5 tuổi; (d), trẻ em 10 tuổi; (e) trẻ em 15 tuổi; (f), nam
trưởng thành ..................................................................................................37
Hình 2.2: Giao diện chính chương trình OLINDA/EXM ..........................................44
Hình 2.3: Giao diện chọn đồng vị phóng xạ...............................................................45
Hình 2.4: Giao diện chọn mô hình tính ......................................................................45
Hình 2.5: Giao diện tính liều cho mô hình đầu/ não ..................................................46
Hình 2.6: Giao diện sinh động học cơ quan nguồn......................................................47
Hình 2.7: Giao diện mô hình bài tiết của bàng quang ................................................47
Hình 2.8: Mô hình hệ thống tiêu hoá..........................................................................48
Hình 2.9: Giao diện nhập tỉ lệ hấp thụ và thời gian bán huỷ......................................49
Hình 2.10: Giao diện tính thời gian lưu trú ................................................................50
Hình 2.11: Giao diện kết quả tính liều .......................................................................51
Hình 2.12: Giao diện phân bố nguồn .........................................................................51
Hình 2.13: Giao diện điều chỉnh khối lượng các cơ quan và trọng số bức xạ ...........52
Hình 2.14: Giao diện kết quả hệ số chuyển đổi liều. .................................................53
Hình 3.1: Khối lượng và hoạt độ theo thời gian .........................................................74


6

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1: Giá trị S với cơ quan bia là tuyến giáp (rad/µCi-h) ...................................75
Bảng 3.2: Các thông số về khối lượng của tuyến giáp, độ tập trung cực đại, thời
gian hấp thụ cực đại và thời gian lưu trú ......................................... ...........79
Bảng 3.3: Thời gian lưu trú một số cơ quan (MBq-h/MBq) ......................................82
Bảng 3.4: Giá trị nhỏ nhất, lớn nhất của liều tuyệt đối và liều tương đối của
các cơ quan ................................................................................................85
Bảng 3.5: Giá trị liều hấp thụ trung bình và hoạt độ giới hạn các cơ
quan…………………………… ................................................................86
Bảng 3.6: Liều hấp thụ tại tuyến giáp của bệnh nhân tính theo các phương
pháp (Gy) ....................................................................................................92
Bảng PL.1: Giá trị của liều hấp thụ của tuyến giáp ..................................................115
Bảng PL.2: Giá trị liều hấp thụ tại tuyến giáp của các bệnh nhân trong 2
trường hợp cơ quan nguồn là tuyến giáp và nhiều cơ quan
nguồn kể cả tuyến giáp theo OLINDA/EXM .......................................116
Bảng PL.3: Giá trị liều hấp thụ tại tuyến giáp của các bệnh nhân trong
2 trường hợp cơ quan nguồn là tuyến giáp và nhiều cơ quan
nguồn kể cả tuyến giáp theo MIRD .......................................................118
Bảng PL.4: Liều photon so với bêta và so với tổng liều của I-131 tại tuyến
giáp ............................................................................................ ...........119
Bảng PL.5: Các giá trị liều hấp thụ tại tuyến giáp cho một số mô hình trong
chương trình OLINDA (đơn vị mGy/MBq) ...........................................121
Bảng PL.6: Bảng giá trị độ tập trung DCPX tại các thời điểm và thời
gian bán huỷ hiệu dụng .......................................................................... 123


7

MỞ ĐẦU
Từ thập niên 1930, với P-32 được áp dụng trong điều trị bệnh máu trắng và
I-131 trong điều trị bệnh cho tuyến giáp [2], chất phóng xạ bắt đầu được sử dụng
rộng rãi trong điều trị và chẩn đoán. Ngành y học sử dụng dược chất phóng xạ
(DCPX) trong điều trị và chẩn đoán bệnh được gọi là Y học hạt nhân (YHHN).
Hiện nay trên thế giới, mỗi ngày có khoảng 40 ngàn ca được chẩn đoán bằng
YHHN và mỗi năm tăng lên với tỉ lệ từ 10% đến 15% [8]. Mỗi ngày, có hàng ngàn
ca được điều trị bằng DCPX và đạt được tỷ lệ thành công cao so với các phương
pháp điều trị khác [107]. Trong đó, I-131 đã được sử dụng trong nhiều năm để điều
trị các bệnh tuyến giáp. Các DCPX đã và đang được sử dụng để điều trị các bệnh
như: bệnh khối u thần kinh nội tiết, bệnh ung thư, bệnh non Hodgkins Lymphoma,
bệnh tuỷ xương v.v... [107]
Tại Việt Nam, YHHN được đã được ứng dụng từ năm 1961 [15]. Và I-131 đã
được sử dụng để điều trị bệnh Basedow tại bệnh viện Chợ Rẫy từ năm 1964 và tại
bệnh viện Bạch Mai từ năm 1978 [8]. Hiện nay, gần 500 nghìn bệnh nhân được
chẩn đoán bằng YHHN mỗi năm và khoảng 2000 bệnh nhân được điều trị bệnh
tuyến giáp bằng I-131 [8]. Trong điều trị, I-131 được sử dụng chủ yếu đã và đang
điều trị thành công cho hàng ngàn bệnh nhân bệnh tuyến giáp[14]. Một số DCPX
khác cũng đã được sử dụng trong điều trị các bệnh khác như: bệnh hồng cầu nguyên
phát, ung thư gan nguyên phát, ung thư phổi.v.v… và làm thuốc giảm đau cho bệnh
nhân ung thư di căn xương [4], [8].
Mục tiêu cơ bản việc điều trị và chẩn đoán trong YHHN là cung cấp một liều
bức xạ đủ để tiêu diệt mô bệnh lý (đối với điều trị) và để chẩn đoán bệnh (đối với
chẩn đoán) mà tránh hoặc hạn chế thấp nhất các tác dụng không mong muốn đến
các mô lành của bệnh nhân [7], [11]. Song song với việc ứng dụng của DCPX trong
điều trị và chẩn đoán, việc tính liều chiếu trong (hay tính liều hấp thụ) cũng đã được
phát triển, bắt đầu từ những công trình của Marinelli và Quimby vào năm 1948 và
năm 1963 [48]. Năm 1968, Ủy ban Liều Bức xạ Chiếu Trong trong Y học của Mỹ
MIRD (Medical Internal Radiation Dose Committee) đã giới thiệu một phương


8

pháp tính liều chiếu trong tổng quát và được chấp nhận rộng rãi [104]. Phương pháp
MIRD đã được sử dụng bởi Ủy ban Quốc tế về Bảo vệ Bức xạ ICRP (International
Commission on Radiological Protection) [56].
Tuy nhiên, việc tính toán liều theo phương pháp MIRD còn rất phức tạp. Tính
liều chiếu trong đòi hỏi phải xác định khối lượng và tỉ lệ hấp thụ hoặc giá trị S tại
cơ quan bia đồng thời xác định năng lượng phát ra từ DCPX và hoạt độ tích luỹ tại
cơ quan nguồn. Tỉ lệ hấp thụ và giá trị S được tính từ những kỹ thuật ban đầu như
kỹ thuật tính tổng nhân liều tại một điểm (convolution point-kernel) cho đến các kỹ
thuật Monte Carlo vận chuyển của bức xạ trong môi trường vật chất dựa trên các
mô hình người như phantom toán học cho đến phantom voxel. Các code vận chuyển
Monte Carlo đã cải thiện tính chính xác của việc tính liều như: code MCNP [28],
code EGS [130], code GEANT4 [139], code PEREGRINE [46] và code
CELLDOSE đang được thử nghiệm [26]. Thông dụng nhất vẫn là code EGS, được
cho là code vàng trong YHHN [140]. Hoạt độ tích luỹ được tính bằng cách đo hoạt
độ từ các thiết bị đo hoạt độ chỉ cho biết giá trị hoạt độ tại vùng nguồn cho đến các
thiết bị xác định sự phân bố của DCPX trong vùng nguồn và sử dụng các hàm hoặc
các chương trình tính hoạt độ tích luỹ. Bên cạnh đó, nhiều trường đại học hoặc bệnh
viện đã phát triển các chương trình tính liều dựa trên các phantom toán học với liều
phân bố ở mức độ cơ quan và các chương trình tính liều dựa trên phantom voxel
cũng từng bước được phát triển với liều phân bố ở mức độ voxel như:
OLINDA/EXM tại trường Đại học Vanderbilt (Hoa Kỳ); MABDOSE trường Đại
học Colorado (Hoa Kỳ) [57]; DOSE- 3D tại Viện Y tế và nghiên cứu Y học Pháp
[30]; Dose FFT được phát triển tại Khoa Vật lý Bức xạ của Trung tâm Y khoa
Anderson (Hoa Kỳ) [41]; 3D – ID tại Viện Ung thư Sloan-Kettering (Hoa Kỳ) [87];
OEDIPE tại Viện Bảo vệ Bức xạ và An toàn hạt nhân Pháp [29].v.v…
Cho đến nay, việc tính liều chưa được áp dụng để quyết định liều phóng xạ cấp
cho bệnh nhân. Trong chẩn đoán, liều hấp thụ có thể được tham khảo từ các ấn
phẩm ICRP 53 (1988) [49], ICRP 80 (1998) [51], ICRP 106 (2008) [56] hoặc các
thông tin hoạt độ cấp cho bệnh nhân kèm theo sản phẩm được phân phối. Trong


9

điều trị, bệnh nhân thường được cấp hoạt độ cố định cho mọi đối tượng hơn là sử
dụng các mô hình tiêu chuẩn hoá MIRD để lập kế hoạch thích hợp cho từng loại
bệnh nhân. Về chương trình tính liều, chương trình tính liều OLINDA/EXM được
tổ chức Quản lý Thuốc và Thực phẩm FDA (Food and Drug Administration)
khuyến cáo sử dụng rộng rãi để tham khảo giá trị liều chiếu trong [108]. So với các
chương trình tính liều khác, OLINDA/EXM có ưu điểm về thời gian tính toán, số
lượng mô hình, số lượng nhân phóng xạ được áp dụng. Ngoài ra, chương trình
OLINDA/EXM tính liều trung bình cho cơ quan rất phù hợp với các kết quả tính
liều từ các chương trình tính cho phantom voxel như: 3D – ID [63] (được sử dụng
tính liều trong lâm sàng nhiều nhất cho đến ngày nay [105],[109]) và OEDIPE [36].
Theo Stabin, việc tính liều cho từng bệnh nhân chưa được áp dụng rộng rãi có
một số lý do. Thứ nhất: tính liều cho bệnh nhân cụ thể là quá khó khăn và tốn kém
(chi phí cho việc tính liều cụ thể cho bệnh nhân theo liều trung bình ở mức cơ quan
bằng chương trình OLINDA/EXM mất khoảng 1600USD và chi phí tính liều phân
bố theo giản đồ voxel mất khoảng 5500USD) [108] và đòi hỏi quá nhiều sự nỗ lực.
Thứ hai: không có phương pháp tiêu chuẩn nào để thực hiện tính toán liều riêng cho
bệnh nhân và có quá nhiều phương pháp tính liều khác nhau giữa các tổ chức khác
nhau. Thứ ba: chưa có sự tương quan liều hấp thụ và đáp ứng của mô. Và lý do
chính mà các cơ sở y tế biện minh cho việc không tính liều riêng cho từng bệnh
nhân là việc tính liều quá nhiều nỗ lực và chi phí mà kết quả không cao. Ông cho
rằng việc các cơ sở y tế không tính toán liều cụ thể cho bệnh nhân là vì lợi ích kinh
tế của cơ sở tiến hành điều trị chứ không phải là quan tâm đến lợi ích của bệnh nhân
[107].
Việc không tính liều cho từng bệnh nhân rõ ràng là một hạn chế của YHHN khi
so sánh với xạ trị ngoài, trong đó việc tính liều và lập kế hoạch điều trị bệnh nhân
cho từng bệnh nhân luôn được thực hiện [5], [64], [107]. Hơn nữa, một số nghiên
cứu cho thấy, trong YHHN, việc tính liều cho bệnh nhân cụ thể đã cải thiện kết quả
thành công trong điều trị bệnh tuyến giáp [42], [61]. Do đó, việc tính liều cho bệnh
nhân cụ thể cần phải được thực thi [64], [106], [108]. Vì vậy, trong những năm gần


10

đây, một trong những hướng nghiên cứu trong YHHN là nỗ lực khắc phục những
trở ngại về tiến đến tính liều cho từng bệnh nhân riêng lẻ [24].
Tại nước ta, việc tính liều cấp cho bệnh nhân cũng tương tự như tình hình thế
giới, liều cấp cho bệnh nhân trong điều trị vẫn theo hoạt độ cố định [1], [6], [9],
[10], [12], [13] mà chưa quan tâm đến lợi ích của bệnh nhân.
Trong điều kiện ngành YHHN nước ta đang có sự phát triển mạnh mẽ và trong
xu hướng ngày càng nâng cao hiệu quả phục vụ bệnh nhân, việc tìm hiểu về tính
liều trong YHHN là một nhiệm vụ thiết thực và có ý nghĩa khoa học. Như đã thấy ở
trên, chủ đề tính liều chiếu trong vẫn còn khá mới mẻ trong giới YHHN, và đặc biệt
tại Việt Nam. Do đó, nhiệm vụ đầu tiên của đề tài nghiên cứu là xem xét lại toàn bộ
các phương pháp và kỹ thuật tính liều chiếu trong, từ đó đánh giá các hướng nghiên
cứu chính. Nhiệm vụ thứ hai liên quan đến một bài toán cụ thể: áp dụng phần mềm
OLINDA/EXM vào việc tính liều cho bệnh nhân Grave. Với 2 nhiệm vụ chính đó,
luận văn bao gồm 3 chương với các nội dung sau:
Chương 1: Tổng quan về phương pháp tính liều trong y học hạt nhân bao gồm
các vấn đề: Lịch sử phát triển của phương pháp tính liều chiếu trong, công thức
đánh giá liều cơ bản, các máy móc đo hoạt độ, các kỹ thuật xác định hoạt độ tích
luỹ, các kỹ thuật tính tỉ lệ hấp thụ, các mô hình được sử dụng đánh giá liều và các
chương trình tính liều.
Chương 2: Chương trình tính liều OLINDA/EXM: bao gồm cơ sở của chương
trình, cách sử dụng chương trình và đánh giá khả năng sử dụng chương trình.
Chương 3: Khảo sát chương trình OLINDA/EXM trong việc tính liều cho bệnh
nhân Grave. Áp dụng chương trình OLINDA/EXM tính liều cho bệnh nhân Grave
bằng I-131 bao gồm các vấn đề: xem xét tổng quan về điều trị bệnh Grave, các
phương pháp tính liều điều trị, áp dụng chương trình OINDA/EXM để tính liều, so
sánh kết quả tính liều từ chương trình OLINDA/EXM với các phương pháp đánh
giá liều khác.


MỤC LỤC
Danh mục các chữ viết tắt .......................................................................................... 1
Bảng đối chiếu các thuật ngữ Việt - Anh ................................................................... 4
Danh mục các hình vẽ, đồ thị ..................................................................................... 5
Danh mục các bảng .................................................................................................... 6
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 7

Chương 1: Tổng quan về phương pháp tính liều trong YHHN .................. 11
1.1. Lịch sử phát triển của phương pháp tính liều trong YHHN ................................ 11
1.2. Các hệ thống đánh giá liều chiếu trong cho mô hình chuẩn................................ 13
1.2.1. Công thức tính liều của Marinelli và Quimby cho tia bêta ................... 14
1.2.2. Hệ thống tính liều MIRD....................................................................... 15
1.2.3. Hệ thống ICRP ...................................................................................... 16
1.2.4. Hệ thống tính liều tại Radar .................................................................. 16
1.3. Kỹ thuật xác định hoạt độ tích luỹ....................................................................... 17
1.3.1. Các thiết bị đo hoạt độ ........................................................................... 18
1.3.2. Các phương pháp tính hoạt độ tích lũy ................................................ 20
1.4. Kỹ thuật xác định tỉ lệ hấp thụ riêng và giá trị S ................................................ 22
1.4.1. Kỹ thuật vận chuyển Monte Carlo ........................................................ 22
1.4.1.1. Code EGS...................................................................................... 23
1.4.1. 2. Code MCNP ................................................................................. 23
1.4.1.3. Code GEANT4.............................................................................. 23
1.4.1.4. Code PEREGRINE ....................................................................... 24
1.4.1.5. Code CELLDOSE ......................................................................... 24
1.4.2. Kỹ thuật tính tổng nhân liều tại một điểm ............................................. 25
1.4.3. Kỹ thuật xác định giá trị S voxel .......................................................... 25
1.5. Mô hình cơ thể người ......................................................................................... 26
1.5. 1. Phantom toán học ................................................................................ 26
1.5. 2. Phantom voxel ...................................................................................... 27
1.5. 3. Phantom vật lý ...................................................................................... 28


1.6. Một số chương trình tính liều hiện nay ............................................................... 29
1.6.1. Các chương trình tính liều sử dụng phantom toán học. ....................... 30
1.6.2 .Các chương trình tính liều sử dụng phantom voxel .............................. 31
1.6.2.1. Chương trình tính liều sử dụng Code vận chuyển Monte Carlo ... 31
1.6.2.2. Chương trình mềm tính liều sử dụng kỹ thuật tính tổng
nhân liều tại một điểm ................................................................................. 33
1.7. Lý do chọn OLINDA/EXM để áp dụng tính liều cho bệnh nhân Grave ............. 35

Chương 2: Chương trình tính liều OLINDA/EXM........................................ 36
2.1. Cơ sở của chương trình OLINDA/EXM ............................................................. 36
2.1.1. Mô hình được sử dụng trong chương trình ........................................... 36
2.1.2. Phương pháp tính liều............................................................................ 37
2.1.2.1. Kỹ thuật tính tỉ lệ hấp thụ riêng .................................................... 38
2.1.2.2. Áp dụng tính liều cho bệnh nhân từ mô hình chuẩn ..................... 41
2.1.2.3. Phân tích dữ liệu động học của DCPX ......................................... 42
2.2. Sử dụng chương trình tính liều OLINDA/EXM ................................................. 43
2.2.1. Giao diện cho người sử dụng ................................................................ 43
2.2.1.1. Giao diện chính ............................................................................ 43
2.2.1.2. Giao diện chọn nhân phóng xạ: Nuclide Input ............................. 44
2.2.1.3. Giao diện chọn mô hình tính: Models Input Form ....................... 45
2.2.1.4. Giao diện sinh động học cơ quan nguồn: Kinetics Input Form .... 46
2.2.1.5. Giao diện kết quả tính liều: Organ Doses ....................................... 50
2.2.1.6. Giao diện kết quả tính hệ số chuyển đổi liều: Dose
Conversion Factors ........................................................................................ 52
2.2.2. Cách sử dụng chương trình OLINDA/EXM ......................................... 53
2.2.2.1. Tính hệ số chuyển đổi liều DFs .................................................... 53
2.2.2.2. Tính liều ....................................................................................... 54
2.2.2.3. Những lưu ý khi sử dụng chương trình OLINDA/EXM .............. 57
2.3. Đánh giá khả năng áp dụng của chương trình OLINDA/EXM.......................... 58
2.3.1. Ưu điểm và hạn chế của chương trình. .................................................. 58


2.3.2. Đánh giá chung về tính chính xác của chương trình
OLINDA/EXM so với các chương trình tính liều khác ................................... 59
2.3.3. Đánh giá tính SAFs cho photon và bêta ................................................ 60
2.3.4. Đánh giá liều hiệu chỉnh cho bệnh nhân theo phương pháp
“tỉ lệ theo khối lượng” ..................................................................................... 62
2.3. 5. Đánh giá SAFs cho một số cơ quan đặc biệt ....................................... 64

Chương 3: Áp dụng OLINDA/EXM để tính liều cho bệnh Grave
bằng I-131 ................................................................................................................ 66
3.1. Tổng quan về các tiến bộ trong điều trị bệnh Grave với I-131 ........................... 66
3.2 . Các phương pháp tính liều ................................................................................. 68
3.2.1. Phương pháp cho liều cố định theo hoạt độ ......................................... 68
3.2.1.1 Phương pháp cho liều cố định ....................................................... 68
3.2.1.2. Phương pháp Rubenfeld và phương pháp Lesli ............................ 69
3.2.2. Phương pháp tính liều theo liều hấp thụ ................................................ 70
3.2.2.1. Phương pháp Marinell-Quimby ................................................... 70
3.2.2.2. Phương pháp Bockisch ................................................................. 72
3.2.2.3. Phương pháp Kobe và cộng sự .................................................... 73
3.2.2.4. Phương pháp Traino và cộng sự ................................................... 73
3.2.2.5. Tính liều bằng cách sử dụng giá trị S tính cho
phantom MIRD5 và sử dụng giá trị DFs từ trang web Radar ..................... 75
3.2.2.6. Tính liều bằng chương trình OLINDA/EXM ............................... 76
3.3. Khảo sát một số đặc tính của OLINDA/EXM trong việc tính liều
hấp thụ với I-131 ........................................................................................................ 77
3.3.1. Năng lượng của I-131 ............................................................................ 77
3.3.2. Dữ liệu sinh động học cho bệnh nhân Grave ....................................... 78
3.3.3. Vai trò của việc đo khối lượng tuyến giáp của bệnh nhân
trong việc đánh giá liều bằng chương trình OLINDA/EXM ............................ 81


3.3.4. Đóng góp liều từ các cơ quan nguồn khác so với liều hấp thụ
của tuyến giáp ................................................................................................... 82
3.3.5. Đóng góp của liều photon so với tổng liều........................................... 83
3.3.6. Tính liều hấp thụ cho tuyến giáp với các mô hình khác nhau ............... 84
3.2.7. Liều hấp thụ ở các cơ quan so với liều hấp thụ tại tuyến giáp .............. 84
3.3.8. Liều giới hạn .......................................................................................... 86
3.4. So sánh kết quả tính liều hấp thụ cho tuyến giáp của chương trình
OLINDA/EXM với các phương pháp khác ................................................................ 88
3.5. Kết luận................................................................................................................ 94
KẾT LUẬN - HƯỚNG PHÁT TRIỂN ...................................................................... 96
TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................................... 98
PHỤ LỤC ................................................................................................................... 115


11

Chương 1:
TỔNG QUAN VỀ PHƢƠNG PHÁP TÍNH LIỀU TRONG Y HỌC HẠT NHÂN

Chương này trình bày các vấn đề: Lịch sử phát triển của phương pháp tính liều,
công thức đánh giá liều cơ bản, các thiết bị đo hoạt độ, các kỹ thuật xác định hoạt
độ tích luỹ, các kỹ thuật tính tỉ lệ hấp thụ, các mô hình được sử dụng để đánh giá
liều và các chương trình tính liều.
1.1. Lịch sử phát triển của phƣơng pháp tính liều trong YHHN
Việc phát minh hiện tượng phóng xạ của Becquerel vào năm 1896 đã mở đầu
cho việc ứng dụng của chất phóng xạ trong nhiều lĩnh vực, trong đó có YHHN
[105]. Năm 1948, I-131 được phân phối thương mại được bởi phòng thí nghiệm
Abbott (Hoa Kỳ) [105] như là một DCPX. Sau đó, các DCPX đã được ứng dụng
rộng rãi trong điều trị và chẩn đoán bệnh. Phương pháp tính liều trong YHHN cũng
bắt đầu được phát triển. Marinelli và Quimby chính là những người đầu tiên đặt
nền móng cho việc đánh giá liều vào năm 1948 và 1963 [48]. Năm 1968, MIRD
được thành lập và đã xuất bản các hướng dẫn tính liều trong YHHN [48]. Cùng với
MIRD, ICRP cũng đã cung cấp các giá trị liều tham khảo cho mô hình người
chuẩn. Năm 2002, Stabin và cộng sự tại trường Đại học Vanderbilt lập trang web
Radar (www.doseinfo–radar.com) nhằm cung cấp thông tin về cách tính liều và giá
trị hệ số chuyển đổi liều (DFs) cho các mô hình người chuẩn để tham khảo cho
cộng đồng [122].
Sự ra đời của các kỹ thuật vận chuyển bức xạ môi trường vật chất như: code
MCNP năm 1974 [28], code EGS năm 1985 [130], code GEANT4 năm 1994 [139],
code PEREGRINE 1994 [46], code CELLDOSE năm 2008 [26] đã cải thiện kết quả
tính liều chiếu trong ngày càng chính xác hơn. Liều chiếu trong được phát triển từ
liều tính ở mức độ cơ quan cho đến liều ở mức độ voxel và mức độ dưới tế bào, từ
liều được tính cho mô hình người chuẩn để tham khảo cho đến liều tính cho từng
bệnh nhân. Và các chương trình tính liều cho mô hình người chuẩn đã được phát
triển để giảm thời gian tính toán như: chương trình tính liều MIRDOSE1 phát triển


12

từ năm 1984 [78] và OLINDA/EXM ra đời năm 2004 tại trường Đại học Vanderbilt
(Hoa Kỳ) [108]; năm 1999, chương trình tính liều MABDOSE tại trường Đại học
Colorado (Hoa Kỳ) [57]; cũng vào năm 1999, DOSE 3D ra đời tại Viện Y tế và
Nghiên cứu Y học Pháp [30]. Với sự phát triển của các mô hình phantom voxel và
các máy móc đo hoạt độ ở mức độ voxel và mức độ dưới tế bào đã dẫn đến sự ra
đời của các chương trình tính liều ở cấp độ này ở các trường đại học, các trung tâm
y khoa và các bệnh viện trên thế giới. Năm 1990, 3D - ID được phát triển tại Viện
Ung thư Sloan-Kettering (Hoa Kỳ) [87]. Năm 1995, Dose FFT được phát triển tại
Khoa Vật lý Bức xạ Trung tâm Y khoa Anderson (Hoa Kỳ) [41]. Sau đó, vào năm
1997, 3D-DFT được viết tại Trung tâm Y khoa Nebraska (Hoa Kỳ) [17] và các
chương trình tính liều khác như: RTDS tại Trung tâm Y Khoa Quốc gia City of
Hope (Hoa Kỳ) [72] vào năm 1999; SCMS tại trường Đại học Vanderbilt (Hoa Kỳ)
vào năm 2000 [120]; SIMIND của trường Đại học Lund (Thuỵ Điển) và trường Đại
học Michigan (Hoa Kỳ) vào năm 2002 [73]; Voxeldoes tại trường Đại học
QUANT.I.F (Pháp) vào năm 2003 [40]; hệ thống MINERVA tại Phòng thí nghiệm
Quốc gia Livermore Lawrence (Hoa Kỳ) vào năm 2004 [69]; OEDIPE tại Viện Bảo
vệ Bức xạ và An toàn Hạt nhân Pháp vào năm 2005 [29]; 3D-DR của trường Đại
học Johns Hopkins (Hoa Kỳ) vào năm 2007 [81]; Mr Voxel tại Bệnh viện St.
George (Australia) vào năm 2007 [74]; RMDP tại Phòng Vật lý thuộc Bệnh viện
Royal Marsden (Anh) vào năm 2007 [44]; code CELLDOSE trường Đại học Paul
Verlaine-Metz (Pháp) vào năm 2008 [26].
Lịch sử phát triển của phương pháp tính liều đã cho ta một bức tranh sơ lược về
các phương pháp tính liều cũng như các chương trình tính liều. Trong đó, vẫn tồn
tại song song của các chương trình tính liều cho mô hình chuẩn để tham khảo và các
chương trình tính liều cho bệnh nhân cụ thể. Phần tiếp theo sẽ trình bày cụ thể các
cơ sở, các kỹ thuật tính cho tính liều và là cơ sở hình thành các chương trình tính
liều.


13

1.2. Các hệ thống đánh giá liều chiếu trong cho mô hình chuẩn [108]
Năm 1948, Marinelli đưa ra phương pháp tính liều chung. Sau đó Ellett đã đóng
góp phần quan trọng vào phương pháp của Marinelli khi đưa ra khái niệm tỉ lệ hấp
thụ và việc tính giá trị tỉ lệ hấp thụ bằng kỹ thuật Monte Carlo. Phương trình tính
liều chiếu trong có dạng như sau:
DT 

k AS  yi Eii  S  T 
i

(1.1)

mT

Với A là hoạt độ tích lũy, là tổng số phân rã hạt nhân xảy ra trong vùng nguồn,
đơn vị thường dùng là đơn vị hoạt độ thời gian ( Ci  h hay MBq-s)
DT: Liều hấp thụ tại cơ quan bia (rad, Gy)
mT: Khối lượng của cơ quan bia (g hay kg)
Ei: Năng lượng phát ra bức xạ thứ i (MeV)
yi: Tần suất phát ra năng lượng Ei
i  S  T  : Tỉ lệ hấp thụ của năng lượng phát ra từ cơ quan nguồn bị hấp thụ

trong cơ quan bia tương ứng với năng lượng Ei
k: Hằng số tỉ lệ, phụ thuộc vào đơn vị của các đại lượng trong biểu thức được
sử dụng (

rad  g
rad  g
Gy  kg
,
hoặc
). Nếu tính liều cho
Ci  h  MeV Ci  d  MeV
MBq  s  MeV

nhiều cơ quan nguồn đến cơ quan bia, thì công thức trên có thể viết lại:
DT   AS k
S

 y E  (T  S )
i

i i

i

mT

(1.2)

Tuỳ vào đơn vị của các đại lượng trong công thức tính liều chung, k có thể có
các giá trị sau:
k

3, 7.104 dis 3600s rad  g 1, 6.106 erg
rad  g
.
.
.
 2,13
s  Ci
h 100erg
1MeV
Ci  h  MeV

(1.3.1)


14

3, 7.104 dis 24.3600s rad  g 1, 6.106 erg
rad  g
k
.
.
.
 51.2
s  Ci
day
100erg
1MeV
Ci  d  MeV
k

106 dis Gy  Kg 1, 6.1013 J
Gy  kg
.
.
 1, 6.107
s  MBq
1J
1MeV
MBq  s  MeV

(1.3.2)

(1.3.3)

Trong YHHN, hoạt độ tích lũy trong vùng nguồn AS được lấy tích phân hàm
AS (t ) theo thời gian từ 0 đến t:
t

t

0

0

AS   AS (t )dt  A0  f S (t )dt

(1.4)

Trong đó A0 là hoạt độ ban đầu, f S  t  là hàm phân bố tỉ lệ hoạt độ trong vùng
nguồn theo thời gian t, hàm này có thể được biểu diễn bằng tổng các hàm mũ:
f S (t )  f1.e

 ( 1   p ) t

 f 2 .e

 ( 2   p ) t

 ....  f N .e

 ( N   p ) t

(1.5)

Với f1, f2, …, fN là tỉ lệ hoạt độ xác định bên trong vùng nguồn từ nguồn thứ
nhất cho đến nguồn thứ N và 1 , 2 ,..., N là hằng số bán hủy sinh học cho các nguồn
1,2,...,N, còn  p là hằng số phân rã vật lý .
Hiện nay, hệ thống đánh giá liều chiếu trong được chấp nhận bao gồm: công
thức Marinelli và Quimby, Ủy ban Liều Bức xạ Chiếu trong trong Y học của Mỹ
MIRD, Ủy ban Quốc tế về Bảo vệ Bức xạ ICRP, trang web Radar.
1.2.1. Công thức tính liều của Marinelli và Quimby cho tia bêta
Marinelli và Quimby chính là những người đầu tiên đặt nền móng cho việc
đánh giá liều hấp thụ thông qua những bài báo của mình xuất bản vào những năm
1948 và 1963 [48]. Marinelli và Quimby thành lập công thức tính liều cho tia bêta
như sau [108]:
D  73,8CE T

Trong đó D : Liều hấp thụ (rad)
E : năng lượng của tia bêta trên một phân rã hạt nhân (MeV)

(1.6)


15

C: mật độ nhân phóng xạ trong mô và C 

A0  f
( Ci / g )
mT

T: thời gian bán huỷ hiệu dụng tính theo ngày (d)
Công thức Marinelli và Quimby tương tự như công thức tính liều chung (1.1)
rad  g
, tỉ lệ hấp thụ cho bêta bằng 1. Và hoạt độ tích luỹ được
Ci  d  MeV

với k  51.2

lấy tích phân theo thời gian từ 0 đến  :
t





0

0

0

AS   AS (t )dt  A0  f S (t )dt  A0  f .e

 ( b   p ) t

dt  1, 443 fA0T

(1.7)

Với b là hằng số bán huỷ sinh học và  p là hằng số bán huỷ vật lý.
1.2.2. Hệ thống tính liều MIRD
MIRD được thành lập vào năm 1968 [48]. Công thức MIRD đã định nghĩa giá
trị S và thời gian lưu trú để làm đơn giản công thức tính liều chung, giá trị S được
định nghĩa như sau [108]:
S (T  S )  k 
i

yi Eii (T  S )
y  k  yi Ei i (T  S )
mT
i

(1.8)

Với i (T  S ) : Tỉ lệ hấp thụ riêng SAFs (Specific Absorbed Fractions)
Thời gian lưu trú  S được định nghĩa như sau [61]:
S 



AS
 AS  A0 . S  A0  f S (t )dt
A0
0

(1.9)

Thời gian lưu trú  S không phải là thời gian thông thường ta vẫn dùng mà mang
ý nghĩa là số phân rã xảy ra trong vùng nguồn trên một đơn vị hoạt độ ban đầu cấp
cho bệnh nhân. Đơn vị của thời gian lưu trú  S là Ci  h / Ci hoặc MBq  h / MBq .
Khi đó công thức đánh tính liều có dạng [61]:
DT   AS  S (T  S )   A0 S S (T  S )  A0  S S (T  S )
S

S

S

(1.10)


16

1.2.3. Hệ thống ICRP
Ủy ban Quốc tế về Bảo vệ Bức xạ ICRP được thành lập vào năm 1928. Tính
đến nay (năm 2010) ICRP đã xuất bản 132 ấn phẩm về an toàn bức xạ và khuyến
cáo trong an toàn đánh giá liều chiếu trong cho bệnh nhân [128]. Trong các ấn
phẩm tính liều chiếu trong, ICRP đưa ra định nghĩa năng lượng hấp thụ hiệu dụng
SEE (Specific Effective Energy):
SEE 

 y E  (T  S )W
i

i i

Ri

i

mT

(1.11)

Trong đó WRi là trọng số bức xạ của bức xạ thứ i [38], [50], [55].
Công thức tính liều tương đương:
HT  k U S SEE T  S 

(1.12)

S

Trong đó U S tương tự như AS trong công thức MIRD. Ban đầu theo ICRP, hoạt
độ tích luỹ được tính trong thời gian 50 năm đối với người trưởng thành và 70 năm
đối với trẻ em [38], đến năm 2008 trong ấn phẩm ICRP 106 thì hoạt độ tích luỹ
được tính trong khoảng thời gian từ 0 đến  [56] và thống nhất với phương pháp
MIRD.
Các ấn phẩm ICRP 53 [49], ICRP 80 [51], ICRP 106 [56] cung cấp các giá trị
liều cho mô hình phantom chuẩn; SG-2 [53], ICRP 94 [54] đưa ra tiêu chuẩn an
toàn trong điều trị.
1.2.4. Hệ thống tính liều tại Radar
Vào năm 2002, Stabin và cộng sự tại trường Đại học Vanderbilt đã sáng lập trang
web Radar [122]. Trên trang web này, công thức tính liều chung đã được đưa về
dạng đơn giản hơn:
D= NxDF

(1.13)


17

Với N: Số hạt nhân phân rã trong cơ quan nguồn (tương tự AS trong công thức
chung hay U S trong ICRP và AS trong công thức MIRD)
DF: Hệ số chuyển đổi liều (tương tự giá trị S trong công thức MIRD và SEE
trong công thức ICRP)
DF 

k  yi Eii
mT

(1.14)

Tại hệ thống tính liều Radar, các giá trị DFs được cung cấp miễn phí trên trang
web này.
Như vậy, mặc dù tồn tại nhiều hệ thống đánh giá liều như: công thức tính liều
Marinelli-Quimby, Ủy ban Liều Bức xạ chiếu trong trong Y học của Mỹ MIRD, Ủy
ban Quốc tế về Bảo vệ Bức xạ ICRP, trang web Radar. Nhưng các hệ thống này đều
có thể qui về công thức tính liều chung 1.1. Do đó, để đánh giá liều hấp thụ tại cơ
quan nguồn thì cần phải xác định 4 yếu tố sau:
+ Dữ liệu về phân rã hạt nhân bao gồm: Tần suất yi và năng lượng Ei
+ Khối lượng cơ mô (cơ quan) mT cần tính liều.
+ Hoạt độ tích lũy AS của DCPX tại các vùng nguồn.
+ Tỉ lệ hấp thụ i cho các loại bức xạ Ei có năng lượng tương ứng.
Trong đó yếu tố đầu tiên có thể xác định thông qua tham khảo dữ liệu phân rã
phóng xạ từ trang web Health Physics Society [126], khối lượng cơ quan bia được
xác định bằng máy siêu âm hoặc máy chụp cộng hưởng từ (MRI) và chụp cắt lớp
(CT). Vì vậy, việc tính liều chiếu trong qui về tính hoạt độ tích luỹ tại cơ quan
nguồn, và tính tỉ lệ hấp thụ riêng hoặc giá trị S dựa trên các mô hình tính.
1.3. Kỹ thuật xác định hoạt độ tích luỹ
Do hoạt độ tích lũy được tính theo công thức (1.4) nên hoạt độ tích lũy được
xác định thông qua xác định hoạt độ theo thời gian A(t). Ta phải đo hoạt độ phóng
xạ tại từng thời điểm, sử dụng kết quả đo để dự đoán hàm số hoạt độ theo thời


18

gian hoặc sử dụng các chương trình tính hoạt độ tích luỹ. Để xác định hoạt độ tích
luỹ tiến hành các bước: lập kế hoạch đo hoạt độ (bao gồm thời gian đo, phương
pháp đo và kỹ thuật đo); sau đó, tiến hành đo và xử lý dữ liệu.
Để chọn thời điểm đo phù hợp, khi đo đạc hoạt độ cần tham khảo thời gian
bán rã hiệu dụng hoặc thời gian lưu trú của DCPX. Việc lựa chọn phương pháp và
kỹ thuật đo hoạt độ phụ thuộc vào nhiều yếu tố sau: mục đích đo cho toàn thân
hay cơ quan riêng biệt hoặc lấy mẫu, năng lượng của các tia phát ra từ DCPX,
trang thiết bị đo hoạt độ của cơ sở YHHN, vị trí tập trung của DCPX và độ chính
xác của các kỹ thuật đo hoạt độ.
Trong phần này giới thiệu các thiết bị được dùng để đo hoạt độ và một số
phương pháp tính hoạt độ tích luỹ.
1.3.1. Các thiết bị đo hoạt độ
Việc đo hoạt độ bên trong cơ thể được phát triển từng bước từ những máy đo
hoạt độ không ghi hình cho đến những máy móc hiện đại không những cho biết
hoạt độ trong vùng nguồn mà còn bao gồm cả hình ảnh phân bố của vùng nguồn.
Các máy đo không ghi hình như: Buồng ion hóa [4], ống đếm Geiger - Muller
(GM), Detector nhấp nháy NaI (Tl) [4], máy đếm phóng xạ toàn thân [4]. Các kỹ
thuật ghi hình định lượng: Máy ghi hình nhấp nháy [4], máy chụp hình nhấp nháy
Gama Camera [107], máy chụp hình cắt lớp phát xạ đơn photon SPECT (Single
Photon Emission Computed Tomography) [5], máy chụp hình cắt lớp phát xạ
positron PET (Positron Emission Tomography) [5], kỹ thuật tự chụp phóng xạ ARG
(Autoradiography) [37].
Buồng ion hóa: Buồng ion hoá thường được sử dụng đo hoạt độ tia X hoặc tia
gamma.
Ống đếm GM: được sử dụng đo mẫu máu, các mẫu phóng xạ ngoài phát tia
bêta và gamma.


19

Detector nhấp nháy NaI(Tl): được sử dụng đo mẫu ngoài phát phóng xạ
gamma.
Máy đếm phóng xạ toàn thân: máy gồm một bộ phận phát hiện với tinh thể
NaI (Tl) lớn hay nhiều tinh thể nhỏ, được bố trí sao cho nhìn toàn bộ cơ thể với
phông phóng xạ thấp [4]. Nếu đo bằng detector có bao định hướng, để bệnh nhân
đứng hoặc ngồi ở khoảng cách thích hợp; đứng ở khoảng cách từ 3m đến 6m [16],
ngồi từ 2m đến 4m [16] hoặc từ 3m đến 7m [92].
Ghi hình nhấp nháy: phương pháp ghi hình giúp xác định sự phân bố của chất
phóng xạ trong cơ quan nguồn khi DCPX phải tập trung hơn các hẳn các cơ quan
khác [4].
Gamma Camera: ghi hình phẳng bằng có độ chính xác khi DCPX phân bố
trong một vùng hoặc những vùng phân biệt, không chồng lên nhau [21], [82], [108].
SPECT: máy ghi hình khá tốt với những vùng hoặc cơ quan nguồn chồng lên
nhau. Các kết quả ghi hình do SPECT hoặc SPECT kết hợp CT được dùng để đánh
giá hoạt độ trong các phép tính liều ở mức cơ quan và ở mức voxel với độ phân giải
khoảng 5-10 mm [21], [108].
PET: máy PET được dùng để ghi hình cho những nguồn phát ra positon.
Phương pháp được sử dụng đo cho cùng một đồng vị nguyên tố hóa học có cùng số
proton để đánh giá sự phân bố của dược chất phóng xạ. Để theo dõi sinh động học
của I-131 (phát tia bêta, tia gamma) có thể sử dụng đồng vị I - 124 (phát positon)
[63]. Các kết quả ghi hình do PET hoặc PET kết hợp CT được dùng để đánh giá
hoạt độ trong các phép tính liều ở mức cơ quan và ở mức voxel.
Phóng xạ tự chụp: xác định hoạt độ ở mức nhóm tế bào, tế bào và dưới mức
tế bào, với kích cỡ nhỏ (cỡ vài micromét) [37]. Hiện nay, việc định lượng hoạt độ
tại kích cỡ vài micromét bằng hình ảnh không thực hiện được. Thông tin về sự phân
bố hoạt trong nhóm tế bào, trong tế bào và dưới mức tế bào có thể được xác định
bằng máy tự chụp phóng xạ sử dụng phim hoặc tấm Photpho [21].


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×