Tải bản đầy đủ

CHOLINERGICS, ANTICHOLINERGICS, and ANTICHOLINESTERASES

Chương 22: CHOLINERGICS, ANTICHOLINERGICS,

và ANTICHOLINESTERASES
1.

Truyền tín hiệu tại synapse

Chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitters) của thần kinh ngoại biên (PNS): acetylcholine (Ach) và
noradrenaline (NA).
2.

Hệ thống cholinergic:

2.1.Hệ thống báo hiệu cholinergic

B1: Tổng hợp Ach (choline lấy từ neuron trước synapse).

B2: Ach liên kết với túi niêm mạc màng và được vận chuyển bởi protein vận chuyển.
B3: xuất hiện tín hiệu thần kinh → mở kênh ion canxi → nồng độ Calcium nội bào ↑ → túi kết dính với
màng tế bào → giải phóng Ach vào khoảng trống synapse.
B4: Ach vượt qua khoảng cách synapse → bám vào cholinergic receptors → kích thích neuron thứ tiếp

theo.
B5: enzyme acetylcholinesterase tại neuron sau synapse xúc tác phản ứng thủy phân Ach thành choline +
acetic acid.
B6: choline được protein vận chuyển đưa đến neuron trước synapse.
 Thuốc nhắm vào B4 và B5 (cholinergic receptors và enzyme acetylcholinesterase).


2.2.Hệ thống điều khiển trước synapse

2.3.Receptors cholinergic
Có hai loại cholinergic receptors. Muscarinic receptors (M) có mặt trong cơ trơn và tim. Nicotinic
receptors (N) có mặt trong cơ xương và trong các khớp thần kinh giữa các neuron (synapse).
3.

Acetylcholine: cấu trúc, mối quan hệ cấu trúc-hoạt động, và receptor
binding
Các cấu trúc quan trọng:
- Nguyên tử N tích điện dương (thay N bằng C
→ giảm hoạt tính).
- Khoảng cách từ N đến nhóm ester. Cầu
ethylene giữa ester và N không thể kéo dài.
- Không thể thiếu nhóm ester, nhóm ester lớn
sẽ làm hoạt tính ↓.
- Kích thước của phân tử (không ảnh hưởng
nhiều), phân tử có kích thước lớn → hoạt
tính ↓.
- Phải có hai nhóm methyl trên N. Có thể
thêm 1 nhóm ankyl lớn hơn vô N nhưng
trên N có >1 nhóm ankyl lớn sẽ làm hoạt tính ↓.

4.

Thiết kế các chất dẫn xuất Ach (↑ tính bền, ↓ sự thủy phân của thuốc)
4.1.Tấm chắn steric (↑ tính chọn lọc đối với muscarinic receptor).


4.2.Hiệu ứng điện tử (không tăng tính chọn lọc)
Nhóm acyl methyl đã được thay thế bằng NH 2 (este đã được thay thế bằng một nhóm urethane hoặc
carbamin) → cặp electron đơn lẻ trên nitơ tương tác với nhóm cacbonyl lân cận → ↓ tính ái điện tử.
4.3.Kết hợp các hiệu ứng điện tử và lá chắn steric (↑ tính chọn lọc đối với muscarinic


receptor).
vd: Thêm một nhóm β-methyl vào carbachol

5.

-

-

Các thuốc đối vận muscarinic cholinergic receptor

Chất đối vận cholinergic muscarinic receptor
Các nhóm alkyl (R) trên nitơ có thể lớn hơn
methyl.
N có thể là bậc ba hoặc bậc bốn (lưu ý: N bậc ba
có thể bị tích điện khi nó tương tác với
receptor).

Cho phép các nhóm acyl lớn (R1 và R2 = vòng
thơm hoặc dị vòng). (quan trọng)
Chất đồng vận cholinergic muscarinic receptor
- Chỉ có thể là methyl.
-

-

Phải là N bậc 4.

-

Chỉ cho phép nhóm acetyl.


6.

Các thuốc đối vận nicotinic cholinergic receptor
-

7.

Cấu trúc của receptor
-

-

8.

Dược tính của thuốc đối vận nicotinic tạo bởi hai nguyên tử nitơ tích điện cách nhau một khoảng
cách nhất định. Trong đó một N bám vào vị trí liên kết của cholinergic, N còn lại tương tác với một
nhóm ái nhân gần vị trí liên kết.

Nicotinic receptor là một kênh ion bao gồm 5 tiểu đơn vị protein. Có hai vị trí liên kết (α) cho mỗi
kênh ion. Nicotinic receptor xảy ra theo cặp, được liên kết với nhau bởi một cây cầu disulphide
giữa các tiểu đơn vị δ.
Muscarinic receptor là một G-protein-coupled receptor.

Anticholinesterase và acetylcholinesterase

8.1.Anticholinesterase: cùng hiệu ứng sinh học như một chất đồng vận cholinergic.


8.2.Acetylcholinesterase

8.3.Thuốc Anticholinesterase: có 2 loại chính: carbamates và organophosphorus.


8.3.1.Carbamates

8.3.2.Organophosphorus (ức chế không thuận nghịch)

-

Pralidoxime: thuốc giải độc organophosphorus.



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×