Tải bản đầy đủ

khảo sát tình hình điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn đa kháng bằng colistin phối hợp và một số tác dụng không mong muốn tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai

1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
DƯƠNG VĂN THỨC
KHẢO SÁT TÌNH HÌNH ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN BỆNH
VIỆN DO VI KHUẨN ĐA KHÁNG BẰNG COLISTIN PHỐI HỢP
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN BẠCH MAI
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
HÀ NỘI - 2013
2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
DƯƠNG VĂN THỨC
KHẢO SÁT TÌNH HÌNH ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN BỆNH
VIỆN DO VI KHUẨN ĐA KHÁNG BẰNG COLISTIN PHỐI HỢP
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN BẠCH MAI
Chuyên ngành: Hồi sức cấp cứu
Mã số: 62.72.31.01
LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
Hướng dẫn khoa học:
PGS.TS ĐẶNG QUỐC TUẤN

HÀ NỘI - 2013
3

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Stt Chữ viết tắt Ý nghĩa
1 A. baumannii Acinetobacter baumannii
2 BC Bạch cầu
3 BN Bệnh nhân
4 BV Bệnh viện
5 ClCr Độ thanh thải creatinin huyết tương
6 COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
7 Cre Creatinin
8 ĐTĐ Điện tâm đồ
9 ĐTTC Điều trị tích cực
10 E. coli Escherichia coli
11 Hb Hemoglobin
12 HC Hồng cầu
13 HSCC Hồi sức cấp cứu
14 HSTC Hồi sức tích cực
15 KQ Khí quản
16 KS Kháng sinh
17 KSĐ Kháng sinh đồ
18 MIC Nồng độ ức chế tối thiểu
19 MKQ Mở khí quản
20 MLCT Mức lọc cầu thận
21 NC Nghiên cứu
22 NK Nhiễm khuẩn
23 NKBV Nhiễm khuẩn bệnh viện
24 NKHBV Nhiễm khuẩn huyết bệnh viện
25 NKPBV Nhiễm khuẩn phổi bệnh viện
26 NKQ Nội khí quản
27
NKTNBV Nhiễm khuẩn tiết niệu bệnh viện
28
NMN Nhồi máu não
29 NT Nước tiểu
30 NXB Nhà xuất bản
31
P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa
32
S. aureus Staphylococcus aureus
33 SĐT Suy đa tạng
34 SNK Sốc nhiễm khuẩn
35 ST Suy tim
4
36 STC Suy thận cấp
37 TB Tế bào
38 TBMMN Tai biến mạch máu não
39 TKNT Thông khí nhân tạo
40 TM Tĩnh mạch
41 TMTT Tĩnh mạch trung tâm
42 VK Vi khuẩn
43 VPBV Viêm phổi bệnh viện
44 VTC Viêm tụy cấp
45 XHN Xuất huyết não
46 XN Xét nghiệm
5
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn bệnh viện (NKBV) là một trong những mối quan tâm
hàng đầu của Việt Nam cũng như trên thế giới, vì đây là nhiễm khuẩn mắc
phải khi bệnh nhân đã và đang nằm điều trị tại các bệnh viện. Nhiều nghiên
cứu cho thấy NKBV làm tăng tỷ lệ tử vong, tăng việc sử dụng kháng sinh,
tăng sự kháng kháng sinh của vi khuẩn, kéo dài thời gian điều trị, tăng chi phí
y tế vv… [7][9].
Nguyên nhân gây NKBV thường thay đổi theo thời gian và địa điểm
khác nhau, nhưng các vi khuẩn gây NKBV thường gặp chủ yếu là các chủng
vi khuẩn gram âm như; Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus,
Klebsiella spp, E.coli, pseudomonas aeruginosa
Các vi khuẩn trên kháng kháng sinh ngày càng gia tăng, hiện nay
đã xuất hiện một số loại vi khuẩn đã kháng hầu hết các kháng sinh thông
thường đang sử dụng tại các cơ sở y tế. Theo một nghiên cứu năm 2009 cho
thấy Acinetobacter baumannii chỉ còn nhạy rất thấp với kháng sinh
Meropenem và imipenem [12][6][15].
Một số nghiên cứu gần đây cho thấy kháng sinh colistin hiện nay nhạy
cảm tốt với một số loại vi khuẩn đặc biệt là các vi khuẩn gram âm gây nhiễm
khuẩn bệnh viện.
Hiện nay đã có nhiều nghiên cứu về NKBV được thực hiện với nhiều
mục tiêu nghiên cứu khác nhau. Tại Bệnh viện Bạch Mai đang sử dụng thuốc
kháng sinh Colistin thuộc nhóm polymycin phối hợp với một số kháng sinh
khác để điều trị NKBV do vi khuẩn đa kháng thuốc vì vậy chúng tôi tiến hành
6
nghiên cứu đề tài “ Khảo sát tình hình điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện do
vi khuẩn đa kháng bằng colistin phối hợp và một số tác dụng không
mong muốn tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai” nhằm hai
mục tiêu:
1. Đánh giá mức độ nhạy của một số loại vi khuẩn đa kháng gây NKBV
với colistin.
2. Nhận xét kết quả điều trị NKBV do vi khuẩn đa kháng bằng colistin
phối hợp và một số tác dụng không mong muốn.
7
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Một số vấn đề về nhiễm trùng bệnh viện
1.1.1. Định nghĩa nhiễm trùng bệnh viện
Khái niệm về nhiễm trùng bệnh viện muốn nói đến người bệnh bị
nhiễm vi sinh vật nói chung khi nằm điều trị tại bệnh viện, nguyên nhân gây
nhiễm trùng bệnh viện có thể là vi khuẩn, vi rút, ký sinh trùng. Nếu nguyên
nhân là vi khuẩn thì gọi là nhiễm khuẩn bệnh viện, nguyên nhân là vi rút thì
gọi là nhiễm vi rút.…. Tuy nhiên người ta thường gặp một tỷ lệ cao nguyên
nhân gây nhiễm trùng bệnh viện là vi khuẩn do vậy thường nghĩ tới là nhiễm


khuẩn bệnh viện.
Định nghĩa nhiễm khuẩn bệnh viện: Theo Trung tâm kiểm soát và
phòng bệnh Hoa Kỳ (United States of America Center for Disease Control and
Prevention USA-CDC) thì; Nhiễm trùng bệnh viện là một nhiễm trùng tại chỗ
hay toàn thân do phản ứng với sự có mặt của tác nhân gây bệnh ( hay độc tố của
nó) mà nó chưa có mặt hoặc chưa ủ bệnh lúc nhập viện [ ]. Nói một cách ngắn
gọn nhiễm trùng bệnh viện là nhiễm trùng mắc phải trong bệnh viện.
Thời gian ủ bệnh của đa số vi sinh vật thường là 48 giờ hoặc lâu hơn,
do vậy nhiễm trùng bệnh viện thường có biểu hiện xảy ra trên lâm sàng sau
48 giờ nhập viện.
Để chẩn đoán nhiễm khuẩn bệnh viện người ta thường dựa vào 2 tiêu chí là;
+ Có dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng tại vị trí nghi ngờ bị nhiễm
khuẩn, có kết quả xét nghiệm cận lâm sàng liên quan phù hợp. Kết quả nhuộm
soi nuôi cấy vi khuẩn từ bệnh phẩm tại vị trí nghi ngờ cho kết quả dương tính
với vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện.
8
+ Có kết luận chẩn đoán là nhiễm khuẩn bệnh viện do bác sỹ điều trị
hoặc kết luận hội chẩn chẩn đoán.
Một số trường hợp có thể coi là nhiễm khuẩn bệnh viện như; nhiễm khuẩn
mắc phải trong bệnh viện nhưng không có bằng chứng cho đến khi bệnh nhân
ra viện, nhiễm khuẩn bệnh viện ở trẻ sơ sinh qua đường đẻ.
Hậu quả của nhiễm khuẩn bệnh viện thường là làm tăng tỷ lệ tử vong, kéo
dài thời gian điều trị, tăng chi phí y tế, tăng sự kháng kháng sinh của vi khuẩn.
Nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện
Bạch Mai là; viêm phổi bệnh viện, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu
1.1.2. Dịch tễ học NKBV
1.1.2.1. Tình hình NKBV trên thế giới.
Nhiễm khuẩn bệnh viện hiên nay đang là vấn đề thời sự của thế giới,
diễn biến ngày càng trầm trọng, phức tạp gây hậu quả nặng nề như làm tăng
tỷ lệ tử vong, tăng chi phí điều trị y tế, sự kháng kháng sinh của vi khuẩn gia
tăng và tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện nói chung có xu hướng ngày càng tăng.
Năm 1985; theo trung tâm kiểm soát và phòng bệnh Mỹ đã có 5,7% bệnh
nhân nội trú bị mắc nhiễm khuẩn bệnh viện, vào thời điểm đó hàng năm Mỹ
phải chi phí thêm hàng tỷ đô la cho điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện.
Một nghiên cứu năm 1991 của Stamm W.E tại Mỹ cho thấy; tỷ lệ nhiễm
khuẩn bệnh viện tại khoa ĐTTC là 12,4%, tỷ lệ này cao hơn tỷ lệ NKBV tại
khoa Ngoại từ 2 đến 3 lần, cao hơn ở khoa Nội 5 lần
Tại châu Âu; năm 1995 một nghiên cứu tại 17 nước Tây Âu cho thấy tỷ
lệ NKBV chung là 20,6% trong đó viêm phổi bệnh viện là 46,9%, nhiễm
khuẩn đường tiết niệu là 17,6%, nhiễm trùng huyết là 12%.
9
Tại châu Á; Một nghiên cứu đa trung tâm tại Hàn Quốc năm 2000 cho
thấy tỷ lệ NKBV chung là 3,7% trong đó; nhiễm khuẩn bệnh viện tại khoa
Điều trị tích cực là 10,74%, viêm phổi bệnh viện là 17,2%, nhiễm khuẩn
đường tiết niệu là 30,6 %, nhiễm khuẩn huyết là 14,5% và nhiễm khuẩn vết
mổ là 15,5%.
Nguyên nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp ở các nước trên
thế giới rất nhiều và thường là do Acinetobacter baumannii, Pseudomonas
aeruginosa, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escheria coli,
candida…
1.1.2.2. Tình hình NKBV tại Việt Nam:
Tình hình nhiễm khuẩn bệnh viện tại Việt Nam đang có xu hướng gia
tăng, đặc biệt là ở các đơn vị cấp cứu - hồi sức tích cực. Đã có nhiều nghiên
cứu cho thấy nhiễm khuẩn bệnh viện làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân điều
trị nội trú, tăng chi phí điều trị và kéo dài thời gian nằm viện.
Tỷ lệ nhiễm khuẩn phổi bệnh viện cũng thường gặp nhất trong các
nhiễm khuẩn bệnh viện.
Báo cáo của ASTS Việt Nam năm 2006 khi khảo sát vi khuẩn gây
nhiễm khuẩn bệnh viện tại các bệnh viện lớn như Bệnh viện Bạch Mai, Trợ
Rẫy, Trung Ương Huế thì tỷ lệ nhiễm Acinetobacter baumannii 12,2% [ ]
Một nghiên cứu tại 11 bệnh viện trên toàn quốc năm 2011 cho thấy tỷ
lệ nhiễm khuẩn bệnh viện chung là 6,8%, trong đó nhiễm khuẩn bệnh viện tại
khoa ĐTTC cao nhất là 22% [ ].
Năm 2008 một nghiên cứu tại Bệnh viện Chợ Rẫy của tác giả Cao
Xuân Minh và cộng sự cho thấy A.baumannii nhạy với colistin 98,6% và
kháng với Imipenem và Meropenem lần lượt là 58,7 và 57,3% trong đó
A.baumannii kháng từ 3 kháng sinh trở lên chiếm 58,4%. [ 1]
10
Một nghiên cứu tại Bệnh viện Trưng Vương TP HCM thì nguyên nhân
gây NKBV thường gặp là A.baumannii 32,3%, S. aureus là 15,4%, Klebsiella
spp là 13,8%, E.coli là 9,7%, P.aeruginosa là 7,7% [ ].
1.1.3. Một số loại nhiễm khuẩn bệnh viện.
1.1.3.1. Viêm phổi bệnh viện
Định nghĩa: Viêm phổi bệnh viện là viêm phổi xảy ra sau 48 giờ sau khi
bệnh nhân nhập viện.
- Viêm phổi liên quan đến thở máy là viêm phổi xảy ra sau 48 giờ kề từ
khi bệnh nhân được đặt ống NKQ, TKNT và trong vòng 48 giờ sau khi rút
NKQ và thôi thở máy.
Viêm phổi bệnh viện liên quan đến thở máy là bệnh cảnh gặp chủ yếu
trong viêm phổi bệnh viện thường chiếm trên 90%.
Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi bệnh viện liên quan đến thở máy
- Lâm sàng:
Có đám thâm nhiễm mới, tồn tại dai dẳng hoặc thâm nhiễm tiến triển
thêm sau 48 giờ kể từ khi TKNT và có ít nhất 2 trong số các tiêu chuẩn sau:
+ Dịch tiết khí phế quản có mủ
+ Nhiệt độ sốt trên 38
0
C hoặc dưới 36
0
C
+ Số lượng bạch cầu >10000 tb/ml hoặc <5000tb/ml
+ Suy thoái trao đổi khí
- X-quang phổi; xuất hiện hình ảnh tổn thương thâm nhiễm kéo dài hoặc hình
ảnh tổn thương không điểm hình của viêm phổi
11
- Vi sinh học
+ Nội soi phế quản
- Xét nghiệm được coi là dương tính nếu vi khuẩn phát triển >=10
3
CFU/ml với phương pháp lấy bệnh phẩm bằng chổi quét có bảo
vệ (PSB) hoặc
- Vi khuẩn phát triển >=10
4
CFU/ml với phương pháp rửa phế quản
phế nang hoặc
- Vi khuẩn phát triển >=10
5
CFU/ml với phương pháp cấy dịch hút
phế quản.
+ Không nội soi phế quản
- Xét nghiệm được coi là dương tính nếu vi khuẩn phát triển
>=10
3
CFU/ml với phương pháp cấy đờm bảo vệ.
- Soi tươi đờm bằng kính hiển vi có độ nhạy cao [ ].
1.1.3.2. Nhiễm khuẩn đường tiết niệu
- Nhiễm khuẩn đường tiết niệu bệnh viện là nhiễm khuẩn mắc phải tại
bệnh viện xảy ra sau 48 giờ khi bệnh nhân nhập viện và thường liên quan đến
bệnh nhân đặt ống thông bàng quang. Đây là nhiễm khuẩn bệnh viện thường
gặp chỉ đúng sau viêm phổi bệnh viện chiếm khoảng từ 30-45% trong các
nhiễm khuẩn bệnh viện.
- Nhiễm khuẩn tiết niệu ngược dòng là cơ chế quan trọng nhất trong
nhiễm khuẩn tiết niệu bệnh viện, vi khuẩn từ bên ngoài xâm nhập vào đường
tiết niệu bệnh nhân qua trong lòng hoặc bên ngoài ống thông bàng quang khi
đặt vào bệnh nhân. Tỷ lệ nhiễm khuẩn đường tiết niệu sẽ tăng lên tỷ lệ thuận
với thời gian lưu ống thông bàng quang (tăng khoảng 3-10% nguy cơ nhiễm
mỗi ngày lưu ống thong).
12
- Các đường lây nhiễm khác như đường máu, bạch huyết, cơ quan lân
cận ít có vai trò hơn trong việc lây nhiễm các nhiễm khuẩn đường tiết niệu.
- Nhiễm khuẩn đường niệu có thường kín đáo, triệu chứng nghèo nàn, ít
rầm rộ nên thường khó phát hiện bằng triệu chứng lâm sàng.
Chẩn đoán
Nhiễm khuẩn tiết niệu có triệu chứng: Có ít nhất một trong các tiêu chuẩn
sau đây:
Tiêu chuẩn 1.
Bệnh nhân có ít nhất một trong các triệu chứng sau mà không tìm thấy
nguyên nhân khác. Sốt trên 38
0
C , đái khó, đái buốt, đau tức trên xương mu
và cấy nước tiểu dương tính vi khuẩn >=10
5
/ml
Tiêu chuẩn 2. Bệnh nhân có ít nhất hai trong các triệu chứng sau đây mà
không tìm thấy nguyên nhân nào khác. Sốt trên 38
0
C, đái khó, đái buốt, đau
tức trên xương mu và ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau; Nước tiểu có nitrat
dương tính hoặc có bạch cầu dương tính, soi tươi trên 10 bạch cầu/mm
3
nước
tiểu, nhuộm gram thấy vi khuẩn, cấy nước tiểu ít nhất 2 lần có cùng một tác
nhân gây bệnh vi khuẩn >=10
2
CFU/ml, cấy nước tiểu có một loại tác nhân vi
khuẩn số lượng <=10
5
/ml ở bệnh nhân đang dùng kháng sinh điều trị nhiễm
khuẩn tiết niệu có hiệu quả, bác sỹ chẩn đoán NKTN, bác sỹ quyết định điều
trị NKTN với kháng sinh phù hợp.
+ Nhiễm khuẩn tiết niệu không có triệu chứng
Có ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau.
Tiêu chuẩn 1.
Bệnh nhân có đặt thong tiểu trong vòng 7 ngày trước khi cấy và kết quả
cấy nước tiểu dương tính >=10
5
/ml với nhiều nhất là hai tác nhân và không có
các triệu chứng như sốt, đái khó, đái buốt, đau tức trên xương mu.
13
Tiêu chuẩn 2.
Bệnh nhân không đặt thong tiểu trong vòng 7 ngày trước lần cấy đầu tiên
và ít nhất 2 lần cấy nước tiểu dương tính cùng một loại vi khuẩn >=10
5
/ml với
nhiều nhất là 2 tác nhân và không có các triệu chứng như sốt, đái khó, đái
buốt và đau tức trên xương mu.
1.1.3.3. Nhiễm khuẩn huyết bệnh viện
* Định nghĩa: Nhiễm khuẩn huyết bệnh viện là xuất hiện bệnh cảnh nhiễm
khuẩn huyết (đa số biểu hiện bằng sốt, hoặc giảm than nhiệt, cơn rét run, tụt
huyết áp, thở nhanh, nhịp tim nhanh và rối loạn ý thức) xảy ra sau 48 giờ kể
từ khi nhập viện. Gọi là nhiễm khuẩn huyết tiên phát khi không tìm thấy ổ
nhiễm khuẩn nào khác có cùng tác nhân kèm theo [ ].
Nhiễm khuẩn huyết bệnh viện thường lien quan đến ống thông tĩnh
mạch đặc biệt là ống thông tĩnh mạch trung tâm [ ]. Nhiễm khuẩn huyết liên
quan đến ống thông được định nghĩa khi mầm bệnh phân lập được từ kết quả
cấy máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết bệnh viện trùng với vi khuẩn có
trong ống thông trong cùng thời điểm và không phải thứ phát do ổ nhiễm
khuẩn nào khác có cùng căn nguyên.
Nhiễm khuẩn liên quan đến ống thông được chẩn đoán khi xuất hiện
các dấu hiệu nhiễm khuẩn tại nơi đặt ống thông trong long mạch hoặc có ít
nhất 15CFU từ kết quả cấy bệnh phẩm lấy từ ống thông. Nguyên nhân thường
gặp nhất là coagulase negative staphylococcus và S.aureus sau đó là
Enterococcus spp, candida albicans, enterobacteriacae. [ ].
* Chẩn đoán
Nhiễm khuẩn huyết: có ít nhất một trong hai tiêu chuẩn sau.
Tiêu chuẩn 1. Cấy máu dương tính một hoặc nhiều lần và tác nhân
phân lập được từ máu không liên quan đến ổ nhiễm khuẩn nào khác.
14
Tiêu chuẩn 2. Có ít nhất một trong các dấu hiệu sau. Sốt trên 38
0
C, rét
run, tụt huyết áp kèm theo ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau. Test kháng
nguyên trong máu dương tính với H.influenzae, S.pneumoniae, N. menigitidis
hoặc liên cầu mà không liên quan đến ổ nhiễm khuẩn ở nơi khác.
Nhiễm khuẩn liên quan đến catheter:
Triệu chứng tại chỗ: Sưng tấy, đỏ đau, có mủ xét nghiệm bán định
lượng vi khuẩn trên 15CFU hoặc cấy định lượng trên 13CFU/ml.
1.1.3.4. Nhiễm khuẩn bệnh viện liên quan đến cơ quan hoặc các khoang trong
cơ thể.
Xảy ra trong vòng 30 ngày sau phẫu thuật, thủ thuật và có ít nhất một
trong các dấu hiệu sau.
Chảy mủ từ ống dẫn lưu cơ quan hoặc khoang trong cơ thể
Cấy dịch từ cơ quan hoặc khoang trong cơ thể theo phương pháp vô
trùng thấy vi khuẩn
Xuất hiện ổ áp xe hoặc chứng nhiễm khuẩn khác tại cơ quan hoặc
khoàn cơ thể được tìm thấy qua thăm khám trực tiếp.
Bác sỹ lâm sang hoặc phẫu thuật viên chẩn đoán nhiễm khuẩn cơ quan
hoặc khoang cơ thể.
1.1.4. Một số chủng vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện
Trong vi trùng học, nhà khoa học Gram đã tìm ra phương pháp nhuộm
màu vi khuẩn để phân biệt chúng. Nhóm bắt màu Tím được gọi là Gram
Dương (+), nhóm bắt màu hồng được gọi là Gram Âm (-). Các nhà dược lý
học cũng đã dựa và tác dụng của thuốc lên từng loại để được hướng dẫn sử
dụng đạt được hiệu quả tốt nhất và kinh tế nhất.
Nhóm thứ nhất: Thuốc có tác dụng chủ yếu lên các loại vi khuẩn Gram
Dương như: Penicillin, Ampicillin, Amoxyllin… và ít tác dụng đối với các vi
khuẩn Gram Âm.
15
Nhóm thứ hai: Thuốc có tác dụng mạnh đối với các vi khuẩn Gram
Âm, nhưng lại kém tác dụng với Gram Dương như: Streptomycin, Tylosin,
Tiamulin, Spyramycin…
Nhóm thứ ba: Thuốc có tác dụng tốt lên cả hai loại vi khuẩn Gram Âm
và Gram Dương như: Norfloxacin, Enrofloxacin, Oxytetracyclin … Nhóm
kháng sinh này người ta gọi là nhóm kháng sinh có phổ tác dụng rộng.
1.1.4.1. Acinetobacter baumannii
Acinetobacter baumannii là vi khuẩn gram âm, không lên men, thuộc
coccobacillus, sống ưu thế trong môi trường nước. A.baumannii tồn tại trong
25% trên da người khỏe mạnh. 33% nhân viên y tế mang vi khuẩn, trong
bệnh viện vi khuẩn có mặt nhiều ở dụng cụ máy thở, các ống thông (caterther,
sonde tiểu, ống nội khí quản, canuyn khí quản ) Phân phối nhiều trong tự
nhiên và trong môi trường bệnh viện, tồn tại tới 45% ở xung quanh khu vực
mở khí quản, có thể sống đến 25 ngày trong môi trường bề mặt khô.
A.baumannii có độc lực vi khuẩn tương đối thấp nhưng có tiềm năng
cao về độc lực (vỏ, lipopolysaccharide- LPS, bacterriocin)
Là tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện đáng chú ý trong những năm
gần đây.
Acinetorbacter baumannii kháng kháng sinh theo một số cơ chế sau:
+ Sản xuất men β-lactamase
+ Bơm ngược kháng sinh ra ngoài (Efflux pumps)
+ Tính thấm thấp của màng ngoài
+ Thay đổi đột biến các vị trí đích của kháng sinh
+ Sản xuất các men bất hoạt kháng sinh aminoglycosides.
A.baumannii gây một số nhiễn khuẩn bệnh viện như; viêm phổi liên
quan đến thở máy, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm màng
não, viên cơ tim….
16
1.1.4.2. Pseudomonas aeruginosa
Trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa-
P.aeruginosa) là vi khuẩn bắt màu gram âm, có hình dạng
thẳng hoặc hơi cong với một lông duy nhất ở một đầu. Kích
thước rộng 0,5 đến 1µm, chiều dài 1,5-5 µm.
Trực khuẩn mủ xanh dễ phát triển ở các môi trường nuôi
cấy thông thường như thạch thường, thạch máu, canh thang
Trực khuẩn mũ xanh có hai kháng nguyên là kháng
nguyên H và kháng nguyên O trong đó kháng nguyên O là
kháng nguyên bản chất lipopolysaccharide chịu được nhiệt
nên dùng để phân biệt trực khuẩn mủ xanh thành 12 nhóm.
P.aeruginosa gây bệnh do tiết nhiều emzyme và độc tố
khác nhau, cả nội độc tố và ngoại độc tố.
Vi khuẩn này dễ gây nhiễm khuẩn bệnh viện đặc biệt là
nhiễm khuẩn huyết bệnh viện, hậu quả nhiễm khuẩn thường
nặng nề do vi khuẩn kháng kháng sinh rất mạnh.
1.1.4.3. Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus là tụ cầu có men coagulase, nhờ men coagulase
này mà trên môi trường nuôi cấy có máu, vi khuẩn tạo nên các khuẩn lạc màu
vàng. Do vậy vi khuẩn này còn gọi là tụ cầu vàng
Tụ cầu vàng còn sản xuất nhiều yếu tố độc lực khác có liên quan đến
cấu tạo của vách vi khuẩn.
Vỏ polysaccharide: một số chủng tụ cầu vàng có thể tạo vỏ polysaccharide.
Vỏ này cùng với protein A có chức năng bảo vệ vi khuẩn chống lại hiện
tượng thực bào.
17
Hầu hết các chủng tụ cầu vàng đều có khả năng tổng hợp một loại
protein bề mặt (protein A) có khả năng gắn với mảnh Fc của các globuline miễn
dịch. Ngoài ra phần lớn các chủng tụ cầu đều có khả năng sản xuất một chất kết
dính gian bào. Nhờ chất này, vi khuẩn tạo được một lớp màng sinh học bao phủ
chính nó và vi khuẩn có thể phát triển trong lớp màng nhầy niêm mạc.
Các yếu tố độc lực ngoại bào
Ngoài coagulase và yếu tố kết cụm, tụ cầu còn sản xuất một số men
quan trọng góp phần tạo nên độc lực mạnh mẽ của chủng vi khuẩn này.
Hyaluronidase: men này có khả năng phá hủy chất cơ bản của tổ chức, giúp vi
khuẩn có thể phát tán trong tổ chức.
Hemolysine và leukocidine: phá hủy hồng cầu (tan máu) và gây chết
các tế bào hạt cũng như đại thực bào.
Exfoliatine: là các men phá hủy lớp thượng bì. Men này gây tổn thương
da tạo các bọng nước. Ví dụ điển hình là hội chứng Lyell do tụ cầu.
Sáu độc tố ruột (Enterotoxine A, B, C, D, E, F) bền với nhiệt. Các độc tố ruột
này đóng vai trò quan trọng trong ngộ độc thực phẩm.
Độc tố gây hội chứng sốc nhiễm độc: là nguyên nhân gây nên hội chứng sốc
nhiễm độc, một hội chứng sốc trầm trọng.
Hầu hết các chủng tụ cầu đều sản xuất được men penicillinase (beta-
lactamase). Men này phá hủy vòng beta-lactam, cấu trúc cơ bản của các
kháng sinh như penicilline G, Ampicilline và Ureidopenicilline, làm cho các
kháng sinh này mất tác dụng.
Tụ cầu vàng gây môt số bệnh nhiễm khuẩn; nhiễm khuẩn da mô mềm,
nhiễm khuẩn cơ quan bộ phận, nhiễm khuẩn phổi bệnh viện, nhiễm khuẩn
huyết bệnh viện []
1.1.4.4. Escherichia coli
18
Escherichia coli l trc khun ng rut bt mu gram õm, hỡnh que
hai u trũn. Trc khun cú kh nng lờn men nhiu loi ng v sinh hi.
E.coli thng gõy bnh tiờu chy, nhim khun ng tit niu bnh
vin, nhim khun huyt bnh vin, viờm mng nóo
1.1.5. Nuụi cy vi khun v khỏng sinh
1.1.5.1. Cỏc phng phỏp nuụi cy vi khun
* Cấy máu. Cấy máu trong trờng hợp nghi ngờ bệnh nhân bị nhiễm khuẩn
huyết, viêm nội tâm mạc, lấy máu khi bệnh nhân sốt, rét run, ớn lạnh và trớc
khi dùng kháng sinh.
Cách lấy máu; lấy máu tĩnh mạch bằng phơng pháp vô trùng, lấy 3-
10ml máu.
Môi trờng cấy máu; BHI, TSB, thioglycollat, L-cystein.
Chai cấy máu đợc ủ trong tủ ấm 35-37
0
C và theo dõi hàng ngày đánh
giá sự mọc lên của vi khuẩn.
* Cấy dịch mủ /đờm phế quản. Lấy bệnh phẩm là mủ dịch/đờm phế quản
bằng phơng pháp vô khuẩn, nhuộm gram nếu có vi khuẩn có thể làm KSĐ trực
tiếp hoặc cấy ngay vào hộp thạch phân lập.
ủ hộp cấy và quan sát vi khuẩn mọc trong 3 ngày nếu có kết quả tiến
hành định danh vi khuẩn và làm kháng sinh đồ.
* Cấy nớc tiểu. Lấy nớc tiểu của bệnh nhân nghi ngờ nhiễm khuẩn tiết niệu,
tốt nhất là lấy buổi sáng trớc khi dùng kháng sinh.
Nớc tiểu phải đợc cấy trong vòng 4 giờ sau khi lây, có thể ly tâm hoặc
cấy ngay trực tiếp vào dụng cụ cấy. ủ ấm và đọc kết quả qua một đêm.
1.1.5.2. Phng phỏp lm khỏng sinh .
* Phơng pháp khuếch tán trong thạch.
Phơng pháp này có nhiều kỹ thuật; đục lỗ, làm rãnh và làm đĩa giấy tẩm
kháng sinh.
19
Phơng pháp làm đĩa giấy thờng đợc sử dụng; trên hộp pestri chứa môi
trờng dinh dỡng đặc đã cấy vi khuẩn thuần khiết phân lập từ bệnh nhân. Đặt
các đĩa giấy tẩm các loại kháng sinh khác nhau lên bề mặt thạch, ủ ở nhiệt độ
37
0
C trong 18-24 giờ, đọc kết quả dựa vào đờng kính vòng vô khuẩn (không
có vi khuẩn mọc) để xác định vi khuẩn nhạy cảm hay không nhạy cảm với
kháng sinh.
* Phơng pháp pha loãng.
Kháng sinh đợc pha loãng dần trong một dãy ống nghiệm chứa môi tr-
ờng dinh dỡng lỏng. Sau đó cho một lợng nhất định vi khuẩn vào môi trờng, ủ
ở nhiệt độ 37
0
C trong vòng 18-24 giờ và đọc kết quả nồng độ kháng sinh tối
thiểu ức chế vi khuẩn ở ống môi trờng vẫn còn trong cuối cùng, từ đó xác định
sự nhạy cảm kháng sinh.
1.1.6. Điều trị NKBV
1.1.6.1.Nguyên tắc điều trị các loại NKBV
Luôn bắt đầu bằng lựa chọn điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm, tuỳ
theo các loại nhiễm khuẩn và các yếu tố nguy cơ đặc biệt để dự đoán căn
nguyên và chỉ định kháng sinh. Kháng sinh ban đầu có thể đợc điều chỉnh,
dừng lại hay tiếp tục ngay khi có kết quả xét nghiệm vi khuẩn về.
Rút ống thông trong tất cả các trờng hợp ống thông bị nhiễm khuẩn.
Không cần dùng kháng sinh nếu không có bằng chứng nhiễm khuẩn huyết.
Khi đã chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết mà không có biến chứng, cần bổ sung
một liệu trình kháng sinh đờng tĩnh mạch trong 2 tuần. Các biến chứng nh NK
huyết dai dẳng, viêm tắc tĩnh mạch nhiễm khuẩn, viêm nội tâm mạc cần kéo
dài thời gian sử dụng kháng sinh hơn nữa.
Với trờng hợp NKTNBV không có triệu chứng hoặc có vi khuẩn niệu
mà không có bạch cầu niệu, chỉ cần rút ống thông tiểu ra là đủ. Tuy nhiên cần
điều trị kháng sinh khi vi khuẩn phân lập đợc có nguy cơ gây nhiễm khuẩn
huyết (P. aeruginosa, S. aureus, Acinetobacter sp), hoặc bệnh nhân có giảm
bạch cầu, suy giảm miễn dịch, đang mang thai, mới phẫu thuật tiết niệu-sinh
dục. Trừ trờng hợp đã đề cập trên đây, các NKTNBV liên quan đến ống thông
đều phải đợc điều trị. Thời gian điều trị thay đổi từ 5-14 ngày tuỳ mức độ nặng
của nhiễm khuẩn. Khi đã có tình trạng nhiễm khuẩn huyết, cần bắt đầu ngay
20
kháng sinh theo kinh nghiệm, điều chỉnh khi có kết quả vi khuẩn học và điều
trị kháng sinh ít nhất 2 tuần.
Liệu pháp kháng sinh kinh nghiệm
Kháng sinh kinh nghiệm trớc hết dựa vào đặc điểm dịch tễ học NKBV
của từng bệnh viện. Hơn nữa, đặc điểm vi sinh vật gây NKBV, tính kháng
thuốc của chúng cũng khác nhau giữa các khoa HSTC và thay đổi theo từng
giai đoạn trong cùng một khoa.
Chẩn đoán NKBV trong các khoa HSTC gặp rất nhiều khó khăn, phức
tạp và dễ nhầm lẫn do thiếu các triệu chứng và dấu hiệu thờng gặp []. Khả
năng các xét nghiệm cho kết quả dơng tính giả thờng gặp vì có một tỷ lệ cao
các vi khuẩn c trú trong cơ thể mà không gây bệnh. Âm tính giả cũng hay gặp
ở những bệnh nhân đã điều trị kháng sinh trớc đó, do vậy không cho phép loại
trừ khả năng nhiễm khuẩn. Khởi đầu liệu pháp kháng sinh nên đặt ra khi xuất
hiện sốt, tăng bạch cầu và có tình trạng nhiễm trùng sau khi đã cẩn thận loại
trừ các nguyên nhân khác.
Chiến lợc điều trị kháng sinh theo những phác đồ riêng cho từng loại
nhiễm khuẩn, từng địa phơng, cân nhắc dùng kháng sinh theo tình trạng bệnh
lý, chỉ sử dụng kháng sinh phổ rộng khi cha rõ nguyên nhân.
Tóm tắt cách lựa chọn kháng sinh (ph lc 1)
(theo Rakel và Bope-Conns Current therapy 2001 Saunders).
1.1.6.2. Một số quan điểm về sử dụng kháng sinh khởi đầu không thích hợp
Dùng kháng sinh khởi đầu thích hợp đợc định nghĩa khi ít nhất một
kháng sinh đợc dùng nhạy in vitro với tất cả các mầm bệnh phân lập đợc. Nếu
vi khuẩn là P. aeruginosa, điều trị phải phối hợp kháng sinh và ít nhất 2 trong
số các kháng sinh đó nhạy cảm in vitro với P. aeruginosa . Các yếu tố khác
cần xem xét để đánh giá kháng sinh thích hợp bao gồm: liều và khoảng cách
giữa các liều, khả năng xâm nhập mô, thời điểm dùng thuốc, độc tính, nguy cơ
kháng kháng sinh, kháng sinh sử dụng trớc đó [].
Kháng sinh điều trị không thích hợp đợc định nghĩa khi kết quả xét
nghiệm vi khuẩn học cho thấy kháng sinh điều trị tại thời điểm chẩn đoán
NKBV không hiệu quả với tác nhân phân lập đợc. Có 2 trờng hợp xảy ra: thiếu
21
hẳn loại kháng sinh điều trị căn nguyên đó và loại kháng sinh đợc dùng đã bị
kháng . Dùng kháng sinh khởi đầu không thích hợp sẽ làm tăng tỷ lệ tử vong,
tăng rối loạn chức năng các cơ quan, tăng thời gian nằm viện và tăng tính
kháng thuốc. Ngay cả khi kháng sinh khởi đầu đợc thay thế bằng kháng sinh
thích hợp dựa trên các kết quả vi khuẩn học cũng không làm thay đổi kết quả
lâm sàng cũng nh tỷ lệ tử vong. Theo nhiều nghiên cứu gần đây, tỷ lệ kháng
sinh khởi đầu không thích hợp thay đổi từ 24-35%. Tất cả các nghiên cứu đều
thống nhất rằng kháng sinh khởi đầu thích hợp sẽ giúp ngăn chặn tiến triển
bệnh, giảm thời gian nằm viện, giảm tỷ lệ tử vong, điều trị đạt hiệu quả với chi
phí thấp hơn.
Để lựa chọn kháng sinh khởi đầu thích hợp, trớc hết cần lu ý vị trí và
mức độ nhiễm khuẩn, nên sử dụng kháng sinh phổ rộng ngay khi nghi ngờ
nhiễm khuẩn nặng. Kháng sinh lựa chọn phải có tác dụng trên tất cả các tác nhân
có thể tại khu vực trong cùng thời điểm. Liều điều trị phải cho phép có đủ kháng
sinh đến nơi nhiễm khuẩn và thuốc dung nạp tốt. Điều trị theo cơ chế hiệp đồng
hoặc đơn trị liệu tuỳ mức độ nhiễm khuẩn và chủng loại vi khuẩn . Sử dụng
kháng sinh mạnh cũng nên cân nhắc khi bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ: hôn
mê, chấn thơng sọ não, đái tháo đờng, suy thận, suy giảm miễn dịch Nguy cơ
kháng thuốc của vi khuẩn gia tăng khi bệnh nhân đã sử dụng kháng sinh trong
vòng 15 ngày trớc đó và thời gian thở máy trên 7 ngày . Nhiều nghiên cứu đã ghi
nhận các chủng vi khuẩn kháng kháng sinh nh: P. aeruginosa kháng
ciprofloxacin, piperacillin; S. aureus kháng oxacillin; Enterobacter kháng
cephalosporin thế hệ 3; E.coli kháng ciprofloxacin, ofloxacin; K. pneumoniae
kháng cephalosporin; A. baumannii kháng carbapenem.
Các quan điểm đợc đa số thống nhất hiện nay là:
Khởi đầu bằng kháng sinh thích hợp dựa trên các dữ kiện lâm sàng về bệnh
nhân, loại nhiễm khuẩn, dịch tễ học tại từng khu vực.
Đánh giá và thay đổi kháng sinh ban đầu dựa trên báo cáo kháng sinh đồ
Đánh giá kết quả điều trị và quyết định thời gian điều trị tuỳ theo đáp ứng
lâm sàng và tình trạng bệnh nhân.
1.2. Thuc khỏng sinh
1.2.1. Khỏng sinh colistin
22
1.2.1.1. Đại cương về colistin
Colistin lần đầu tiên được giới thiệu vào năm 1952 và được sử dụng
cho đến đầu những năm 1980 để điều trị các bệnh nhiễm trùng gây ra bởi trực
khuẩn Gram âm. In vitro, colistin đã chứng minh hoạt động tuyệt vời với
nhiều loại vi khuẩn hình que gram âm, kể cả Pseudomonas aeruginosa đa
kháng, Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumoniae. Phát hiện lâm
sàng gần đây về colistin hoạt động, đặc tính dược động, sử dụng lâm sàng,
kháng mới nổi, độc tính và điều trị kết hợp đã được xem xét. Phương pháp
tiếp cận gần đây việc sử dụng colistin kết hợp với các kháng sinh khác hứa
hẹn cho hiệu quả kháng khuẩn tăng. Có thể là colistin sẽ là thuốc điều trị cuối
cùng dòng 'chống lại các tác nhân gây bệnh đa kháng Gram âm.
Thuốc kháng sinh Colistin là một polypeptide mà chủ yếu bao gồm
colistin A và colistin B. PMB và colistin (polymyxin E) là chất chuyển hóa
peptide thứ nonribosomal chia sẻ một chuỗi simi-lar chính với chỉ khác nhau-
ence là ở vị trí 6, được thay thế bằng D-Phe trong PMBD-Leu colistin.
Colistin sulfate và CMS là hai hình thức của colistin. CMS là sản phẩm của
phản ứng của colistin với formaldehyde vàsodium bisulfite, dẫn đến Ngoai ra
của một nhóm sulfomethyl tới các amin bậc của colistin . Mặc dù CMS là
hình thành quản lý nuôi, nó trải qua chuyển đổi trong cơ thể để tạo thành
colistin, đó là chịu trách nhiệm về hoạt tính kháng khuẩn, và do đó CMS nên
được coi là một tiền chất không hoạt động .
1.2.1.2.Dược động học colistin
Colistin sulfat và colistin natri sulfomethat được hấp thu rất kém ở
đường tiêu hóa (chỉ khoảng 0,5%) và không được hấp thu qua da lành. Sau
khi uống, thuốc đào thải qua phân dưới dạng không đổi. Sau khi tiêm bắp
23
colistin natri sulfomethat từ 2 đến 3 giờ, thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết
tương. In vivo, một tỷ lệ nhỏ colistin natri sulfomethat có thể bị thủy phân
thành colistin. Colistin gắn lỏng lẻo vào các mô, song dạng sulfomethat thì
không kết gắn. Colistin không qua hàng rào máu - não, và xuất hiện rất ít
trong dịch nhãn cầu, dịch ổ khớp, dịch màng phổi.
Nửa đời huyết tương là từ 2 - 3 giờ. Colistin sulfomethat đào thải chủ
yếu nhờ quá trình lọc ở cầu thận dưới dạng không đổi hoặc dạng chuyển hóa.
Trong vòng 24 giờ, có thể tới 80% liều thuốc đã tiêm xuất hiện trong nước
tiểu. ở trẻ em thuốc đào thải nhanh hơn so với người lớn và thuốc đào thải
chậm ở người bị suy giảm chức năng thận.
1.2.1.3. Tương tác thuốc
Không dùng phối hợp colistin với cephalosporin hoặc kháng sinh
aminoglycosid vì làm tăng nguy cơ gây tổn thương thận.
Colistin tăng cường tác dụng ức chế thần kinh - cơ của các thuốc gây
giãn cơ không khử cực (tubocurarin, fazidinium bromid ). Tác dụng này tăng
khi kali huyết giảm hoặc nồng độ ion calci huyết thanh thấp. Các thuốc
cholinergic (kích thích đối giao cảm) ít có tác dụng trong trường hợp này.
Dùng đồng thời thuốc làm giảm nhu động ruột sẽ làm tăng hấp thu colistin
1.2.1.4. Độc tính và tác dụng không mong muốn
- Khoảng 20% người bệnh dùng polymyxin bị các tác dụng có hại cho
thận. Ngoài tác dụng phụ hay gặp nhất là hoại tử ống thận còn gặp cả viêm
thận kẽ. Dùng thuốc liều cao, kéo dài, suy thận là các yếu tố dễ gây nguy cơ
có hại cho thận. Các tổn thương thận do polymyxin gây ra thường hồi phục
được nhưng cũng có trường hợp vẫn nặng lên sau khi đã ngừng dùng thuốc.
24
- Phản ứng dị ứng:
- Hệ thần kinh (có tới 7% người bệnh có chức năng thận bình thường bị
ảnh hưởng): Tê quanh môi, rối loạn vận mạch, hoa mắt. Mất điều hòa vận
động, co giật, mất phương hướng, ngừng thở.
- Tiết niệu: Suy thận ( khi dùng liều > 10.000.000 đvqt/ngày) có thể phục
hồi sau khi ngừng colistin.
- Kích ứng màng não (tiêm thuốc vào ống tủy).
- Ðiếc, tổn thương ốc tai (khi nhỏ thuốc qua màng nhĩ bị thủng).
- Gây ức chế thần kinh - cơ.
1.2.1.5. Khuyến cáo cách sử dụng- Hội đồng thuốc điều trị Bệnh viện Bạch Mai
Dạng bào chế: Lọ bột pha tiêm
Thành phần:
Colistine methane sulfonate natri: 1.000.000 UI
Tương đương:
o 80mg Colistin methane sulfonat natri
o 33.3 mg dạng Colistin base
Phổ tác dụng: Colistin là kháng sinh diệt khuẩn có tác dụng trên các chủng vi
khuẩn Gram âm: Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriacea, Klebsiella
spp, Acinetobacter spp, Citrobacter spp, Escherichia coli, Haemophilus
influenzae.
Tất cả các chủng vi khuẩn Gram dương, một số chủng vi khuẩn Gram
âm như Burkholdreria cepacia, Neisseria, Serratia, Proteus, Bacteroides
fragilis và hầu hết các cầu khuẩn Gram âm đều đề kháng tự nhiên với thuốc.
25
Chỉ định:
Colistin chỉ được chỉ định trong các trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện
nặng do vi khuẩn Gram âm nhạy cảm với thuốc và đã đề kháng lại các kháng
sinh khác. Những quy định khi sử dụng thuốc:
- Chỉ nên sử dụng colistin sau khi có kết quả kháng sinh đồ cho thấy vi
khuẩn nhạy cảm với thuốc và không nhạy cảm với các kháng sinh nhóm beta
lactam, aminoside hoặc quinolon.
- Tham khảo ý kiến khoa Vi sinh về tình hình nhạy – kháng, MIC của vi
khuẩn đối với colistin trong bệnh viện.
- Tham khảo ý kiến khoa Dược về liều dùng, cách dùng của thuốc (nếu
còn chưa rõ thông tin)
- Không được sử dụng colistin đơn độc, nên phối hợp với các kháng sinh
khác như carbapenem, rifampicin, fluoroquinolon kể cả khi vi khuẩn đã đề
kháng với các kháng sinh này bởi vì tác dụng hiệp đồng đã được chứng minh.
- Theo dõi độ nhạy cảm của colistin trong quá trình điều trị: lấy mẫu
bệnh phẩm, tiến hành nuôi cấy định danh vi khuẩn và xác định lại độ nhạy
cảm của kháng sinh dựa theo kết quả kháng sinh đồ.
- Giám sát thường xuyên chức năng thận của bệnh nhân trong quá trình
điều trị thông qua theo dõi độ thanh thải creatinin huyết tương.
Cách dùng và liều dùng:
- Liều dùng được xác định căn cứ theo mức độ nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm
khuẩn, nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn (MIC), tuổi,
cân nặng và chức năng thận của bệnh nhân.
- Phải dùng một liều nạp trong vòng 24 h đầu. Sau đó chuyển sang dùng
liều duy trì.
- Liều nạp và liều duy trì trên từng cá thể bệnh nhân được tính theo công thức:
o Liều nạp (mg dạng base) = C
đích
x 2 x trọng lượng cơ thể (TBW/kg)

Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×