Tải bản đầy đủ

Nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất glycozid mới

LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn PGS.TS.
Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian
thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn GS.TSKH. Đặng Như Tại, các thầy, cô trong bộ
môn hữu cơ, trong khoa đã tạo điều kiện và giúp đỡ em thực hiện đề tài.
Em xin cảm ơn các thầy cô, các bạn đồng nghiệp làm việc tại Bộ môn Hóa –
Khoa Tài nguyên và Môi trường – Trường đại học Nông nghiệp Hà Nội đã tạo mọi
điều kiện giúp đỡ em trong quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Đề tài nghiên cứu Trọng điểm QGTĐ.08.03 của Đại
học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành tốt luận
văn này.
Em xin cảm ơn các chị phòng hoạt tính sinh học –Viện hóa học – Viện Khoa
học & Công nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ và chỉ bảo cho em trong quá
trình thực hiện đề tài.
Tôi xin cảm ơn các anh chị, các bạn học viên, các em sinh viên phòng Tổng
Hợp Hữu Cơ 1, các bạn học viên lớp K18- lớp Cao học Hóa đã trao đổi và giúp đỡ
tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Cuối cùng, với tất cả tấm lòng mình, tôi xin cảm ơn gia đình tôi - những
người đã luôn bên cạnh tôi động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và
thực hiện luận văn này.

Hà Nội, ngày 5 tháng 11 năm 2009
Học viên: Bùi Thị Thu Trang
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU..................................................................................................1
CHƯƠNG 1..............................................................................................2
TỔNG QUAN............................................................................................2
I.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT .........................................2
1.1.1. Tổng quan về thiocyanat và isothiocyanat.....................................................................2
1.1.2. Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat......................................................3
1.1.2.1. Phản ứng với amoniac.............................................................................................3
1.1.2.2. Phản ứng với amin bậc một....................................................................................4
1.1.2.3. Phản ứng với amino acid........................................................................................5
1.1.2.4. Phản ứng với enamin..............................................................................................6
1.1.2.5. Phản ứng với diamin ..............................................................................................6
1.1.2.6. Phản ứng với diazometan........................................................................................7
1.1.2.7. Phản ứng khử hóa nhóm isothiocyanat ..................................................................8
1.1.3. Phương pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat [7-9]............................................8
1.1.3.1. Bằng phản ứng của dẫn xuất halogen monosaccarid với thiocyanat vô cơ...........8
1.1.3.2. Phương pháp tổng hợp từ glucal...........................................................................10
1.1.3.3. Bằng phản ứng của các dẫn xuất monosaccarid deoxyamino thế với cacbon
disunfua hoặc thiophotgen.................................................................................................12
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID...........................................................13
1.2.1. Các phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid.............................................................13
1.2.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin..............................................................13
1.2.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4....................................................13
1.2.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic.........................13
1.2.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosunfua....................................................14
1.2.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất đi và tri thiosemicarbazid từ các amin...................14
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid...................................................................................14
1.2.2.1. Phản ứng với các aldehyd.....................................................................................14
1.2.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazole.................................15
CHƯƠNG 2............................................................................................17
THỰC NGHIỆm......................................................................................17
2.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-α-D-GALACTOPYRA-NOSYL BROMUA.....18
2.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL
ISOTHIOCYANAT..............................................................................................19
2.3. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL
THIOSEMICARBAZID.........................................................................................20
i
2.3.1. Phương pháp 1.........................................................................................................20
2.3.2. Phương pháp 2.........................................................................................................20
2.4. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL
THIOSEMICACZON BENZALDEHYD THẾ .............................................................21
2.4.1. Tổng hợp 3-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-
pyranosyl)thiosemicarbazon .............................................................................................21
2.4.2. Tổng hợp 4-clobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon ...............................................................................................................22
2.4.3. Tổng hợp 2-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-
pyranosyl)thiosemicarbazon .............................................................................................23
2.4.4. Tổng hợp 4-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-
pyranosyl)thiosemicarbazon .............................................................................................24
2.4.5. Tổng hợp 4-dimethylaminobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................25
2.4.6. Tổng hợp 3,4-dioximethylen benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl) –thiosemicarbazon ...............................................................................26
2.4.7. Tổng hợp 5-brom-2-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................27
2.4.8. Tổng hợp 3-metoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................28
2.4.9. Tổng hợp 2-metoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon...................................................................................28
2.4.10. Tổng hợp 3,4-dimetoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................29
2.4.11. Tổng hợp 3-metoxi- 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................30
2.4.12. Tổng hợp 3-etoxi- 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................30
2.4.13. Tổng hợp 4-methyl benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................31
2.4.14. Tổng hợp 4-flo benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................32
2.4.15. Tổng hợp 4-brom benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................32
2.4.16. Tổng hợp 3-hidroxi-4-metoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................33
2.4.17. Tổng hợp 2-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................34
2.4.18. Tổng hợp 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................34
2.4.19. Tổng hợp 4-isopropyl benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................35
2.4.20. Tổng hợp 2-clo benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)
thiosemicarbazon ...............................................................................................................36
ii
CHƯƠNG 3............................................................................................37
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN......................................................................37
3.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANO-SYLBROMUA......37
3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL
ISOTHIOCYANAT..............................................................................................37
3.3. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTO-
PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID......................................................................38
3.4. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTO-
PYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ .......................................40
3.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-
GALACTOPYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA BENZALDEHYD THẾ .........................59
3.5.1. Khả năng kháng trực khuẩn Gram âm Klebsiella pneumonia, cầu khuẩn Gram
dương Staphylococcus epidermidis, và nấm men Candida abbicans ...............................59
3.5.2 Tác dụng chống oxi hóa............................................................................................61
KẾT LUẬN..............................................................................................66
TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................67
iii
MỤC LỤC HÌNH VẼ
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl isothiocyanat............................................................38
Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl thiosemicarbazid......................................................40
Bảng 3.1 Các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl) thiosemicarbazon được tổng hợp...........................43
Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR đặc trưng của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon......45
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hằng số nhóm thế và
độ chuyển dịch hóa học của H trong nhóm CH=N................................47
Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon .....48
Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 13C NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon......55
Bảng 3.5. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ....................60
Hình 3.4 Các giếng thí nghiệm sau khi ủ ở 25oC trong 30 phút...........63
Bảng 3.6 Giá trị hiệu quả bắt giữ 50% gốc tự do (IC50) của các dẫn
xuất galactosylthiosemicacbazon........................................................63
Hình 3.5 Sự phụ thuộc của giá trị hiệu quả bắt giữ gốc tự do DPPH vào
nồng độ của một số hợp chất thiosemicacbazon.................................65
iv
MỤC LỤC BẢNG
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl isothiocyanat............................................................38
Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl thiosemicarbazid......................................................40
Bảng 3.1 Các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl) thiosemicarbazon được tổng hợp...........................43
Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR đặc trưng của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon......45
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hằng số nhóm thế và
độ chuyển dịch hóa học của H trong nhóm CH=N................................47
Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon .....48
Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 13C NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon......55
Bảng 3.5. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ....................60
Hình 3.4 Các giếng thí nghiệm sau khi ủ ở 25oC trong 30 phút...........63
Bảng 3.6 Giá trị hiệu quả bắt giữ 50% gốc tự do (IC50) của các dẫn
xuất galactosylthiosemicacbazon........................................................63
Hình 3.5 Sự phụ thuộc của giá trị hiệu quả bắt giữ gốc tự do DPPH vào
nồng độ của một số hợp chất thiosemicacbazon.................................65
v
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
Ac: Nhóm acetyl
13
C-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (Cacbon-13 Nuclear Magnetic
Resonance)
DMF: Dimetylformamit
DMSO: Dimetyl sunfoxit
DMSO-d
6
: Dimetyl sunfoxit được deuteri hoá
Đ
nc
: Điểm nóng chảy
Đ
s
: Điểm sôi
1
H-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic
Resonance)
HMBC: Phổ tương tác xa
13
C-
1
H (Hetheronuclear Multiple Bond Coherence)
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Phổ tương tác gần
13
C-
1
H (Hetheronuclear Single Quantum Correlation)
IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
Me: Nhóm metyl
δ: Độ chuyển dịch hoá học
σ: Hằng số nhóm thế Hammett
vi
MỞ ĐẦU
Sự phát triển của khoa học kỹ thuật đã đem lại cho con người nhiều thành tựu to
lớn phục vụ cho cuộc sống, nhưng bên cạnh đó nó cũng gây ra không ít những vấn đề
nhức nhối về sức khoẻ con người, đặc biệt các loại bệnh tật không ngừng gia tăng, đòi
hỏi phải có những loại thuốc mới thích ứng với chúng. Cùng với sự phát triển của hoá
học nói chung, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngày càng phát triển nhằm tạo
ra các hợp chất phục vụ cho đời sống dân sinh, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh
học đối với cơ thể người và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa
quan trọng khi áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị những căn bệnh hiểm nghèo, nâng
cao sức đề kháng cho người và động vật. Các hợp chất thuộc nhóm glycozid được biết
đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quí như: Kháng vi rút viêm gan, HIV, chống ung
thư... Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất glycozid mới và nâng cao hoạt
tính sinh học của chúng là vấn đề đang rất được quan tâm hiện nay.
Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học của các
monosaccarid, trong luận văn này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất của
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid bằng cách ngưng tụ
hợp chất này với benzaldehyd thế khác nhau.
1
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
I.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT
1.1.1. Tổng quan về thiocyanat và isothiocyanat
Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm isothiocyanat
với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS.
Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm điện cao và sẽ
mang điện tích âm còn nguyên tử cacbon sẽ mang điện tích dương.
R N C S
δ- δ+
Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử
isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên
kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS.
N C SR
+
HX
NHR C
S
X
Ngược lại, sự cộng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một tác nhân
thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-. Do cấu trúc cộng hưởng của nhóm NCS
nên sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc C=N.
R N
C
S
R N C S
R
N C
S
Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat mà đã mở ra một hướng nghiên
cứu về loại hợp chất dị vòng nitơ, dị vòng lưu huỳnh hay xa hơn là những hợp chất
tương tự như nucleozid [1]. Để tổng hợp được những hợp chất đó, các glycosyl
2
isothiocyanat được sử dụng như là chất khởi đầu và bằng hàng loạt những phương pháp
khác nhau, người ta đã tổng hợp được những dẫn xuất thio và đeoxi của monosaccarid.
Bên cạnh đó, người ta cũng nghiên cứu được sự chuyển hóa qua lại giữa
isothiocyanat và thiocyanat [1].

S C
N
S C N
Cơ chế phản ứng của anion thiocyanat với một hợp chất hữu cơ đã chỉ ra rằng sự
tấn công nucleophin của thiocyanat là bởi nguyên tử lưu huỳnh còn của isothiocyanat là
bởi nguyên tử nitơ.
Không chỉ vậy, người ta cũng rút ra nhận xét là trạng thái isothiocyanat được ổn
định về mặt nhiệt động hơn là thiocyanat [1], tất nhiên điều đó còn tùy thuộc vào các
điều kiện môi trường ngoài mà cân bằng dịch chuyển theo hướng nào.
1.1.2. Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat
1.1.2.1. Phản ứng với amoniac
Khi cho hợp chất monosaccarid isothiocyanat phản ứng với amoniac, sản phẩm
tạo thành là dẫn xuất thioure tương ứng. Đây là một sản phẩm trung gian để điều chế ra
các dẫn xuất khác nhau như thiothymin hay thiazol…, tất cả chúng đều có hoạt tính sinh
học cao [4].
Naito và Sano đã tổng hợp được 1-(tetra-O-acetyl-β-D-glucosyl)-2-thioure khi
thực hiện phản ứng giữa 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat và
amoniac. Sản phẩm thioure đó khi được xử lí với 3-metoxy-2-methylacryloyl cloride
trong dung dịch amoniac sẽ cho hợp chất 1-(tetra-O-acetyl-β-D-glucosyl)-2-thiothymin
3
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
NCS
AcO
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
NH
AcO
C
NH
2
S
N
NH
S
CH
3
O
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
AcO
NH
3
NH
4
OH
Cl
C
C CH
OCH
3
CH
3
O
1.1.2.2. Phản ứng với amin bậc một
Việc tổng hợp các dẫn xuất thioure khi cho các isothiocyanat tương tác với các
amin khác nhau đã được nhiều nhà khoa học quan tâm [3-6]. Điều đặc biệt chú ý ở đây
là các dẫn xuất thioure có khả năng đóng vòng rất cao để tạo thành các vòng thiazol,
thion, hay thiazolidinon trong những điều kiện thích hợp
C
NH
S
O
H
OAc
H
H
H
H
NH
AcO
AcO
OAc
O
H
H
H
H
H
OAc
AcO
AcO
OAc
N
N
CH
3
NH
2
O
CH
3
N
N
N
H
O
(CH
2
)
4
CH
3
O
H
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
NH
2
NHCO(CH
2
)
4
)CH
3
O
H
OAc
H
H
H
H
NCS
AcO
AcO
OAc
O
H
NH
2
H
H
H
H
OAc
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H
H
H
H
NH
AcO
AcO
OAc
N
N
N
S
O
O
CH
3
CH
3
Sự cộng hợp vòng này có thể được giải thích chi tiết qua sự tạo thành các sản
phẩm trung gian của dẫn xuất thioure. Ví dụ như:
4
R N C S
NH
2
(CH
2
)
2
Cl
C
5
H
5
N, MeCN
NH
S
NH
R
(CH
2
)
2
Cl
NH
S
N
R
1.1.2.3. Phản ứng với amino acid
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với các aminoacid cũng đã được nhiều
tác giả đề cập đến. Phương pháp đơn giản nhất là phương pháp của Haring và Johnson.
Hai ông đã tổng hợp D-glucosylhydantoin và dẫn xuất thio của nó khi xử lí isothiocyanat
với glycin ethyl este trong pyridin:
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
N=C=S
AcO
NH
2
CH
2
COOH
C
5
H
5
N
NH
N
SO
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
AcO
Một điều khá thú vị trong phản ứng này là sự cộng hợp thành các vòng
thioquinazolinon và thiopyrimidinon khi thực hiện phản ứng trong benzen sôi và có mặt
xúc tác ZnCl
2
[6]:
R N C S
NH
2
R'O
2
C
N
H
N
O
R
S
+
C
6
H
6
ZnCl
2
g l y c o s y l t h i o q u i n a n o l i n
R= 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-
β
-D-glucopirannozyl
5
R N C S
+
C
6
H
6
ZnCl
2
g l y c o s y l p y r a z o l - 4 - t h i o p y r i m i d i n - 6 - o n
N
H
N
NH
2
COOH
N
NH
S O
N NH
R
R= 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-
β
-D-glucopirannozyl
1.1.2.4. Phản ứng với enamin
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với các enamin thường cho nhiều sản
phẩm khác nhau do tính electrophin của nhóm isothiocyanat. Tùy điều kiện phản ứng mà
chúng có thể phản ứng vào nhóm amin hay vào nguyên tử cacbon không no. Tuy nhiên
tất cả các sản phẩm thế của phản ứng này đều rất dễ dàng đóng vòng tạo thành các vòng
tương ứng [6]
R N C S
+
N
MeN
H
3
C
O
NH
2
O
N
H
MeC
NH
2
O
O
NHR
S
N
MeN
O
Me
O
N
H
S
NHR
N
O
O
NH
C NHR
S
Me
N
MeN
O
Me
O
N
H
S
R = 2 , 3 , 4 , 6 - t e t r a - O - a c e t y l - - D - g l u c o p y r a n o s y l -
β

1.1.2.5. Phản ứng với diamin
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với điamin thường tạo thành sản phẩm
thioure tương ứng, đồng thời xảy ra sự đềsunfua hóa đóng vòng bằng methyl iođua trong
THF [6]
6
R N C S
N
NH
2
NH
2
NH
2
NH C
S
NHR
N
NH
N
NHR
NMe
N
NH
2
NH
2
O
O
Me
MeN
N
NH
NH
2
O
O
Me
C
NHR
S
MeN
N
NH
N
O
O
NHR
Me
Cơ chế của phản ứng này đã được Takahashi giải thích qua quá trình S-ankyl hóa
ngay lập tức thioure với methyl iodua cho sản phẩm S-methyl-thiopseudoure. Tiếp sau
đó là sự tách loại nucleophin nội phân tử metanthiol cho sản phẩm glycosylimidazol.
1.1.2.6. Phản ứng với diazometan
Khi thực hiện phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với diazometan, sản
phẩm tạo thành là glycosyl amino-1,2,3-thiadiazol hoặc semicacbazid tương ứng tùy
thuộc vào điều kiện phản ứng [6]
R N C S
+
R
1
CH
-
N
+
N
N
N
S
R
1
RHN
R
1
= H , C O O E t
g l y c o s y l a m i n o - 1 , 3 , 4 - t h i a d i a z o l
Một số dẫn xuất có nhóm isothiocyanat đính với C-1 của cacbohydrat khi phản
ứng với diazometan còn cho vòng oxathiazol. Ví dụ như C.Gmernicka-Haftek [6] đã
thực hiện phản ứng của 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat với
diazometan để được sản phẩm là 2-(penta-O-acetyl-D-gluco-penthtol-1-yl)-4-oxathiazol
với hiệu suất cao.
7
CH
2
OAc
AcO H
H OAc
H OAc
H
H OAc
O
N C S
OAc
CH
2
-
N
+
N
CH
2
OAc
AcO H
H OAc
H OAc
H
H OAc
O NH
S
N
2
+
OAc
CH
2
OAc
AcO H
H OAc
H OAc
H
H OAc
N
O
S
OAc
1.1.2.7. Phản ứng khử hóa nhóm isothiocyanat
Dưới những tác nhân khử hóa như triethyl photphin, triethyl photphit, hay
triphenyl thiếc hydrit, các monosaccarid isothiocyanat tạo thành các sản phẩm isonitrin
(isoxianua). Tuy nhiên, khi khử hóa monosaccarid isothiocyanat bằng tributyl thiếc
hydrit trong benzen với sự có mặt của azobis(isobutanonitril) (AIBN) cho ta sản phẩm là
isonitrin và dẫn xuất 1,5-anhydro-D-gluxitol tương ứng [5, 6]:
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H R
OAc
N
C
S
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H R
OAc
N
C
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H R
OAc
H
+
Bu
3
SnH
C
6
H
6
, AIBN
R : - O A c , - N H A c
1.1.3. Phương pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat [7-9]
1.1.3.1. Bằng phản ứng của dẫn xuất halogen monosaccarid với thiocyanat vô cơ
Lần đầu tiên E.Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccarid
bằng cách xử lí acetylglycosyl halogenua với thiocyanat vô cơ trong dung môi phân cực.
Tuỳ theo khả năng hoạt động của halogen X và điều kiện phản ứng mà sản phẩm tạo
thành là thiocyanat hoặc isothiocyanat, trong đó glucosyl thiocyanat có thể đồng phân
hoá ở mức độ nào đó thành isothiocyanat tương ứng.
8
R X SCN
R SCN
R NCS
+
t
Chẳng hạn như sản phẩm 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl
isothiocyanat đã được E.Fisher tổng hợp bằng cách cho dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-
α-D-glucopyranosyl bromua tương tác với bạc thiocyanat trong xilen khan hoặc với kali
thiocyanat trong aceton, sản phẩm tạo thành là dẫn xuất isothiocyanat tương ứng.
Điều khá thú vị ở đây là sản phẩm 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-β-D-
glucopyranosyl isothiocyanat cũng được tạo thành khi cho 1,3,4,6,-tetra-O-acetyl-2-
amino-2-deoxy-α-D-glucopyranozơ hydrobromit phản ứng với bạc thiocyanat, trong
phản ứng này xảy ra sự di chuyển O-acetyl thành N-acetyl.
O
OAc
H
H
H
AcO
OAc
H NH
3
Br
H
CH
2
OAc
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H NHAc
NCS
CH
2
OAc
O
Cl
H
H
H
AcO
OAc
H NHAc
H
CH
2
OAc
AgSCN
AgSCN
Về cơ chế, đầu tiên oxazolin được tạo thành ngay lập tức khi đehydrat hóa sản
phẩm 1,2-(orthoacetyl)amit. Sau đó là sự tấn công của ion thiocyanat vào C-1 với sự đảo
ngược cấu hình Walden.
O
O
H
H
H
AcO
OAc
H HN
H
CH
2
OAc
C
OH
CH
3
O
O
H
H
H
AcO
OAc
H
N
H
CH
2
OAc
C CH
3
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H NHAc
NCS
CH
2
OAc
- H
2
O NCS
Gần đây một số nhà khoa học đã đề xuất một phương pháp tổng hợp mới với qui
trình đơn giản, hiệu quả kinh tế cao. Theo phương pháp này các dẫn xuất glycosyl
isothiocyanat được tổng hợp bằng phản ứng của glycosyl halogenua với KSCN trong
9
môi trường phi proton với sự có mặt của chất xúc tác chuyển pha (C
4
H
9
)
4
NHSO
4
. Đầu
tiên phương pháp được áp dụng điều chế 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl-
isothiocyanat và 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl
isothiocyanat.
O
Br
OAc
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H
H
H
H
NCS
AcO
AcO
OAc
O
Cl
NHAc
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
(C
4
H
9
)
4
NHSO
4
+
KSCN
CH
3
CN
O
H
NHAc
H
H
H
H
NCS
AcO
AcO
OAc
(C
4
H
9
)
4
NHSO
4
KSCN
CH
3
CN
+
Sau đó phương pháp được mở rộng để tổng hợp một số các dẫn xuất
isothiocyanat khác như: β-ribofuranosyl isothiocyanat, α-arabinopyranosyl
isothiocyanat....và nhiều loại xúc tác chuyển pha khác nhau đã được sử dụng như TBA
(tetrabutyl amoni bromua), TBBA (tributyl bensyl amoni bromua),…
1.1.3.2. Phương pháp tổng hợp từ glucal
Glucal là các dẫn xuất không no của monosaccarid, trong đó nguyên tử cacbon
glycozid tham gia vào việc tạo thành liên kết đôi C=C. Các phương pháp tổng hợp đi từ
glucal bao gồm sự đồng phân hóa bằng nhiệt, các phương pháp thế và cộng hợp nhóm
isothiocyanat vào glucal. Các phương pháp này chủ yếu để điều chế các glycosyl
isothiocyanat không no.
a) Đồng phân hóa các monosaccarid thiocyanat không no
Một hướng khá đơn giản trong việc tổng hợp glycosyl isothiocyanat là đồng phân
hóa các thiocyanat tương ứng. Người đầu tiên thực hiện phản ứng đó là Ferrier và
Vethaviyasa. Phản ứng chỉ xảy ra khi được đun nóng [10-13]
10
O
OEt
NCS
OMs
H
O
OEt
H
NCS
OMs
t
b) Phương pháp thế nhóm isothiocyanat vào glucal
Guthrie và Irvine đã phát triển việc tổng hợp những hợp chất isothiocyanat không
no, bắt đầu từ hỗn hợp của monosaccarid azid không no với triphenylphotphin trong
cacbon disunfua cho sản phẩm 1,2-dehidroxi-3-isothiocyanat tương ứng. Sản phẩm này
cũng được tạo thành khi D-glucal triacetat phản ứng với kali thiocyanat trong acetonitrin
trong sự có mặt của xúc tác bo triflorua.
O
OAc
O
OAc
O
OAc
NCS
O
OAc
OAc
AcO
N
3
AcO
N
3
AcO
AcO
Ph
3
P
CS
2
KSCN, MeCN
BF
3
, Et
2
O
Tiến trình của phản ứng này có thể được giải thích qua sự tạo thành
oxocacbonium kết hợp với một tác nhân nucleophin ở C-3 trong sự có mặt của acid.
O
OAc
OAc
c) Phản ứng cộng hợp thiocyanat vào liên kết C=C
Igarashi và Honna đã thực hiện phản ứng cộng hợp thiocyanat vào hợp chất 3,4,6-
tri-O-acetyl-1,5-anhidro-2-deoxy-D-arabino-hex-1-enitol khi hai ông xử lí với chì
thiocyanat trong hỗn hợp của acid acetic, anhidrit acetic và cacbon tetraclorua. Phản ứng
11
cho ra bốn đồng phân nhưng sản phẩm 3,4,6-tri-O-acetyl-1-isothiocyanat-2-thiocyanat-
α-D-arabinopyranozơ là sản phẩm chính.
O
OAc
OAc
OAc
O
OAc
OAc
OAc
SCN
NCS
Pb(SCN)
2
, AcOH
Ac
2
O, Br/CCl
4
1.1.3.3. Bằng phản ứng của các dẫn xuất monosaccarid deoxyamino thế với cacbon
disunfua hoặc thiophotgen
Ramjeesingh và Kahlenberg đã tổng hợp được sản phẩm 6-deoxy-6-
isothiocyanat-D-glucopyranozơ khi xử lí dẫn xuất 6-deoxy-6-amino tương ứng với
cacbondisunfua trong sự có mặt của dixiyclo hexyl cabodiimit (DCC) [14-16]
O
O
H
OH
O
CH
CH
2
NH
2
O
Me
2
C
CMe
2
O
O
H
OH
O
CH
CMe
2
CH
2
NCS
O
Me
2
C
CS
2
DCC,
1 0
0
C
O
OH
NCS
OH
OH
OH
50% TFA
Tương tự như vậy, P.Gemieiner và Augustin đã điều chế được 1,3,4,6-tetra-O-
acetyl-2-deoxy-2-isothiocyanat-α-D-glucopyranozơ khi xử lí 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-
deoxy-2-amino-α-D-glucopyranozơ hydroclorua với thiophotgen khi có mặt canxi
cacbonat trong dung môi diclometan.
O
OAc
H
H
H
AcO
OAc
H NH
2
.HCl
H
OAc
O
OAc
H
H
H
AcO
OAc
H NCS
H
OAc
CSCl
2
, CaCO
3
CH
2
Cl
2
, H
2
O
12
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID
Thiosemicarbazid là hydrazid của acid carbamic. Nó tồn tại ở dạng tinh thể màu
trắng, có nhiệt độ nóng chảy khoảng 183
0
C và độ tan trong nước khoảng 10%.
Thiosemicarbazid là một lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các hợp chất dị
vòng 5 cạnh. Bên cạnh đó, các dẫn xuất của chúng còn có nhiều hoạt tính sinh học quan
trọng. [17-25]
1.2.1. Các phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid
1.2.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin

N
N
R
5
R
4
R
3
R
2
+
N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
R
1
R
2
R
1
N C S
Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhưng
hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản.
1.2.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH
4

N
H
R
4
N
R
3
S
N
R
1
H
R
4
N
N
S
NH
R
1
R
3
NaBH
4
Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, đi hoặc tri của
thiosemicarbazid.
1.2.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các
thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66-73% phụ thuộc
vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ:
13

N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
R
1
R
2
X
N
R
1
R
2
S
+
R
5
N
R
4
NH
R
3
X= Cl; OAnk; SAnk; NH
2
(C=S)S; (ROOC)S
1.2.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosunfua

N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
H
H
R
5
N
R
4
N
R
3
CN
H
2
S
Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc đi thiosemicarbazid.
1.2.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất đi và tri thiosemicarbazid từ các amin
Phản ứng đi qua hai bước: Bước đầu ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4-
triazolyl hoặc bis(imidazoyl) methylthion trong dung môi điclometan ở nhiệt độ phòng.
Bước 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung môi
điclometan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo thành.

X
X
S
+
NH
R
1
R
2
+
N NH
R
3
R
5
R
4
N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
R
1
R
2
X= Cl; OAnk; SAnk; NH
2
(C=S)S; (ROOC)S
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid
1.2.2.1. Phản ứng với các aldehyd
Thiosemicarbazid có thể dễ dàng ngưng tụ với hợp chất cacbonyl. Sản phẩm
ngưng tụ sinh ra được gọi là thiosemicarbazon.
14
H
2
N-CS-NH-NH
2
+
O=C
R
1
R
2
H
2
N-CS-NH-N=C
R
1
R
2
NH
2
C
S
NH NH
2
+
Cl
CHO
Cl
CH N NH C
S
NH
2
+
H
2
O
C
2
H
5
OH
CH
3
COOH
1.2.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazole
Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid và
dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazole là CS
2
và TMTD (Tetramethylthiuram
đisunfua).
Với CS
2
, phản ứng này đã được nghiên cứu vào năm 1956 [22]. Đây là phương
pháp cổ điển nhất để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazole. Phản ứng được thực
hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80
0
C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản ứng diễn ra trong môi
trường kiềm yếu thì chỉ 50% tạo sản phẩm mong muốn. Sản phẩm trung gian được tạo
thành là (H
2
N-NH-CS)
2
S cần có acid mạnh mới chuyển hoá tạo thành dẫn xuất
thiadiazole. Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra qua một bước.
Phương trình phản ứng như sau:
R NH C
S
NH NH
2
+
CS
2
+
NaOH
S
NN
NH
R
SNa
+
NaHS
+
H
2
O
H
+
NH
R
S
NN
SH
Tetramethylthiuram disunfua (TMTD) hay thiuram, là chất xúc tiến lưu hoá cao
su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng
hợp các dẫn xuất 2-mercapto-1,3,4-thidiazole. TMTD được điều chế bằng cách ôxi hoá
15
muối natri của acid N-ankyl dithiocarbamic với các chất oxi hoá như hyđropeoxit, natri
nitrit.... Sơ đồ phản ứng như sau:

R NH C
S
SNa
R NH C
S
S S
C
S
R
oxi ho¸
Phản ứng của các thiosemicarbazid và TMTD xảy ra theo phương trình sau:

R NH C
S
NH NH
2
+
TMTD
S
NN
NHR
SH
+
+
S
H
2
S
Phản ứng tiến hành trong dung môi phân cực hoặc không proton như DMF,
đioxan….
16
CHƯƠNG 2
THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy được đo bằng phương pháp đo mao quản trên máy đo điểm nóng
chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh). Phổ hồng ngoại được ghi trên máy phổ
FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) bằng phương pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr
hoặc ép viên với KBr. Phổ
1
H NMR và
13
C NMR được ghi trên máy phổ AVANCE
AV500 Spectrometer (BRUKER, Đức) ở tần số 500 MHz, dung môi DMSO-d
6
, chất
chuẩn nội TMS. Phổ MS được ghi trên máy phổ LC-MS-OBBITRAP-XL Thermo
SCIENTIFIC-USA bằng phương pháp [M-H].
Sơ đồ phản ứng chung như sau:
O
OH
OH
H
H
OH
H
H
OH
H
OH
1, Ac
2
O/ HClO
4
O
Br
OAc
H
H
AcO
H
H
AcO
H
OAc
2, Br
2
/ P
®á
/ H
2
O
17
Pb(SCN)
2
toluen
O
H
OAc
H
H
OAc
H
NCS
AcO
H
AcO
H
2
N-NH
2
.H
2
O
O
H
OAc
H
H
AcO
H
NHCSNH-NH
2
AcO
H
OAc
Ar-CH=O
Ar = nhân phenyl

O
H
OAc
H
H
AcO
H
NHCSNH-N=CH-Ar
AcO
H
OAc
2.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-α-D-GALACTOPYRA-
NOSYL BROMUA

O
OH
OH
H
H
OH
H
H
OH
H
OH
1, Ac
2
O/ HClO
4
O
Br
OAc
H
H
AcO
H
H
AcO
H
OAc
2, Br
2
/
P
®á
/ H
2
O
Nhỏ từng giọt 2,4 ml acid pecloric 54% vào trong bình cầu ba cổ dung tích 250
ml có chứa 40 ml anhiđrit acetic, lắp máy khuấy, nhiệt kế, sinh hàn hồi lưu. Khi nhỏ giọt
acid pecloric, phản ứng toả nhiệt mạnh nên tốc độ nhỏ giọt khoảng 1-2 giây/giọt để giữ
được nhiệt độ của phản ứng dưới 20
o
C. Sau đó, dung dịch được làm ấm lên nhiệt độ
phòng và thêm từ từ 10 gam α-D-galactose với tốc độ sao cho nhiệt độ của phản ứng
khoảng 30-40
o
C. Khi cho hết galactose vào, khuấy thêm khoảng 30 phút nữa. Sau khi
18

Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×