Tải bản đầy đủ

Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới của dị vòng 4(3H)-Quinazolinon) có tác dụng sinh học






























Công trình được hoàn thành tại:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH




NGUYỄN NGỌC VINH



NGHIÊN CỨU TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT MỚI
CỦA DỊ VÒNG 4(3H)-QUINAZOLINON
CÓ TÁC DỤNG SINH HỌC


Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế
Mã số: 3. 02. 01


TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC






TP. HỒ CHÍ MINH – 2007

Công trình được hoàn thành tại: Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. TRƯƠNG THẾ KỶ


Phản biện 1: GS.TSKH. Trần Văn Sung
Viện Hóa Học – Viện KHCNVN
Phản biện 2: PGS.TS. Hoàng Minh Châu
Đại học Y Dược TP.HCM
Phản biện 3: PGS.TS. Đỗ Hữu Nghò
Trường Đại học Dược Hà Nội

Luận án được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước
Tổ chức tại ĐẠI HỌC Y DƯC TP. HỒ CHÍ MINH

Vào hồi 8 giờ, ngày 27 tháng 11 năm 2007




Có thể tìm hiểu luận án tại:
Thư viện Quốc Gia Việt Nam
Thư viện Khoa học Tổng hợp TP. Hồ Chí Minh
Thư viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Nguyễn Ngọc Vinh, Trương Thế Kỷ, Tô Thò Kim Quyên (11-
2005), “Tổng hợp dẫn chất 3-(hydrazino-2-oxoethyl)-
4(3H)-quinazolinon”, Tuyển tập các công trình Hội Nghò
khoa học và công nghệ hóa hữu cơ toàn Quốc lần thứ ba,
Hà Nội, Việt Nam, tr. 189-192.
2. Nguyễn Ngọc Vinh, Trương Thế Kỷ, Phạm Nguyễn Diễm Trúc
(11-2005), “Tổng hợp dẫn chất 3-amino-2-methyl-4(3H)-
quinazolinon”, Tuyển tập các công trình Hội Nghò khoa
học và công nghệ hóa hữu cơ toàn Quốc lần thứ ba, Hà
Nội, Việt Nam, tr. 193-196.
3. Phạm Thò Thanh Mỹ, Chu Đình Kính, Nguyễn Phương Chi,
Nguyễn Ngọc Vinh (2006), “Khảo sát cơ chế phá mảnh
phổ khối các dẫn chất 3-amino-2-methyl-4(3H)-
quinazolinon”, Tạp chí phân tích Hóa, Lý và Sinh học, tập
11, số 3, tr. 69 – 74.
4. Nguyen Ngoc Vinh, Truong The Ky, Pham Nguyen Diem Truc,
Chu Dinh Kinh, Pham Thi Thanh My (2005), “Synthesis
of novel derivatives of 3-amino-2-methyl-4(3H)-
quinazolinon”, Proceeding of Pharma Indochina IV, Ho
Chi Minh City, Vietnam , volume 2, pp. 330-333.
5. Nguyen Ngoc Vinh, Truong The Ky, To Thi Kim Quyen, Chu
Dinh Kinh, Pham Thi Thanh My (2005), “Synthesis of
novel derivatives of 3-(3-Hydrazino-2-oxoethyl)-4(3H)-
quinazolinone”, Proceeding of Pharma Indochina IV, Ho
Chi Minh City, Vietnam, volume 1, pp. 194-195.
6. Pham Thi Thanh My, Chu Dinh Kinh, Nguyen Ngoc Vinh,
Truong The Ky, To Thi Kim Quyen, Pham Nguyen Diem
Truc (2005), “Several NMR characteristics of 4(3H)-
quinazolinone system”, Advances in Natural Sciences,
Vol 9, No 2, pp. 191-203.

1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhóm các hợp chất mang nhân 4(3H)-quinazolinon là nhóm các
hợp chất được quan tâm nhiều nhất trong hệ dò vòng quinazolin, hệ
dò vòng ngưng tụ giữa vòng benzen và vòng pyrimidin.
Hiện nay, các dẫn chất quinazolinon được nhiều nhà nghiên cứu
trên thế giới quan tâm do có các tác dụng sinh học phong phú như:
tác dụng an thần gây ngủ, tác dụng giảm đau, tác dụng chống động
kinh, tác dụng làm mềm cơ, tác dụng kháng khuẩn, tác dụng trò tiểu
đường, tác dụng chống viêm, tác dụng chống ung thư…
Thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới của dò
vòng 4(3H)-quinazolinon có tác dụng sinh học” chúng tôi mong
muốn đạt các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon bằng
một số phản ứng đóng vòng khác nhau. Thực hiện biến đổi cấu
trúc ở phần nhân benzen mà chủ yếu là tạo dẫn chất 6-nitro-
4(3H)-quinazolinon, biến đối cấu trúc ở vò trí số 2 và số 3 của phần
dò vòng pyrimidin.
2. Xác đònh cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các
phương pháp phân tích hóa lý hiện đại như: phổ hồng ngoại, phổ
1
H NMR,
13
C NMR và phổ khối.
3. Thử sàng lọc tác dụng kháng khuẩn, tác dụng kháng nấm, tác
dụng ức chế sản xuất PGE
2
và NO trên tế bào RAW 264,7, tác
dụng giảm đau và tác dụng gây ngủ của các dẫn chất 4(3H)-
quinazolinon tổng hợp được.
2. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI
Trong quy hoạch tổng thể về phát triển Hệ thống Y tế Việt Nam
giai đoạn đến năm 2010 và tầm nhìn đến năm 2020 của Chính phủ,
phát triển công nghiệp sản xuất nguyên liệu hóa dược và nguyên

2
liệu hóa sinh là một trong những điểm trọng tâm. Nghiên cứu tổng
hợp các phân tử mới mang nhân 4(3H)-quinazolinon nhằm tạo ra
thuốc mới có tác dụng trò liệu tốt hoàn toàn phù hợp với đònh hướng
phát triển ngành Công nghiệp dược Việt Nam.
3. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
- Tổng hợp 55 dẫn chất trong đó có 47 hợp chất mới thuộc 5 nhóm
dẫn chất 4(3H)-quinazolinon chưa thấy công bố trong các tài liệu
tham khảo.
- Thử tác dụng kháng khuẩn kháng nấm của các dẫn chất nhóm
hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic và
nhóm 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on.
- Thử tác dụng ức chế sản xuất PGE
2
và NO trên tế bào RAW
264,7 của một số dẫn chất nhóm hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-
4H-quinazolin-3-yl) acetic, nhóm 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on và
nhóm 2-methyl-4(3H)-quinazolinon thế ở vò trí 3
- Thử sàng lọc tác dụng giảm đau một số dẫn chất nhóm hydrazid
của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic, các dẫn chất
nhóm 2-methyl-4(3H)-quinazolinon thế ở vò trí 3, một số dẫn chất
nhóm 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on.
- Thử tác dụng gây ngủ của hợp chất 3-(2-cloropyridin-3-yl)-2-
methyl-4(3H)-quinazolinon.
4. BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN
Luận án gồm 139 trang. Ngoài phần mở đầu và kết luận còn có 4
chương:
- Chương 1. Tổng quan tài liệu 31 trang.
- Chương 2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 15 trang.
- Chương 3. Kết quả nghiên cứu 63 trang.
- Chương 4. Bàn luận 24 trang.
Luận án có 51 bảng, 8 sơ đồ và 130 tài liệu tham khảo. Phần phụ
lục là các phổ
1
H NMR và
13
C NMR của các chất tổng hợp được.

3
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. HÓA HỌC CÁC HP CHẤT 4(3H)-QUINAZOLINON
1.1.1. Lòch sử phát hiện, danh pháp các hợp chất quinazolin và
4(3H)-quinazolinon
Tên quinazolin (tiếng Đức là chinazolin) ngày nay được dùng để
chỉ hệ dò vòng 1,3-benzodiazin (1). Tên này do Widdige A. ở
trường Đại học Leipzig đưa ra lần đầu tiên vào năm 1887 khi quan
sát các hợp chất là các đồng phân với các dẫn chất cinnolin (2) và
quinoxalin (3). Trong Luận án chúng tôi sử dụng danh pháp và
cách đánh số các hợp chất hữu cơ theo IUPAC, các thuật ngữ Latin
được Việt hóa theo qui đònh của Dược điển Việt Nam III.
1.1.2. Phân loại các hợp chất quinazolin và 4(3H)-quinazolinon
Các hợp chất có chứa nhân quinazolin chia thành ba nhóm khác
biệt tùy theo các đặc tính vật lý, hóa học và phương pháp tổng hợp.
Các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon là một nhóm chất được quan tâm
nhiều nhất của các hợp chất quinazolin.
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp các dò vòng chứa nhân
4(3H)-quinazolinon
Các phương pháp tổng hợp gồm:
- Phản ứng Niementowski V. và Niementowski V. mở rộng
- Tổng hợp từ các dẫn chất 4H-3,1-benzoxazin-4-on
- Các phương pháp khác để tổng hợp dò vòng chứa nhân 4(3H)-
quinazolinon
1.1.4. Tính chất và khả năng phản ứng của các hợp chất 4(3H)-
quinazolinon
- Hiện tượng tautomer hóa.
- Độ bền của các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon (7).
- Phản ứng nitro hóa.
- Phản ứng alkyl hóa các quinazolinon.
- Phản ứng clor hóa.

4
-
Phản ứng khử hóa.
- Phản ứng của nhóm 2-methyl.
1.2. TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC HP CHẤT 4(3H)-
QUINAZOLINON
- Tác dụng an thần gây ngủ.
- Tác dụng chống động kinh.
- Tác dụng làm mềm cơ.
- Tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm.
- Tác dụng lợi tiểu.
- Tác dụng giảm đau và kháng viêm.
- Tác dụng kháng virus và chống ung thư.
- Các alkaloid và hợp chất thiên nhiên chứa nhân 4(3H)-
quinazolinon
Chương 2. ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯNG NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu là các dẫn chất của 4(3H)-quinazolinon được
chia thành 5 nhóm:
Nhóm 1: gồm các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon được biến đổi cấu
trúc ở vò trí số 3 bằng phản ứng alkyl hóa, hydrazid hóa và
hydrazon hóa.
Nhóm 2: gồm các dẫn chất 6-nitro-4(3H)-quinazolinon được biến
đổi cấu trúc ở vò trí số 3 bằng phản ứng alkyl hóa, hydrazid hóa và
hydrazon hóa.
Nhóm 3: gồm các hợp chất 4(3H)-quinazolinon mang nhóm methyl
ở vò trí số 2.
Nhóm 4: gồm các dẫn chất của 3-amino-2-methyl-4(3H)-
quinazolinon ngưng tụ với các aldehyd thơm.
Nhóm 5: gồm các dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on là các dẫn
chất 4(3H)-quinazolinon mang nhóm thion ở vò trí số 2.

5
2.2. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ
2.2.1. Hóa chất, dụng cụ và thiết bò dùng trong tổng hợp hóa
học
2.2.1.1. Hóa chất
Các hóa chất có tiêu chuẩn phù hợp với mục đích sử dụng cho tổng
hợp hóa học, tinh chế sản phẩm và sắc ký lớp mỏng.
2.2.1.2. Dụng cụ
Dụng cụ thông dụng dùng trong tổng hợp hóa học. Bình sắc ký
CAMAG, bản mỏng Silicagel 60 F
254
tráng sẵn (Merck). Đèn soi tử
ngoại hai bước sóng 254 nm và 366 nm CAMAG
. Máy khuấy từ.
Bể đun cách dầu điều khiển nhiệt độ và thời gian bằng bộ điều
khiển kỹ thuật số. Máy cất cô quay dưới áp lực giảm. Tủ lạnh, tủ
sấy, tủ hút khí độc.
2.2.1.3. Thiết bò
Máy đo điểm chảy tự động Büchi melting point B 545, máy đo
quang phổ hồng ngoại FT-IR Magna-IR 760 Spectrometer Nicolet,
máy đo năng suất quay cực HORIBA-SEPA 300 (Viện kiểm nghiệm
thuốc TP. Hồ Chí Minh). Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân
Bruker AC 200 MHz, máy đo phổ khối LC/MS LCQ Finigan
(Trung tâm dòch vụ phân tích & thí nghiệm Tp. Hồ Chí Minh). Máy
đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker AC 500 MHz, máy đo phổ
khối HP 5989 B. Máy đo phổ khối LC/MSD-Trap-SL (Viện Hóa
học-Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam).
2.2.2. Thiết bò, môi trường và các chủng vi sinh dùng trong thử
tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Gồm các trang thiết bò thông thường của phòng thí nghiệm vi sinh.
Dung môi và môi trường:
Dung dòch natri clorid 0,9%, dung dòch natri clorid 0,9% bổ sung
2g tween/1000 ml, Casein soyabean digest agar, Sabouraud

6
dextrose agar bổ sung 50 mg cloramphenicol/1000 ml,
dimethylsulfoxid (DMSO) dùng để hòa tan mẫu thử.
Vi sinh vật dùng trong thử nghiệm:
Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa,
E. coli, Salmonella paratyphi C, Saccharomyces cerevisiae,
Candida albicans, Aspergillus niger.
2.2.3. Nguyên liệu, hóa chất và dụng cụ dùng trong thử tác
dụng giảm đau
Chuột nhắt trắng, khỏe mạnh, trọng lượng từ 18-22 g. Tween 80,
natri carboxymethylcellulose, indomethacin, acid acetylsalicylic,
dung dòch acid acetic 0,6% và các dụng cụ thông thường dùng
trong phòng kiểm nghiệm Dược lý.
2.3. TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT 4(3H)-QUINAZOLINON
2.3.1. Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic
Các phản ứng tổng hợp được trình bày tóm tắt trong Sơ đồ 2.1.
COOH
NH
2
HCONH
2
150
o
C, 3h
N
NH
O
CH
3
ONa/MeOH
Xúc tác KI, 12h
N
N
O
O
OCH
3
ClCH
2
COOC
2
H
5
N
N
O
CH
2
CONHNH
2
Hồi lưu, 3h
H
2
N-NH
2
.H
2
O/EtOH
Ar-CHO
N
N
O
H
N
O
NAr
H
3
CCH
3
O
O
N
N
O
N
O
N
CH
3
H
3
C
11
7
129
130
131
132a-g
1
2
3
4
5
6
7
8

Sơ đồ 2.1. Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic.

7
2.3.2. Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (6-nitro-4-
oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic
Các phản ứng tổng hợp được trình bày tóm tắt trong Sơ đồ 2.2.
N
NH
O
KNO
3
/H
2
SO
4
t
o
< 10
o
C
N
NH
O
O
2
N
C
2
H
5
ONa/DMF+MeOH
Xúc tác KI, 4h
ClCH
2
COOC
2
H
5
N
N
O
2
N
O
O
OC
2
H
5
H
2
N-NH
2
/DMF
N
N
O
O
2
NCH
2
CONHNH
2
t
o
phòng
H
3
C
H
3
C
O
O
N
N
O
O
2
NN
O
N
H
3
C
HO
CH
3
H
3
C
OC
2
H
5
O
O
N
N
O
O
2
N
H
N
O
N
CH
3
OC
2
H
5
O
N
N
O
O
2
N
H
N
O
NAr
Ar-CHO
7
133
134
135
136
137
138a-m
1
2
3
4
5
6
7
8

Sơ đồ 2.2. Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (6-nitro-4-
oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic.
2.3.3. Tổng hợp các dẫn chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon thế
ở vò trí 3
Các phản ứng tổng hợp được trình bày tóm tắt trong Sơ đồ 2.3.
COOH
NH
2
(CH
3
CO)
2
O
Δ
N
O
O
CH
3
-H
2
O
N
N
O
CH
3
1
6
0
o
C
,

3
h
P
P
A
A
r
-
N
H
2
Ar
R
N
N
O
CH
3
1
50
o
C
D
M
F
R
-
N
H
2
N
N
O
CH
3
150
o
CDMF
N
S
N
S
H
2
N
NHCOCH
3
N
H
O
N
S
11
24
139a,b
140a-d
141
142
1
2
3
4
5
6
7
8
1
2
3
4
5
6
7
8

Sơ đồ 2.3. Tổng hợp các dẫn chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon thế
ở vò trí 3.

8
2.3.4. Tổng hợp dẫn chất aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-
quinazolinon
Các phản ứng tổng hợp được trình bày tóm tắt trong Sơ đồ 2.4.
N
N
O
CH
3
NH
2
N
O
O
CH
3
NH
2
-NH
2
.H
2
O/DMF
80
o
C, 30 phút
N
N
O
N
CH
3
Ar-CHO
Ar
80
o
C, 2 h
AcOH/ ethanol
24
143 144a-g
1
2
3
4
5
6
7
8

Sơ đồ 2.4. Tổng hợp các dẫn chất aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-
quinazolinon.
2.3.5. Tổng hợp các dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on
Các phản ứng tổng hợp được trình bày tóm tắt trong Sơ đồ 2.5.
COOH
NH
2
CH
3
N
C
S
N
N
O
CH
3
SH
hồi lưu 15 hEthanol
N
N
O
CH
3
S
H
N
C
S
N
N
O
SH
hồi lưu 6 hEthanol
N
N
O
Ph
S
Ph
Ph
H
COOH
NH
2
CS
2
KOH
MeOH
N
N
O
Ar
SH
Ar-NH
2
N
N
O
Ar
S
H
X
X
X
11
145
146
147
148
149a-h
150a-h
151a-h
1
2
3
4
5
6
7
8

Sơ đồ 2.5. Tổng hợp các dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on.

2.4. PHƯƠNG PHÁP KIỂM ĐỊNH SẢN PHẨM
Luận án đã đề cập đến các phương pháp kiểm đònh sau:
- Đo nhiệt độ nóng chảy.
- Kiểm tra độ tinh khiết bằng phương pháp SKLM.

9
-
Phổ hồng ngoại (IR).
- Phổ
1
H NMR và phổ
13
C NMR.
- Phổ khối.
- Xác đònh góc quay cực và góc quay cực riêng.
2.5. PHƯƠNG PHÁP THỬ SÀNG LỌC TÁC DỤNG SINH
HỌC
Luận án đã đề cập đến các phương pháp thử sau:
- Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm.
- Tác dụng ức chế sản xuất PGE
2
kích thích bởi lipopolysaccharid
(LPS) trên tế bào RAW 264,7.
- Tác dụng giảm đau theo phương pháp của Koster và cộng sựï.
- Tác dụng an thần gây ngủ.
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT 4(3H)-QUINAZOLINON
3.1.1. Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic
Luận án đã mô tả cách tiến hành, hiệu suất phản ứng, dung môi kết
tinh và nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất có tên dưới đây:
- 4(3H)-quinazolinon (7)
- Ester methyl của acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic (129)
- Hydrazid của acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic (130)
- 3-(2-(3,5-Dimethylpyrazol-1-yl)-2-oxoethyl)-4(3H)-
quinazolinon (131)
- (Benzyliden) hydrazid của acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)
acetic (132a)
- (2-Hydroxybenzyliden) hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (132b)
- (4-Hydroxybenzyliden) hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (132c)

10
- (4-Hydroxy-3-methoxybenzyliden) hydrazid của acid (4-oxo-
4H-quinazolin-3-yl) acetic (132d)
- (2,3-Dimethoxybenzyliden) hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (132e)
- (2,4-Dimethoxybenzylidenhydrazid) của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (132f)
- (2,5-Dimethoxybenzyliden) hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (132g)
Trong các hợp chất trên, hợp chất 129, 130, 131, 132a-g là các hợp
chất mới chưa thấy công bố trong các tài liệu tham khảo.
3.1.2. Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (6-nitro-4-
oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic
Luận án đã mô tả cách tiến hành, hiệu suất phản ứng, dung môi kết
tinh và nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất có tên dưới đây:
- 6-Nitro-4(3H)-quinazolinon (133)
- Ester ethyl của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic
(134)
- Hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic
(135)
- 3-(2-(5-Hydroxy-3,5-dimethyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)-2-
oxoethyl)-6-nitro-4(3H)-quinazolinon (136)
- Ester ethyl của acid 3-((2-(6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)
acetyl) hydrazono) butyric (137)
- (Benzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-
yl) acetic (138a)
- (2-Hydroxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138b)
- (3-Hydroxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138c)

11
- (4-Hydroxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138d)
- (2-Methoxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138e)
- (3-Hydroxy-4-methoxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-
oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic (138f)
- (2,3-Dimethoxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-
4H-quinazolin-3-yl) acetic (138g)
- (2,5-Dimethoxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-
4H-quinazolin-3-yl) acetic (138h)
- (3,4-Dimethoxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-
4H-quinazolin-3-yl) acetic (138i)
- (2,4,5-Trimethoxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-
4H-quinazolin-3-yl) acetic (138j)
- (4-Bromobenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138k)
- (4-Clorobenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138l)
- (2,4-Diclorobenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138m)
Trong các hợp chất trên, hợp chất 134, 135, 136, 137, 138a-m là
các hợp chất mới chưa thấy công bố trong các tài liệu tham khảo.
3.1.3. Tổng hợp các dẫn chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon thế
ở vò trí 3
Luận án đã mô tả cách tiến hành, hiệu suất phản ứng, dung môi kết
tinh và nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất có tên dưới đây:
- 2-Methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (24)
- 2-Methyl-3-(4-(trifluoromethyl) phenyl)-4(3H)-quinazolinon
(139a)

12
- 2-Methyl-3-(4-clor-3-(trifluoromethyl) phenyl)
-4(3H)-quinazolinon (139b)
- 2-Methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)-4(3H)-quinazolinon (140a)
- 2-Methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-4-yl)-4(3H)-quinazolinon (140b)
- 3-(5-Bromopyridin-2-yl)-2-methyl-4(3H)-quinazolinon (140c)
- 3-(2-Cloropyridin-3-yl)-2-methyl-4(3H)-quinazolinon (140d)
- 2-Acetylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid (142)
Trong các hợp chất trên, hợp chất 139a-b, 140a-d là các hợp chất
mới chưa thấy công bố trong các tài liệu tham khảo.
3.1.4. Tổng hợp dẫn chất aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-
quinazolinon
Luận án đã mô tả cách tiến hành, hiệu suất phản ứng, dung môi kết
tinh và nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất có tên dưới đây:
- 3-Amino-2-methyl-4(3H)-quinazolinon (143)
- 3-(Benzylidenamino)-2-methyl-4(3H)-quinazolinon (144a)
- 3-(2-Hydroxybenzylidenamino)-2-methyl-4(3H)-quinazolinon
(144b)
- 3-(4-Hydroxybenzylidenamino)-2-methyl-4(3H)-quinazolinon
(144c)
- 3-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidenamino)-2-methyl-
4(3H)-quinazolinon (144d)
- 3-(2,3-Dimethoxybenzylidenamino)-2-methyl-
4(3H)-quinazolinon (144e)
- 3-(2,4-Dimethoxybenzylidenamino)-2-methyl-
4(3H)-quinazolinon (144f)
- 3-(2,5-Dimethoxybenzylidenamino)-2-methyl-
4(3H)-quinazolinon (144g)
Trong các hợp chất trên, hợp chất 144b-g là các hợp chất mới chưa
thấy công bố trong các tài liệu tham khảo.

13
3.1.5. Tổng hợp dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on
Luận án đã mô tả cách tiến hành, hiệu suất phản ứng, dung môi kết
tinh và nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất có tên dưới đây:
- 3-Ethyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (146)
- 3-o-Tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151a)
- 3-(3-Clor-2-methylphenyl)-2-thioxoquinazolin-
4(3H)-on (151b)
- 6-Clor-3-o-tolyl-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151c)
- 7-Clor-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151d)
- 6-Hydroxy-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151e)
- 3-(3-(Trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-
4(3H)-on (151f)
- 6-Clor-3-(3-(trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-
4(3H)-on (151g)
- 3-(4-(Trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-
4(3H)-on (151h)
Trong các hợp chất trên, hợp chất 151a-h là các hợp chất mới chưa
thấy công bố trong các tài liệu tham khảo.
3.2. THỬ SÀNG LỌC TÁC DỤNG SINH HỌC
3.2.1. Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Thử nghiệm sàng lọc tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm được thực
hiện tại phòng Vi sinh - Viện Kiểm nghiệm thuốc TP. HCM.
3.2.1.1. Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm các dẫn chất từ
hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic
Đã thử tác dụng kháng khuẩn (trên các vi khuẩn S. aureus, P.
aeruginosa, E. coli, S. paratyphi C, B. subtilis), kháng nấm (trên vi
nấm C. albicans, S. cerevisiae, A. niger) của các hợp chất 133, 134,
135, 136, 137, 138a-m. Kết quả thử nghiệm cho thấy các hợp chất
này không có tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm.

14
3.2.1.2. Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các dẫn chất
2-thioxoquinazolin-4(3H)-on
Đã thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các hợp chất 146,
148, 151a-h (vi khuẩn, vi nấm dùng để thử tương tự phần 3.2.1.1).
Trong các hợp chất trên chỉ có hợp chất 151f có tác dụng trên S.
aureus và B. subtilis với MIC trên S. aureus là 50 μg/ml và B.
subtilis là 50 μg/ml.
3.2.2. Tác dụng ức chế sản xuất PGE
2
và NO trên tế bào
RAW 264,7
Thử nghiệm tác dụng ức chế sản xuất PGE
2
và NO trên tế bào
RAW 264,7 được tiến hành tại Kangwon National University (Hàn
Quốc). Kết quả được trình bày trong bảng 3.47.
Bảng 3.47. Tác dụng ức chế sản xuất PGE
2
xúc tác bởi COX-2 và
NO xúc tác bởi iNOS ở các tế bào RAW 264,7 được xử lý với LPS.
% ức chế
Sản xuất PGE
2
ở nồng độ Sản xuất NO nồng độ
Hợp chất
10 μM 50 μM 10 μM 50 μM
140a
9,6 2,1 4,9 5,4
140b
2,6 10,3 0,3 1,5
140c
0,0 0,0 5,9 10,0
146
20,5 56,6 5,8 13,0
148
81,5 94,4 0,5 0,7
151a
65,3 93,2 0,0 0,0
151b*
60,9 94,9 0,0 28,5
151c
13,6 58,8 0,0 0,0
151d
77,2 92,4 0,0 0,0
151e
14,3 43,6 3,0 1,0
136
3,4 6,5 0,0 0,0
138k
0,0 Không thử 0,0 Không thử
138l
0,0 Không thử 0,0 Không thử
138m
26,2 46,2 7,7 65,4

15
* : Hợp chất 151b có tác dụng đáng chú ý nhất.
3.2.3. Kết quả thử nghiệm tác dụng giảm đau
Thử nghiệm được thực hiện tại khoa Dược lý - Viện Kiểm nghiệm
thuốc TP. HCM. Cách tiến hành được tóm tắt như sau:
Chuột nhắt trắng, khỏe mạnh, trọng lượng từ 18 - 22 g chia thành
nhiều lô, mỗi lô 6 con. Lô chứng: cho chuột uống dung dòch chứa
0,25% natri carboxymethylcellulose và 0,20% polysorbat 80 với
lượng 0,1 ml/10 g thể trọng chuột. Lô uống chất đối chiếu acid
acetyl salicylic: liều thử là 200 mg/kg thể trọng chuột. Lô uống chất
đối chiếu indomethacin: liều thử là 5 mg/kg thể trọng chuột. Lô
uống chất thửû nghiệm: liều thử là 100 mg/kg thể trọng chuột. Quan
sát và đếm số lần xoắn bụng trong vòng 30 phút kể từ lúc tiêm
dung dòch acid acetic 0,6%.
3.2.3.1. Kết quả thử tác dụng giảm đau của các hợp chất từ
hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic
Kết quả thử nghiệm được trình bày tóm tắt trong bảng 3.48
Bảng 3.48. Tiềm thời và số cơn đau trong 30 phút của chuột nhắt
uống hợp chất 136, 138k, 138l và 138m.

Tiềm thời Số cơn đau

Phút
Tỉ lệ (%)
so với chứng
Số lần
xoắn bụng
Tỉ lệ (%)
so với chứng
Chứng 4,38 ± 0,85 100 40,18 ± 5,52 100
Aspirin 8,47 ± 2,60** 193,38 10,47 ± 3,77*** 25,99
Indomethacin 8,50 ± 1,83* 194,06 14,77 ± 4,14*** 36,67
136 4,60 ± 0,56 105,02 20.40 ± 2,59*** 50,65
138k 3,50 ± 0,89 79,91 25,17 ± 7,93* 62,49
138l 3,60 ± 1,73 82,19 29,00 ± 8,47* 72,00
138m 2,67 ± 0,77 60,96 25,83 ± 5,47*** 64,13


16
Mức *: P < 0,05; Mức **: P < 0,01; Mức ***: P < 0,001.
Ghi chú: không có chuột chết sau 72 giờ kể từ lúc uống thuốc. So
với lô chứng cả 4 lô dùng thuốc nghiên cứu đều thể hiện tác dụng
giảm đau với các mức độ khác nhau.
3.2.3.2. Kết quả thử tác dụng giảm đau của các hợp chất 2-methyl-
4(3H)-quinazolinon thế ở vò trí 3
Kết quả thử nghiệm được trình bày tóm tắt trong Bảng 3.49.
Bảng 3.49. Tiềm thời và số cơn đau trong 30 phút của chuột nhắt
uống hợp chất 139a, 139b, 140a, 140b, 140c.

Tiềm thời Số cơn đau

Phút
Tỉ lệ (%)
so với chứng
Số lần xoắn
bụng
Tỉ lệ (%)
so với chứng
Chứng 4,38 ± 0,85 100 40,18 ± 5,52 100
Aspirin 8,47 ± 2,60** 193,38 10,47 ± 3,77*** 25,99
Indomethacin 8,50 ± 1,83* 194,06 14,77 ± 4,14*** 36,67
139a 4,20 ± 0,86 95.89 18,00 ± 6.06*** 44,69
139b 4,83 ± 1,62 110,27 22,17 ± 9,75** 55,04
140a 4,50 ± 1,15 102,74 31,00 ± 11,08 76,96
140b 4,83 ± 0,75 110,27 30,33 ± 9,69* 75,30
140c 6,83 ± 2,48 152,51 16,67 ± 6.68** 41,39

Mức *: P < 0,05; Mức **: P < 0,01; Mức ***: P < 0,001.
Ghi chú: không có chuột chết sau 72 giờ kể từ lúc uống thuốc.
3.2.3.3. Tác dụng giảm đau của các hợp chất 2-thioxoquinazolin-
4(3H)-on
Đã thử tác dụng giảm đau của các hợp chất 151a, 151b, 151c,
151d, 151e. Kết quả thử nghiệm cho thấy các hợp chất này không
thể hiện tác dụng giảm đau trên chuột nhắt trắng.

17
3.2.4. Kết quả thử tác dụng gây ngủ của hợp chất 3-(2-
cloropyridin-3-yl)-2-methyl-4(3H)-quinazolinon (140d)
Thử tác dụng gây ngủ của hợp chất 3-(2-cloropyridin-3-yl)-2-
methyl-4(3H)-quinazolinon (140d) được tiến hành tại Khoa Dược
lý - Viện Kiểm nghiệm thuốc TP. HCM. Cách tiến hành được tóm
tắt như sau:
Chuột nhắt trắng khỏe mạnh có trọng lượng từ 18-22g chia thành
nhiều lô, mỗi lô 6 con. Lô chứng: cho chuột uống dung dòch chứa
0,25% natri carboxymethylcellulose và 0,20% polysorbat với
lượng 0,1 ml/10 g thể trọng chuột. Lô thử: cho chuột uống hỗn dòch
chứa chất thử nghiệm với liều thử là 100 mg và 200 mg/kg thể
trọng chuột. Lô đối chiếu: cho chuột uống hỗn dòch chứa
methaqualon với liều thử là 100 mg và 200 mg/kg thể trọng chuột.
Theo dõi trạng thái chuột sau khi thức tỉnh. Tính thời gian tiềm
phục, thời gian tác dụng và cường độ tác dụng sẽ là trung bình của
6 chuột trong lô cho từng chất thử nghiệm. Kết quả thử nghiệm
được trình bày tóm tắt trong bảng 3.51.
Bảng 3.51. Kết quả thử nghiệm tác dụng gây ngủ của hợp chất 140d
đối chiếu với methaqualon.
Chất
thử nghiệm
Thời gian
tiềm phục
(phút)
Thời gian
bắt đầu mất
phản xạ
(phút)
Thời gian bắt
đầu mất phản
xạ co chân
(phút)
Thời
gian bắt
đầu mê
(phút)
Thời gian
tác dụng
(phút)
Methaqualon
(100 mg/kg)
11 12 18 63 > 360
Methaqualon*
(200 mg/kg)
9 10 16 60 > 480
140d
(100 mg/kg)
14 14 20 67 > 360
140d
(200 mg/kg)
12 13 17 62 > 480
*: Có 01 chuột chết.

18
Chương 4. BÀN LUẬN
4.1. TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT 4(3H)-QUINAZOLINON
4.1.1. Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic
Bàn luận tập trung chủ yếu vào một số điểm đáng chú ý về phổ
1
H NMR và
13
C NMR của các chất tổng hợp được. Về cơ chế phản
ứng tổng hợp ester methyl của acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)
acetic (129). Về cấu trúc đối với hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (130) và các dẫn chất hydrazon từ hợp chất
130, đáng chú ý là sự tồn tại đồng phân tautomer enol - ceton ở các
hợp chất này.
4.1.2. Tổng hợp các dẫn chất hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-
4H-quinazolin-3-yl) acetic
Bàn luận tập trung chủ yếu vào một số điểm đáng chú ý về phổ
1
H NMR và
13
C NMR của các chất tổng hợp được. Đề nghò cơ chế
phản ứng tổng hợp hợp chất 131 và 136. Về cấu trúc đối với
hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic (135)
và các dẫn chất hydrazon cũng có sự tồn tại đồng phân tautomer
enol - ceton ở các hợp chất này.
4.1.3. Tổng hợp các dẫn chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon thế
ở vò trí 3
Bàn luận tập trung chủ yếu vào một số điểm đáng chú ý về phổ
1
H NMR và
13
C NMR của các chất tổng hợp được. Đối với hợp
chất 2-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (24), nhóm C=O trong phổ
hồng ngoại có tín hiệu khoảng 1755 cm
-1
. Đã bàn luận về phản ứng
đóng vòng giữa benzoxazinon (24) với 4-aminobenzotrifluorid
trong acid polyphosphoric được điều chế tại chỗ cho 2-methyl-3-
(4-(trifluoromethyl) phenyl)-4(3H)-quinazolinon (139a), về phản
ứng giữa 2-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on với 3-amino-1H-1,2,4-
triazol trong dung môi DMF khan.

19
4.1.4. Tổng hợp dẫn chất aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-
quinazolinon
Bàn luận tập trung chủ yếu vào một số điểm đáng chú ý về: phổ
1
H
NMR và
13
C NMR của các chất tổng hợp được, phản ứng giữa 2-
methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on với hydrazin hydroxid được tiến
hành trong dimethylformamid (DMF).
4.1.5. Tổng hợp các dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on
Bàn luận tập trung chủ yếu vào một số điểm đáng chú ý về: phổ
1
HNMR và
13
C NMR của các chất tổng hợp được, phản ứng giữa
acid anthranilic với ethyl isothiocyanat trong ethanol cho 3-ethyl-
2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (148), phổ
1
H NMR của 148 ghi trong
dung môi DMSO-d
6
thấy có tín hiệu của proton trong nhóm NH
cho thấy sản phẩm của phản ứng chủ yếu tồn tại ở dạng thion.
Phản ứng và cơ chế phản ứng của acid anthranilic với o-toluidin và
carbon disulfid trong methanol có mặt kali hydroxid tạo 3-o-tolyl-
2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151a).
4.2. KẾT QUẢ THỬ SÀNG LỌC TÁC DỤNG SINH HỌC
4.2.1. Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
4.2.1.1. Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các dẫn chất
từ hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-acetic
Đề cập đến mối liên hệ về cấu trúc của các dẫn chất từ hydrazid
của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic (138a-m) với
cấu trúc của halofuginon (153) và febrifugin (121), đây chính là cơ
sở để tiến hành thử nghiệm sàng lọc tác dụng kháng khuẩn và
kháng nấm của nhóm hợp chất này.
4.2.1.2. Thử tác dụng kháng khuẩn kháng nấm của các dẫn chất
2-thioxoquinazolin-4(3H)-on
Tác dụng kháng khuẩn của các dẫn chất thuộc dãy 2-
thioxoquinazolin-4(3H)-on với các nhóm thế khác nhau ở vò trí số 2

20
và 3 đã được đề cập trong nhiều nghiên cứu gần đây. Vì các dẫn
chất tổng hợp có cấu trúc tương tự nên chúng tôi đã thử sàng lọc
tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm của các hợp chất này. Trong
quá trình thử sàng lọc chỉ có hợp chất 151f có tác dụng trên S.
aureus và B. subtilis với MIC trên S. aureus là 50 μg/ml và B.
subtilis là 50 μg/ml. Chúng tôi cũng đã bàn luận về mối liên quan
cấu trúc - tác dụng của hợp chất 151f.
4.2.2. Thử tác dụng ức chế sản xuất PGE
2
và NO trên tế bào
RAW 264,7
Đã có những nhận xét về tác dụng tác dụng ức chế sản xuất PGE
2

xúc tác bởi COX-2 và NO xúc tác bởi iNOS ở các tế bào RAW
264,7 được xử lý với LPS của các hợp chất 2-thioxoquinazolin-
4(3H)-on có. Hiện nay vẫn chưa thấy có tài liệu nào công bố về tác
dụng ức chế sản xuất PGE
2
và NO trên tế bào RAW 264,7 của các
hợp chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on.
4.2.3. Kết quả thử nghiệm tác dụng giảm đau
4.2.3.1. Thử tác dụng giảm đau của các hợp chất từ hydrazid của
acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic gồm các hợp chất
136, 138k, 138l và 138m
Đã có những nhận xét về kết quả thử tác dụng giảm đau của 4 hợp
chất 136, 138k, 138l và 138m. Đã có những nhận xét về cấu trúc
và tác dụng giảm đau của hợp chất 136. Chúng tôi đã đề nghò về
những biến đổi cấu trúc tiếp theo để tổng hợp các dẫn chất mới
tương tự có tác dụng giảm đau mạnh hơn.
4.2.3.2. Kết quả thử tác dụng giảm đau của các hợp chất 2-
methyl-4(3H)-quinazolinon thế ở vò trí 3 gồm hợp chất 139a, 139b,
140a, 140b, 140c.
Một số hợp chất trong nhóm này có tác dụng giảm đau đáng chú ý,
nghiên cứu một cách hệ thống nhóm hợp chất này đã giúp chúng

21
tôi nêu lên mối liên quan cấu trúc - tác dụng giảm đau. Chúng tôi
cũng đã đề nghò hướng nghiên cứu mới để tìm kiếm các hợp chất
có tác dụng giảm đau như tổng hợp các phân tử không gắn nhóm
thế trên vòng benzen của dò vòng 4(3H)-quinazolinon. Gắn nhóm
thế halogen, hydroxy hay nhóm CF
3
… vào vò trí số 3’ hay 4’ của
phần nhân thơm hay dò vòng pyridin. Ngoài ra cần tiếp tục thử độc
tính đối với các hợp chất có tác dụng giảm đau mạnh.
4.2.3.3. Tác dụng giảm đau của các hợp chất 2-thioxoquinazolin-
4(3H)-on gồm hợp chất 151a, 151b, 151c, 151d, 151e.
Về cấu trúc, nhóm hợp chất này cũng tương tự nhóm hợp chất các
2-methyl-4(3H)-quinazolinon thế ở vò trí 3, chỉ khác nhóm methyl
được thay bằng nhóm SH với hy vọng làm tăng tác dụng giảm đau,
sự phân cực hóa tại vò trí này đã làm mất đi tác dụng gây ngủ đồng
thời không làm xuất hiện tác dụng giảm đau.
4.2.4. Kết quả thử tác dụng gây ngủ
Thử tác dụng gây ngủ của hợp chất 140d đối chiếu với
methaqualon cho thấy hợp chất 140d có tác dụng gây ngủ tương
đương với thuốc ngủ methaqualon. Từ các kết quả nghiên cứu
chúng tôi đã bàn luận về mối liên quan cấu trúc - tác dụng gây ngủ
của hợp chất 140d.
KẾT LUẬN
Thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới của dò
vòng 4(3H)-quinazolinon có tác dụng sinh học” chúng tôi đã đạt
được các mục tiêu của đề tài đặt ra về:
1. Tổng hợp các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon
Trong 5 nhóm dẫn chất 4(3H)-quinazolinon đã nghiên cứu, chúng
tôi đã tổng hợp được 55 hợp chất trong đó có 47 dẫn chất 4(3H)-
quinazolinon chưa thấy công bố trong các tài liệu tham khảo (theo
tra cứu Chemical Abstracts một cách hệ thống) được tóm tắt như
sau:

22
1.1. Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic
Đã tổng hợp được 11 dẫn chất gồm 3 dẫn chất trung gian và 8 dẫn
chất từ hydrazid của acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic. Các
hydrazon mới đều tồn tại vấn đề đồng phân tautomer ceton-enol
điển hình được các nhà nghiên cứu cấu trúc của Viện Hóa học -
Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam đặc biệt quan tâm.
1.2. Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-
4H-quinazolin-3-yl) acetic
Đã tổng hợp 18 dẫn chất gồm 3 dẫn chất trung gian và 15 dẫn chất
từ hợp chất trung gian 135. Phản ứng tổng hợp hợp chất 136 khác
với dự kiến ban đầu. Các hydrazon mới đều tồn tại vấn đề đồng
phân tautomer ceton-enol điển hình được nhận biết trong phổ
1
H
NMR và
13
C NMR.
1.3. Tổng hợp các dẫn chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon thế ở
vò trí 3
Đã tổng hợp các hợp chất 139a-b bằng phản ứng đóng vòng giữa 2-
methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on và amin thơm trong PPA được
điều chế tại chỗ. Đã tổng hợp các hợp chất 140a-d bằng phản ứng
đóng vòng giữa 2-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on và amin thơm
dò vòng trong DMF.
1.4. Tổng hợp dẫn chất aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-
quinazolinon:
Đã tổng hợp được 7 dẫn chất aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-
quinazolinon trong đó 6 hợp chất chưa thấy trong các tài liệu tham
khảo từ 3-amino-2-methyl-4(3H)-quinazolinon (143).
1.5. Tổng hợp các dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on
Đã tổng hợp 2 dẫn chất 146 và 148 bằng phản ứng của acid
anthranilic với isothiocyanat hay phenyl isothiocyanat. Đã tổng
hợp 8 dẫn chất mới chưa thấy công bố trong các tài liệu tham khảo

Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×