Tải bản đầy đủ

Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4 formylsydnone tetra o acetyl β d galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-
formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl thiosemicarbazon thế


Nguyễn Hoàng Minh Huệ


Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
Luận văn ThS. ngành: Hóa hữu cơ; Mã số: 60 44 27
Người hướng dẫn: PGS.TS. Nguyễn Đình Thành
Năm bảo vệ: 2012


Abstract. Tổng quan các hợp chất 3-aryl-4-formyl sydnone. Nghiên cứu tetra-O-
acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazide. Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế bằng phương pháp lò
vi sóng. Nghiên cứu các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của
4-formylsydnone thế bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt
nhân. Thử hoạt tính sinh học của các (tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế.


Keywords. Hóa hữu cơ; Cấu trúc sydnone; Hóa học; Thiosemicarbazon


Content
MỞ ĐẦU
1.LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI
Ngày nay, khi khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển, cuộc sống của con người được
cải thiện hơn ở nhiều mặt, trong đó việc nâng cao sức khỏe và chất lượng cuộc sống đã được
cải thiện rõ rêt. Có được như vậy, một phần chính là nhờ sự phát triển của hóa học, đặc biệt là
hóa học về các hợp chất hữu cơ, các hợp chất có hoạt tính sinh học có thể ứng dụng trong lĩnh
vực y, dược học làm thuốc chữa trị các căn bện hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng và sức
khỏe của con người, vật nuôi.
Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa
dạng, như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống ung thư, chống sốt rét, ức
chế ăn mòn và chống gỉ sét . Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong
nhiều lĩnh vực khoa học khác như tinh thể học, hóa học đại phân tử, và ngành quang electron.
Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần sydnone
và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và
hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp
chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và
chuyển hóa một số 4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon
thế”
2. NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU:
1. Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formyl sydnone
2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazide.
3. Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-
formylsydnone thế bằng phương pháp lò vi sóng
4. Nghiên cứu các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-
formylsydnone thế bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân
5. Thử hoạt tính sinh học của các (tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế
3. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU:
Đối tượng nghiên cứu của Luận văn là các anilin thế, tông hợp và chuyển hóa các
formylsydnone.
4. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:
4.1. Nghiên cứu lý thuyết
– Tổng quan tài liệu: Thu thập tài liệu trong và ngoài nước liên quan đến các phương phấp
tổng hợp và chuyển hóa các formylsydnone. Lý giải lý do lựa chọn, ý nghĩa khoa học và thực
tiễn của đề tài.
– Nghiên cứu tài liệu tham khảo có liên quan đến phương pháp tổng hợp, chuyển hóa.
4.2. Thực nghiệm
- Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formyl sydnone
- Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazide.
- Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-formylsydnone
thế bằng phương pháp lò vi sóng
- Nghiên cứu các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-
formylsydnone thế bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phơ
khối lượng.
- Thử hoạt tính sinh học của các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của
4-formylsydnone thế và tính toán theo QSAR.
5. Ý NGHĨA KHOA HỌC
– Cung cấp những thông tin khoa học về cá tính chất và hoạt tính của các formylsydnone.
– Cung cấp những thông tin, tư liệu làm cơ sở cho việc nghiên cứu sau này.
6. CẤU TRÚC CỦA LUẬN VĂN
Luận văn gồm có 77 trang không kể phụ lục, trong đó có 11 biểu bảng, 11 hình, được bố cục
như sau:
Mở đầu: 02 trang
Chương 1: Tổng quan : 20 trang
Chương 2: Thực nghiệm: 21 trang
Chương 4: Kết quả và thảo luận: 26 trang
Kết luận: 1 trang
Tài liệu tham khảo: 13 trang
Phụlục


Chƣơng 1: TỔNG QUAN

1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE
1.1.1. Cấu trúc sydnone
1.1.2. Tính chất của sydnone
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT
1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat
1.2.2. Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
1.2.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID
1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid
1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid
1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON
1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE


CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM

Trong luận văn này, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-
formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon với một số công việc
sau:
+ Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone.
+ Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazide.
+ Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-
formylsydnone thế.
Để thực hiện nội dung công việc trên, chúng tôi đã đưa ra sơ đồ chung như sau:
NH
2
R
ClCH
2
COOH, NaOH,
H
2
O, 
hay
1. ClCH
2
COOEt, CH
3
COONa,
EtOH, 
2. NaOH; 3. HCl
NHCH
2
COOH
R
NaNO
2
, HCl
5°C
N
R
CH
2
COOH
NO
1a -h
2a -h
3a -h
Ac
2
O
25°C
O
N
N
O
R
O
N
N
O
CH
N
H
O
OAc
AcO
H
OAc
N
H
S
N
R
AcO
O
N
N
O
R
CHO
N=C=S
O
OAc
AcO
H
OAc
OAc
N
H
O
OAc
AcO
H
OAc
N
H
S
NH
2
OAc
NH
2
NH
2
.H
2
O
CH
2
Cl
2
, <20°C
4a -h 5a -h
6
7
8a -h
5a -h + 7
DMF, POCl
3
0 - 70
o
C
EtOH khan
lò vi sóng
~30 ph
út



CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE
3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-glycine thế và các dữ kiện vật lý của chúng
Các hợp chất N-glycine được tổng hợp bằng phản ứng ester hóa giữa các anilin thế và
ethyl chloacetat khan với sự có mặt của xúc tác natri acetat khan, dung môi ethanol khan. Sau
đó các hợp chất ester được thủy phân bằng NaOH và acid hóa bằng acid HCl (1:1). Ở phản
ứng tạo thành ester cần thực hiện trong điều kiện là các chất tham gia phản ứng phải khan. Tỷ
lệ mol các hợp chất anilin thế, ethyl cloacetat và natri acetat được sử dụng là 1:1:1. Thời gian
phản ứng thùy thuộc vào cấu tạo của anilin thế, thường từ 6–16 giờ. Với các anilin thế có
nhóm hút electron thì chúng tôi phải đun với thời gian dài hơn so với các hợp chất đẩy
electron. Và các hợp chất N-glycine thế cũng có thể được điều chế bằng phản ứng acid hóa
giữa các anilin thế với acid monocloro acetic trong sự có mặt của xúc tác ethanol 96%, nước.
Bảng kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-h
Kí hiệu
R
Màu sắc
Hiệu suất (%)
Đ
nc
(C)
2a
H
Xám trắng
53
126–128
2b
4-Me
Xám trắng
60
120–122
2c
3-Me
Nâu trắng
50
108109
2d
4-OEt
Nâu xám
84
162–163
2e
2,4-diMe
Vàng cam
76
148149
2g
4-Br-2-Me
Tím nhạt
60
132–133
2h
4-Me-2-NO
2
Vàng
87
135136
3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitrosoglycine
Ở phản ứng này các hợp chất nitroso được tạo thành từ phản ứng nitroso hoá từ các
hợp chất N-glicine thế, natri nitrit, và nước trong môi trường acid có pH =6, phản ứng này
được thực hiện ở nhiệt độ 0-5
o
C. Sau khi nhỏ hết natri nitrit và được khuấy tiếp 2-3 giờ ở
nhiệt độ 0-5
o
C thì nhỏ acid HCl đã được làm lạnh đến pH = 4 thu được dung dịch trong và
phần bị cháy đen, loại bỏ phần cháy đen và acid hoá tiếp thu được hợp chất nitroso. Sản phẩm
nitroso rất kém bền bởi nhiệt và dễ bị phân huỷ trong môi trường acid, cho nên sau khi lọc lấy
phần kết tủa thì phải rửa sạch bằng nước lạnh để loại hết acid và sản phẩm thu được không
được sấy. Riêng với hợp chất N-(3-methylphenyl)glycine (3c) và hợp chất N-(2,4-
dimethylphenyl)glycine (3e) thì sản phẩm thu được ở dạng dầu, nên phải sử dụng dung môi
CH
2
Cl
2
để chiết lấy sản phẩm dạng dầu này, loại bỏ dung môi ở áp suất thấp và không được
được gia nhiệt, rửa sạch môi trường acid bằng nước lạnh. Đối với hợp chất nitroso ở dạng
dầu (hợp chất 3c, 3e) thì cần phải xử lý nhanh ở giai đoạn rửa để loại bỏ acid, nếu vẫn còn vết
acid trong hợp chất nitroso thì hợp chất này sẽ nhanh chóng bị phân huỷ và có sự biến đổi
màu.
Bảng kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-h
Kí hiệu
R
Màu sắc
Hiệu suất (%)
Đ
nc
(C)
3a
H
Trắng xám
67
104–106
3b
4-Me
Trắng hồng
59
112–113
3c
3-Me
Dầu nâu đỏ
56

3d
4-OEt
Vàng nhạt
60
118119
3e
2,4-diMe
Dầu nâu đỏ
69

3g
4-Br-2-Me
Vàng
84
8990
3h
4-Me-2-NO
2
Đỏ gạch
80
118120
3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone
Ở phản ứng này thì các sydnone thế được tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng loại
nước từ các hợp chất nitroso và (CH
3
CO)
2
O. Muốn thực hiện đóng vòng có hiệu quả tốt thì
hợp chất nitroso và các dụng cụ thực hiện phản ứng phải khô để tránh anhydrid acetic bị phân
huỷ thành acid acetic. Khi hòa hợp chất nitroso vào anhydrid acetic thì phản ứng có sự toả
nhiệt và tạo dung dịch trong suốt. Lưu ý khi hoà tan thì các hợp chất nitroso phản ứng được
thực hiện ở nhiệt độ phòng, trừ một số hợp chất nitroso có nhóm thế hút electron thì phải tăng
nhiệt phản ứng từ từ thì thu được dung dịch trong suốt và nhiệt độ ở đây là khoảng 50
o
C, nếu
đun hỗn hợp sôi thì sản phẩm sẽ bị phân huỷ và chuyển thành dạng dầu đen. Sau khi hỗn hợp
phản ứng trong suốt thì được đậy kín lại trong thời gian từ 18–24 giờ
Tỷ lệ mol các hợp chất nitroso và anhydrid acetic được sử dụng là 1: 5. Nếu chúng ta
cho quá dư anhydrid acetic thì khi đổ sản phẩm vào cốc nước đá, lúc đó không thu được dạng
kết tủa như tài liệu mà là dạng nhão, lúc này phải cho thêm nước lạnh nhiều lần và đánh mạnh
dạng nhão đó để loại hết môi trường acid thì sẽ thu được kết tủa. Các sydnone thế mà chúng
tôi tổng hợp được đều ở dạng chất rắn tinh thể, có màu xám, vàng và cam và thường được kết
tinh lại bằng ethanol 96%. Nhiệt độ nóng chảy của các sydnone thế đều cao hơn các hợp chất
nitroso thế.
Bảng kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-h
Kí hiệu
R
Màu sắc
Hiệu suất (%)
Đ
nc
(C)
4a
H
Xám nhạt
53
136–137
4b
4-Me
Vàng nhạt
85
143–144
4c
3-Me
Da cam
67
115-116
4d
4-OEt
Cam
85
129–130
4e
2,4-diMe
Vàng nhạt
81
80–81
4g
4-Br-2-Me
Nâu vàng
85
9596
4h
4-Me-2-NO
2

Trắng ngà
78
9698
3.1.4. Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone thế và dữ kiện phổ của chúng
Các dẫn xuất 3-aryl-4-formylsydnone được tổng hợp bằng phản ứng formyl hoá của
hợp chất sydnone thế với POCl
3
, DMF và CH
3
COONa nghĩa là thực hiện phản ứng
Vilsmeier-Haack. Phản ứng được thực hiện qua các giai đoạn, giai đoạn 1 là có sự phản ứng
giữa DMF và POCl
3
tạo ra dạng phức sánh màu tím, tiếp ở giai đoạn 2 là có sự phản ứng giữa
dạng phức với sydnone và sản phẩm trung gian thu được cho vào 60 g nước đá sau đó thêm từ
từ CH
3
COONa đến pH=6 vào, khi có sự phân huỷ xay ra thì sẽ thu được chất rắn.
Tỷ lệ mol các hợp chất sydnone, POCl
3
và DMF theo thứ tự được sử dụng là 1:3:4.
Thời gian phản ứng tuỳ thuộc vào cấu tạo của các sydnone thế, có thể từ 6-12 và nhiệt độ
phản ứng từ 40-70C, riêng với các sydnone có nhóm thế hút electron thì tham gia phản ứng
kém, do đó muốn thu được sản phẩm formyl thì phải tăng thời gian khuấy và đồng nghĩa với
việc tăng nhiệt độ của phản ứng, trong quá trình thực nghiệm chúng tôi đã tăng nhiệt của phản
ứng lên 60-70C.
Bảng kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-h
Kí hiệu
R
Màu sắc
Hiệu suất (%)
Đ
nc
(C)
5a
H
Đỏ
40
136137
5b
4-Me
Xám trắng
46
118119
5c
3-Me
Đỏ sẫm
41
8890
5d
4-OEt
Vàng
56
9899
5e
2,4-diMe
Đỏ nâu
35
7273
5g
4-Br-2-Me
Xám
41
8788
5h
4-Me-2-NO
2

Vàng chanh
41
112113

3.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
ISOTHIOCYANAT
Các alkyl hoặc acyl isothiocyanat được tổng hợp bằng bằng phản ứng của alkyl halide
hoặc acyl cloride tương ứng với KSCN hoặc muối thiocyanat của kim loại nặng. Phản ứng
xảy ra trong điều kiện phản ứng êm dịu và đạt hiệu suất cao.
Dựa trên cơ sở đó, trong luận văn này, để tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl isothiocyanat chúng tôi đã tiến hành phản ứng chuyển hoá dẫn xuất tetra-O-
acetyl-α-D-galactopyranosyl bromide với muối chì thiocyanat trong dung môi toluen khan.
Phản ứng chạy theo cơ chế phản ứng thế nucleophin lưỡng phân tử (S
N
2). Phản ứng tổng hợp
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat tiến hành tương đối dễ dàng, hiệu suất
phản ứng từ khoảng 80%. Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận bằng điểm chảy và ghi phổ
hồng ngoại.
3.3. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZID
Hợp chất tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid được tổng hợp từ tetra-O-
acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat và hydrazin hydrat trong dung môi dioxan khan.
Phản ứng được tiến hành trong sự khuấy trộn đều ở nhiệt độ từ 5-10ºC. Nếu nhiệt độ phản
ứng thấp hơn 10ºC sẽ làm dioxan đông đặc, làm cho phản ứng trở thành dị thể, phản ứng khó
xảy ra, còn khi nhiệt độ cao hơn 15ºC thì xảy ra sự deacetyl hóa. Sau khi phản ứng kết thúc,
dung môi được loại dưới áp suất giảm ở nhiệt độ 50ºC, vì cao hơn nhiệt độ này sẽ làm nhóm
acetyl bị thủy phân một phần khi có mặt hydrazin. Sản phẩm thu được ở dạng siro, khi hòa
tan trong ethanol 96% sẽ thu được sản phẩm màu trắng, lọc trên phễu Buchner. Hiệu suất
phản ứng là 71% (sản phẩm thô). Sản phẩm được kết tinh lại trong ethanol, điểm nóng chảy
là 198ºC.
3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O-
ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON
3.4.1. Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-
formylsydnone thế
Khác với phương pháp trước đây, trong quá trình tổng hợp các hợp chất này, chúng tôi
thực hiện phản ứng bằng phương pháp lò vi sóng. Bằng phương pháp này, chúng tôi chỉ cần
một lượng nhỏ dung môi (bằng 1/3 lượng dung môi cần trong phương pháp đun hồi lưu) và
rút ngắn được thời gian phản ứng. Dung môi được sử dụng trong phản ứng này là ethanol
khan với acid acetic băng làm xúc tác. Ở đây ta dùng acid acetic băng làm xúc tác để tạo môi
trường acid nhằm hoạt hoá nhóm carbonyl. Phản ứng này xảy ra theo cơ chế phản ứng cộng-
tách ở hợp chất carbonyl.

Bảng kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-h
Kí hiệu
R
Đ
o
nc
(C)
Hiệu suất (%)
Màu sắc
8a
H
137–138
71
Vàng
8b
4-Me
182–184
77
Vàng
8c
3-Me
126–127
58
Đỏ
8d
4-OEt
163–164
80
Vàng nhạt
8e
2,4-diMe
119–120
55
Vàng nâu
8g
4-Br-2-Me
122–123
41
Vàng
8h
4-Me-2-NO2
194-195
40
Vàng

3.4.2. Dữ kiện phổ của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon

Bảng các băng sóng hấp thụ phổ IR của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-
acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon


hiệu
R
Băng sóng hấp thụ ( cm
–1
)
ν
C=O
Syd
ν
C=O
Este
ν
NH

ν
C=Cthơm
ν
CH=N

ν
C
-O-
C
ester
8a
H
-
1755
3499,
3341,
3256
1523,
1480

1600
1228,
1056
8b
4-Me
1713

1748
3633,
3492,
3252
1534

1600
1218,
1043
8c
3-Me
-

1753
3484,
3350
1525

1600
1225,
1052
8d
4-OEt
-

1752
3513,
3349,
3263
1523

1604
1219,
1052
8e
2.4-diMe
-

1748
3348
1523,
1580

1617
1223,
1054
8g
4Br-2-Me
1710
(điểm
uốn)

1755
3117
1495

1567
1220,
1076
8h
4-Me-2-NO2
-
1743
3363,
3300,
3292
1524,
1490
1617
1225,
1062

Bảng độ chuyển dịch hóa học trong phổ
1
H NMR của một số hợp chất 3-aryl-4-
formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Proton
4’’-Me
2’’,4’’-DiMe
3’’-Me
NH
a

11,97 (s, 1H)
11,98 ( s, 1H)
11,98 ( s, 1H)
NH
b

7,20(d, J 10Hz, 1H)
6,81 (d, J 10Hz, 1H)
6,74 (d, J 9,5Hz, 1H)
CH=N
7,81 (s,1H)
7,72 (s, 1H)
7,79 (s, 1H)
H2’’
7,71 (d, J 8,5Hz, 2H)
-
7,76 – 7,62 (m, 4H)
H3’’
7,54 (d, J 8,5Hz, 2H)
7,41 (s, 1H)
-
H1
5,89 (t, J 9,5 Hz, 1H)
5,88 (t, J 9,75 Hz, 1H)
5,84 (t, J 9,75 Hz, 1H)
H2
5,41 (dd, J 3,5; 10 Hz,
1H)
5,40 (dd, J 3,5; 10,25
Hz, 1H)
5,37 (dd, J 3,5; 10 Hz,
1H)
3
4,95 (t, J 9,75 Hz, 1H)
4,90 (t, J 9,75 Hz, 1H)
4,86 (t, J 9,5 Hz, 1H)
H4
5,33 (d, J 3,5 Hz, 1H)
5,33 (d, J 3,0 Hz, 1H)
5,35 (m, 1H)
H5
4,35 (t, J 6,5 Hz, 1H)
4,35 (t, J 6,25 Hz, 1H)
4,34 (t, J 6,25 Hz, 1H)
H6a
4,07 (dd, J 6,38; 11,38
Hz, 1H)
4,08 (dd, J 6,13; 11,63
Hz, 1H)
4,11 (dd, J 6,13; 11,63
Hz, 1H)
H6b
4,01 (dd, J 6,38; 11,38
Hz, 1H)
4,02 (dd, J 6,13; 11,63
Hz, 1H)
4,06 (dd, J 6,13; 11,63
Hz, 1H)
CH
3
CO
2,21 – 1,94 (s, 12H)
2,17 – 1,94 (s, 12H)
2,28 – 1,91 (s, 12H)
R
2,51 (s, 3H, 4’’-CH
3
)

2,99 (s, 3H, 2’’-CH
3
)
2,23 (s, 3H, 4’’- CH
3
)
2,46 (s, 3H, 3’’-CH
3
)

CH
3
1''
2''
3''
4''
5''
6''

Proton
4’’-Me
2’’,4’’-DiMe
3’’-Me
CH
3

CH
3
CH
3
1''
2''
3''
4''
5''
6''

H4’’
-
-
7,64 – 7,62 (m, 4H)
H5’’
7,54 (d, J 8,5 Hz, 2 H)
7,34 ( d, J 8,0 Hz, 1 H)
7,64 – 7,62 ( m, 4H)
H6’’
7,71 (d, J 8,5 Hz, 2 H)
7,58 (d, J 8,0 Hz, 1H)
7,64 – 7,62 (m, 4H)

Proton
H
4’’-OEt
4-Me-2-NO
2

2-Me-4-Br
NH
a

12,00 (s,1H)
11,96 (s, 1H)
10,45 (s, 1H)
11,95 (s, 1H)
NH
b

6,73 (d, J 10 Hz,
1H)
7,24 (d, J 9,0 Hz,
1H)
7,55 (d, J 8,5
Hz, 1H)
7.07 (d, J 9,0
Hz, 1H)
CH=N
7,84 (s, 1H)
7,81 (s, 1H)
8,35 (s, 1H)
7,86 (s, 1H)
H1
5,83 (t, J 9,75 hz,
1H)
5,87 (t, J 9,5 Hz,
1H)
5,76 (t, J 8,75
Hz, 1 H)
5,86 (m, 1H)
H2
5,38 (dd, J 3,75;
10 Hz,1H)
5,39 (dd, J 3,5; 10
Hz, 1 H)
5,34 (dd, J 3,5;
10 Hz, 1H)
5,41-5,29 (m,
2H)
H3
4,91 (t, J 9,75 Hz,
1H)
4,98 (t, J 10,25 Hz,
1H
5,09 (t, J 9,75
Hz, 1H)
4,95 (t, J 9,5Hz,
1H)
H4
5,34 (d, J 3,5Hz,
1H)
5,32 (d, J 3,5 Hz,
1H)
5,29 (d, J 3,0Hz,
1H)
5,41-5,29 (m,
2H)
H5
4.33 (t, J 6,25Hz,
1H)
4,34 (t, J 6,25 Hz,
1H)
4,27 – 4,25 (m,
1H)
4,34 (m, 1H)
H6a
4,11 (dd, J 6,25;
11,5 Hz, 1H)
4,08 (dd, J 6,5;
11,5 Hz, 1H)
4,00 – 3,99 (m,
2H)
4,10 – 4,01 (m,
2H)
H6b
4,06 (dd, J 6,25;
11,5 Hz, 1H)
4,00 (dd, J 6,5;
11,5 Hz, 1H)
4,00 – 3,99 (m,
2H)
4,10 – 4,01 (m,
2H)
H2’’
7,86 – 7,75 (m,
5H)
7,75 (d, J 9,0 Hz,
2H)
-
-
H3’’
7,86 – 7,75 (m,
5H)
7,24 (d, J 9,0 Hz,
2H)
7,87 (s, 1H)
7,76 – 7,70
(m,3H)
H4’’
7,86 – 7,75 (m,
5H)
-
-
-
H5’’
7,86 – 7,75 (m,
5H)
7,24 (d, J 9,0 Hz,
2H)
8,07 – 7,94
(m,2H)
7,76 – 7,70
(m,3H)
H6’’
7,86 – 7,75 (m,
5H)
7,75 (d, J 9,0 Hz,
2H)
8,07 – 7,94
(m,2H)
7,76 – 7,70
(m,3H)
CH
3
CO
2,29 – 1,92 (s,
12H)
2,24 – 1,93 (s,
12H)
4,16 (q, J 7,0 Hz,
2H, CH
2
)
1,38 (t, J 7,0 Hz,
3H, CH
3
)
2,12 - 1,93 (s,
12H)
2,36 (s, 3H, 4’’-
CH
3
)

2,24 – 1,93 (s,
12H)
2,31 (s, 3H, 2’’-
CH
3
)

Proton
H
4’’-OEt
4-Me-2-NO
2

2-Me-4-Br
CH
3
NO
2
1''
2''
3''
4''
5''
6''

Br
CH
3
1''
2''
3''
4''
5''
6''


Bảng độ chuyển dịch hóa học trong phổ
13
C NMR của một số hợp chất 3-aryl-4-
formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
13
C
4’’-Me
2’’,4’’-
DiMe
3’’- Me
H
4’’-OEt
4-Me-2-
NO
2

4-Br-2-
Me
C=S
177,4
177,3
177,1
177,1
177,5
182,1
177,3
CH
3
CO
169,9 –
169,2
169,9 –
169,2
169,9 –
169,3
169,9 –
169,3
170,1 –
169,3
170,0 –
169,3
170,0 –
169,3
CH=N
130,2
130,7
129,7
129,3
130,1
129,3
129,6
C1
81,2
81,3
81,1
81,0
81,2
81,2
81,2
C2
70,1
70,1
70,1
70,1
70,3
70,4
70,1
C3
68,6
68,7
68,5
68,5
68,5
68,3
68,7
C4
67,4
67,5
67,5
67,4
67,4
67,5
67,4
C5
71,8
71,9
71,8
71,6
71,4
71,2
71,8
C6
61,2
61,2
61,4
61,4
61,4
61,2
61,4
C4’
105,0
105,1
104,8
104,9
104,9
104,9
105,6
C5’
164,8
165,1
165,3
165,1
165,1
160,6
164,7
C1’’
131,1
131,6
134,0
134,4
125,9
128,5
136,7
C2’’
125,4
133,5
132,9
125,3
115,0
139,9
134,3
C3’’
130,2
130,7
140,2
129,9
127,1
124,9
135,7
C4’’
142,9
142,7
129,3
132,4
161,4
139,9
125,3
C5’’
130,2
128,0
125,6
129,9
127,1
135,2
130,6
C6’’
125,4
126,2
122,5
125,3
115,0
124,9
127,6
CH
3
CO
20,5-20,2
20,5 –
20,2
20,5 –
20,2
20,5 –
20,2
20,5 –
20,2
20,5 –
20,3
20,7 –
20,2
R
21,0 (
4’’-CH
3
)
21,0 (4’’-
CH
3
)
20,6(2’’-
CH
3
)
20,7
(3’’-
CH
3
)

63,9(4’’-
OCH
2
CH
3
)
14,3(4’’-
OCH
2
CH
3
)
20,5(4’’-
CH
3)
20,7(2’’-
CH
3
)


KẾT LUẬN

Luận văn thạc sĩ “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-Formylsydnone tetra-
O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicacbazon” đã thu được các kết quả chính sau:
1. Đã tổng hợp được 7 hợp chất 3-arylsydnone, xuất phát từ các anilin thế đi qua các
glycine thế tương ứng. Từ các 3-arylsydnone thế nhận được, đã điều chế được 7 hợp chất 3-
aryl-4-formylsydnone bằng phản ứng formyl hoá theo Vilsmeier-Haack.
2. Đã tổng hợp được 7 hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon bằng phản ứng giữa tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl
thiosemicarbazid và các 3-aryl-4-formylsydnone thế tương ứng trong sự có mặt của xúc tác
acid acetic và dung môi ethanol, được thực hiện trong lò vi sóng.
3. Cấu trúc của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon được xác nhận bằng các phương pháp vật lý hiện đại như
phổ IR, phổ
1
H NMR,
13
C NMR kết hợp kĩ thuật phổ hai chiều (COSY, HSQC và HMBC) và
phổ MS.
4. Đã thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH của 7 hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone
(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon, kết quả cho thấy các hợp chất 8g và
8h là có khả năng bắt gốc tự do khá tốt, đặc biệt 8h có EC
50

= 7,19 g/ml, thể hiện khả năng
bắt gốc DPPH tốt hơn chất so sánh resveratrol (EC
50
= 14.36 g/ml). Đã tìm ra phương trình
hồi qui Hansch mô tả định lượng ảnh hưởng của một số thông số phân tử đến hoạt tính này.



References
Tiếng Việt
1. Lê Huy Chính, Nguyễn Vũ Trung (2005), Cẩm nang vi sinh vật y học,NXB Y học, Hà
Nội.
2. Nguyễn Lân Dũng, Nguyễn Đình Quyến, Nguyễn Văn Ty (2003), Vi sinh vật học, NXB
Giáo dục, Hà Nội, tr. 25.
3. Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Nhƣ Tại (1980), Cơ sở hóa học hữu cơ, NXB
Đại học và trung học chuyên nghiệp, Hà Nội, tr. 111.
4.Đặng Nhƣ Tại (1998), Cơ sở hóa học lập thể, NXB Giáo dục, Hà Nội, tr. 24.
5. Nguyễn Đình Thành (2007), Thiết kế phân tử - mối liên quan giữa cấu trúc và tính chất
phân tử, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội, tr. 233.
6. Nguyễn Đình Thành (2011), Cơ sở phương pháp phổ ứng dụng trong hoá học–NXB
Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội.
7. Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội,
tr. 77.

Tiếng Anh
8. Asha Budakoti, Mohammad Abid and Amir Azam, Assony S. J. (1961), “Thechemistry
of isothiocyanate”, Organic chemistry of sulfur compounds, Ed. Kharasch. N, Oxford,
Vol. 9, pp. 326-327.
9. BrowneD.L., HarrityJ.P.A.(2010), “Recent developments in the chemistry ofsydnone”,
Tetrahedron, 66, 553-568.
10. Budakoti A., Abid M. and Azam A. (1961), “The chemistry ofisothiocyanates”, Org.
Chem. Sulf. Comp., Ed. Kharasch. N, Oxford, 9, .326-327.
11. Camarasa M. J., P. Fernandez-Resa, M. T. Garcia-Lopez, F. G. de las Heras, P. P.
Mendez-Castrillon, and A. San Felix (1984), “A New Procedure for the Synthesis of
Glycosyl Isothiocyanates”, Synthesis, pp. 509-510.
12. Campana M., Laborie C., Barbier G., Assan R. and Milcent R. (1991), “Synthesis and
cytotoxic activity on islets of Langerhans of benzamid thiosemicarbazone derivatives”,
Eur. J. Med. Chem., 26, 273-278.
13. Castiñeiras A. , E. BermeJo, J. Valdes-Martínez, G. Espinosa-Pérez and D. X.West
(2000),“Structural study of two N(3)-substituted thiosemicarbazid copper(II)
complexes”, J. Mol. Struct., 522, 271-278.
14. CherepanovI.A., BronovaD.D., BalantsevaE. Yu., KalininV.N., (1997), “An effective
synthesis of 4-alkynyl-substituted sydnone”,
Mendeleev Commun., 7, 93-94.
15. Dimmock, J. R.; Jonnalagadda, S. S.; Hussein, S.; Tewari, S.; Quail, J. W.; Reid, R.
S.; Delbaere, L. T. J.; Prasad, L. (1990) Evaluation of some thiosemicarbazones of
arylidene ketones and analogues for anticonvulsant activities, Eur. J. Med. Chem., 25,
581.
16. Dolman, S. J., Gosselin, F., O'Shea, P. D., Davies, I. W. (2006), “Superior Reactivity of
Thiosemicarbazids in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4-oxadiazoles”, J. Org. Chem,
71(25), 9548-9551.
17. DunkleyC. S., ThomanC. J., (2003), “synthesis and biological evaluation of a novel
phenyl substituted sydnone series as potential antitumor agents”, Bioorg. Med. Chem.
Lett., 13, 2899-2901.
18. Ferrari M.B., Capacchi S. , Reffo G., Pelosi G., Tarasconi P., Albertini R.,Pinelli S.
and Lunghi P. (2000) “Synthesis, structural characterization and biological activity of
p-fluorobenzaldehyde thiosemicarbazones and of a nickel complex”, J. Inorg.
Biochem., 81, 89-97
19. Fuentes J., Moreda W., Ortiz C., Robina I. and Welsh C. (1992), “Partially protected
D-glucopyranosyl isothiocyanates. Synthesis and transformations into thiourea and
hetherrocyclic derivatives”, Tetrahedron, 48, Issue 31, 6413-6424.
20. Gasteiger J. (Ed.), (2003), Handbook of Chemoinformatics, Vol. 4, Wiley-VCH Press,
p.1230
21. Hansch C., Leo A., Hoekman D. (1995), Exploring QSAR. I. Fundamental and
applications in chemistry and biology, ACS Press, New York,pp.545. (b)
22. Hansch C., Leo A., Hoekman D. (1995), Exploring QSAR. II. Hydrophobic, electronic,
and steric constants, ACS Press, New York, pp. 348.
23. Hegde J.C., Girisha K.S., Adhikari A., Kalluraya B. (2008), “Synthesis and
antimicrobial activities of a new series of 4-S-[4
1
-amino-5
1
-oxo-6
1
-substituted benzyl-
4
1
,5
1
-dihydro-1
1
,2
1
,4
1
-triazin-3-yl]mercaptoacetyl-3-arylsydnone”, Eur. J. Med. Chem.,
43, 2831-2834.
24. José S. Casas, María V. Castaño, María C. Cifuentes, Juán C. García-Monteagudo,
Agustín Sánchez, José Sordo and Ulrich Abram (2004) “Complexes of dicloro[2-
(dimethylaminomethyl)phenyl-C
1
,N]gold(III), [Au(damp-C
1
,N)Cl
2
], with
formylferrocene thiosemicarbazones: synthesis, structure and cytotoxicity”, J. Inorg.
Biochem., Vol. 98, Issue 6, pp. 1009-1016.
25. Kabalka G.W., Mereddy A.R. (2006), “Microwave promoted synthesis of
functionalized 2-aminothiazoles”, Tetrahedron Letters, Vol. 47(29), pp. 5171-5172.
26. Kalinin V.N., Lebedev S.N., Cherepanov I.A., Godovikov I.A., Lyssenko K.A., Hey-
Hawkins E. (2009), “4-Diphenylphosphinosydnone imines as bidentate ligands”,
Polyhedron, 28, 2411-2417
27.Kavali J. R., Badami B.V. (2000), “1,5-Benzodiazepine derivatives of 3-arylsydnone:
synthesis and antimicrobial activity of 3-aryl-4-[2′-aryl-2′,4′,6′,7′-tetrahydro-(1′H)-1′,5′-
benzodiazepine-4′-yl]sydnone”, Il Farmaco, 55, 406-409.
28.Marisa Belicchi Ferrari, Franco Bisceglie, Giorgio Pelosi, Pieralberto Tarasconi,
Roberto Albertini and Silvana Pinelli (2001), “New methyl pyruvate
thiosemicarbazones and their copper and zinc complexes: synthesis, characterization, X-
ray structures and biological activity”, J. Inorg. Biochem., Vol. 87, Issue 3, 1, pp. 137-
147.
29.Mei-Hsiu Shih (2002), “Studies on the syntheses of hetherrocycles from 3-arylsydnone-4-
carbohydroximic acid chlorides with N-arylmaleimides, [1,4]naphthoquinone and
aromatic amines”, Tetrahedron, 58, 10437-10445.
30.Mei-Hsiu Shih, Cheng-Ling Wu (2005), “Efficient syntheses of thiadiazoleine and
thiadiazolee derivatives by the cyclization of 3-aryl-4-formylsydnone
thiosemicarbazones with acetic anhydrid and ferric chloride”, Tetrahedron, 61, 10917-
10925.
31. Mei-Hsiu Shih, Fang-Ying Ke (2004), “Syntheses and evaluation of antioxidant activity
of sydnonyl substituted thiazolidinone and thiazoline derivatives”, Bioorg. Med. Chem.,
12, 4633-4643.
32.Mei-Hsiu Shih, Mou-Yung Yeh (2003), “Access to the syntheses of sydnonyl-substituted
α,β-unsaturated ketones and 1,3-dihydro-indol-2-ones by modified Knoevenagel
reaction”, Tetrahedron, 59, 4103-4111.
33. Mitragotri S.D., Pore D.M., Desai U.V., Wadgaonkar P.P. (2008) Sulfamicacid: An
efficient and cost-effective solid acid catalyst for the synthesis of -aminophosphonates at
ambient temperature, Catal. Commun., 9, 1822–1826
34. Molyneux, Philip. (2004), “The use of the stable free radical
diphenylpicrylhydrazyl ( DPPH ) for estimating antioxidant activity”, Songklanakarin
Journal of Science and Technology, 26(2), pp. 211-219.
35.Moonen K., LaureynI. and Stevens C. V. (2004), “Synthetic Methods for
Azahetherrocyclic Phosphonates and Their Biological Activity”, Chem. Rev., 104, 6177-
6215.
36.Rewcastle G.W., Sutherland H.S., Weir C.A., Blackburn A.G., Denny W.A. (2005)
“An improved synthesis of isonitrosoacetanilides”, Tetrahedron Lett., 46, 8719-8721.
37.Robyt J.F., Essentials of Carbohydrate Chemistry, Springer-Velarg N.Y. Inc., N.Y
Berlin-Heidelberg, (1998), 399 pp.
38.Sharma S., Athar F., Maurya M.R. and Azam A. (2005), “Copper(II) complexes with
substituted thiosemicarbazones of thiophene-2-carboxaldehyde: synthesis,
characterization and antiamoebic activity against E. histolytica”, Eur. J. Med. Chem.,
40, 1414-1419.
39 .Sriram, D., Yogeeswari, P., Thirumurugan, R., Pavana, R. K., (2006), “Discovery of
New Antitubercular Oxazolyl Thiosemicarbazones”, J. Med. Chem., 49, 3448-3450.
40. Vogel Arthur(1989), A Text-Book of Practical Organic Chemistry, 5
th
edition, London,
1545 pp. (21)

41. Witczak Z.J., “Monosaccharide Isothiocyanates: Synthesis, Chemistry, and Preparative
Applications” in “Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry”, Academ
Press, N.Y,Vol. 44, (1984), 91-145.
42.Yogeeswari P., Sriram D., Saraswat V., Ragavendran J.V., Kumar M.M., Murugesan
S., Thirumurugan R. and Stables J.P. (2003), “Synthesis and anticonvulsant and
neurotoxicity evaluation of N
4
-phthalimido phenyl (thio) semicarbazides”, Eur. J. Pharm.
Sci., 20, 341-346.
43.Yu Xin LI, Zheng Ming LI, Wei Guang ZHAO, Wen Li DONG, Su
HuaWANG(2006),“Synthesis of novel 1-Arylsulfonyl-4-(1’-N-2’,3’,4,6’-tetra-O-cetyl--D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazides”, Chin. Chem. Lett., 17(2), pp. 153-155.







Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×

×