Tải bản đầy đủ

ĐÁNH GIÁ tác DỤNG điều TRỊ VIÊM GAN b mạn TÍNH BẰNG VIÊN VIGAB kết hợp TENOFOVIR

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGUYỄN THỊ THANH HÒA

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B
MẠN TÍNH BẰNG VIÊN VIGAB
KẾT HỢP TENOFOVIR

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Hà Nội – Năm 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ


NGUYỄN THỊ THANH HÒA

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B
MẠN TÍNH BẰNG VIÊN VIGAB
KẾT HỢP TENOFOVIR
CHUYÊN NGHÀNH : Y HỌC CỔ TRUYỀN
MÃ SỐ
: 60720201

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
HD 1: TS.PHẠM BÁ TUYẾN
HD 2:PGS.TS. TRẦN THỊ HỒNG PHƯƠNG

Hà Nội – Năm 2016


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này ngoài sự cố gắng của bản thân còn có sự giúp
đỡ của nhiều cá nhân và tập thể. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin
gửi cám ơn tới:
Ban giám hiệu và Phòng đào tạo sau đại học Trường ĐH Y Hà Nội.
Xin trân trọng cám ơn TS Phạm Bá Tuyến, PGS.TS Trần Thị Hồng
Phương, những người thầy trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu.
Xin cảm ơn tới quý thầy cô trong khoa đã tận tâm giảng dạy, truyền đạt
những kiến thức và đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi trong suốt quá trình
học tập và hoàn thành luận văn.
Xin trân trọng cám ơn Ban lãnh đạo Khoa Nội 1 – Bệnh viện Y học cổ
truyền Bộ Công an cùng toàn thể nhân viên trong khoa đã tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo bệnh viện Y học cổ truyền Bộ
Công an, lãnh đạo phòng Kế hoạch tổng hợp và toàn thể nhân viên đã hoàn
thành công việc tại cơ quan, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành luận
văn này.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn tới những người thân trong gia đình và bạn bè,
đồng nghiệp đã luôn động viên, khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập vừa
qua.
Hà Nội, ngày 10 tháng 12 năm 2016

Nguyễn Thị Thanh Hòa


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ
công trình nghiên cứu nào khác.
Hà Nội, ngày 10 tháng 12 năm 2016

Nguyễn Thị Thanh Hòa


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

1

Chữ viết
tắt
ALT

2

Anti-HBe

3

Anti-HBs

4

ĐT

5

HBcAg

Hepatitis B core antigen

6

HBeAg

Hepatitis B e antigen

7

HBsAg

Hepatitis B surface antigen

STT

8 NC
9 YHCT
10 YHHĐ

Tiếng Anh

Tiếng Việt

Alanine aminotranferase
Antibody to hepatitis B e

Kháng thể kháng kháng

antigen
Antibody to hepatitis B

nguyên e Viêm gan B
Kháng thể kháng kháng

surface antigen

nguyên bề mặt Viêm gan B
Điều trị
Kháng nguyên lõi virus
viêm gan B
Kháng nguyên e của virus
viêm gan B
Kháng nguyên bề mặt virus
viêm gan B
Nghiên cứu
Y học cổ truyền
Y học hiện đại


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................1
CHƯƠNG 1...........................................................................................................3
TỔNG QUAN.......................................................................................................3
1.1. KHÁI QUÁT BỆNH VIÊM GAN VIRUS B THEO YHHĐ.........................3
1.1.1. Dịch tễ học Viêm gan B..................................................................................3
1.1.2.Đặc điểm virus Viêm gan B............................................................................3
1.1.3. Đường lây truyền...........................................................................................6
1.1.4. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn tính...............................................7
1.1.5. Sinh lý bệnh viêm gan virus B mạn tính......................................................8
1.1.6. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm gan virus B..............................10
1.1.7. Chẩn đoán....................................................................................................13
1.1.8. Điều trị viêm gan virus B.............................................................................13
1.1.9. Phòng bệnh...................................................................................................17

1.2. TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIÊM GAN VIRUS B THEO YHCT...........18
1.2.1. Khái niệm.....................................................................................................18
1.2.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh...............................................................20
1.2.3. Phân loại các thể lâm sàng theo YHCT......................................................24

1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B TRONG
NƯỚC VÀ TRÊN THẾ GIỚI...........................................................................26
1.3.1. Một số nghiên cứu nước ngoài....................................................................26

1.3.2.Các nghiên cứu trong nước......................................................................27
1.4. TỔNG QUAN VỀ THUỐC NGHIÊN CỨU............................................28
1.4.1. Tổng quan về thuốc nghiên cứu VIGAB....................................................28
1.4.2. Tổng quan về thuốc chứng tân dược Tenofovir.........................................33

CHƯƠNG 2.........................................................................................................34
NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................34


2.1. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU.....................................................................34
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...................................................................35
2.2.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.........................................................................35
2.2.2.Tiêu chuẩn loại trừ.......................................................................................36

2.3.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............................................................37
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.....................................................................................37
2.3.2. Cách thức tiến hành.....................................................................................37
2.3.3.Chỉ tiêu đánh giá...........................................................................................38

2.4. XỬ LÝ SỐ LIỆU........................................................................................39
2.5. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI...................................................39
CHƯƠNG 3.........................................................................................................41
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................................................................41
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC BỆNH NHÂN NHÓM NGHIÊN
CỨU VÀ NHÓM CHỨNG...............................................................................41
3.1.1. Đặc điểm về giới...........................................................................................41
3.1.2. Đặc điểm về tuổi...........................................................................................42
3.1.3. Đặc điểm về thời gian phát hiện bệnh........................................................43
3.1.4. HBV-DNA huyết thanh và enzym ALT ở nhóm nghiên cứu và nhóm
chứng trước điều trị...............................................................................................43
3.1.5.Phân bố bệnh nhân theo 2 thể bệnh YHCT................................................44

3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ NGHIÊN CỨU.........................44
3.2.1. Kết quả điều trị qua một số chỉ số lâm sàng..............................................44
3.2.2. Kết quả điều trị qua một số chỉ số cận lâm sàng.......................................46
3.2.3. Đánh giá tác dụng của phác đồ phối hợp 2 thuốc trên các thể bệnh theo
YHCT..................................................................................................................... 55
Nhận xét:...............................................................................................................57


Mức chênh HBV - DNA trước và sau điều trị ở nhóm Can nhiệt tỳ thấp là 6,23
± 1,62 (log10copies/ml) cao hơn ở nhóm Can uất tỳ hư là 5,39 ± 1,33
(log10copies/ml), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05...........................57
3.2.4. Tác dụng không mong muốn của hai phác đồ...........................................57

CHƯƠNG 4.........................................................................................................61
BÀN LUẬN.........................................................................................................61
4.1. BÀN LUẬN MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC BỆNH NHÂN NHÓM
NGHIÊN CỨU VÀ NHÓM CHỨNG..............................................................61
4.1.1. Bàn luận về giới của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng...........................61
4.1.2. Bàn luận về tuổi của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng...........................61
4.1.3. Bàn luận về thời gian mắc bệnh..................................................................62
4.1.4. Bàn luận về phân bố bệnh nhân theo hai thể bệnh YHCT.......................62
4.1.5. Bàn luận về HBV-DNA huyết thanh và enzym ALT trước điều trị ở nhóm
nghiên cứu và nhóm chứng...................................................................................63

4.2. BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ NGHIÊN CỨU
.............................................................................................................................63
4.2.1. Bàn luận kết quả điều trị qua một số chỉ số lâm sàng...............................63
4.2.2. Bàn luận kết quả điều trị của phác đồ qua một số chỉ số cận lâm sàng...70
4.2.3. Đánh giá tác dụng của phác đồ phối hợp 2 thuốc trên các thể bệnh theo
YHCT..................................................................................................................... 77
Bảng 4.1: So sánh kết quả nghiên cứu của đề tài với một số nghiên cứu của các
tác giả khác............................................................................................................. 80

KẾT LUẬN.........................................................................................................84
KIẾN NGHỊ.........................................................................................................85
TÀI LIỆU THAM KHẢO.....................................................................................1


DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1: Các thuốc điều trị viêm gan B.............................................................13
Bảng 1.2: Hướng dẫn điều trị của AASLD (2009)..............................................15
Bảng 1.4: Thành phần và vai trò tác dụng của các vị thuốc[39], [40], [41]........28
Bảng 1.5: Liều dùng của Tenofovir.....................................................................33
Bảng 1.6: Triệu chứng các thể bệnh theo tứ chẩn...............................................36
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng.....41
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.....................................................42
Bảng 3.3:HBV-DNA huyết thanh và ALT ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng trước
điều trị..................................................................................................................43
Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo hai thể bệnh YHCT ở hai nhóm...................44
Bảng 3.5: Biến đổi các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị.....................44
Bảng 3.6: Nồng độ AST, ALT huyết thanh trước điều trị và sau điều trị 3 tháng, 6
tháng....................................................................................................................46
Bảng 3.7: Thay đổi về mức độ enzym AST, ALT sau điều trị 3 tháng................47
và 6 tháng............................................................................................................47
Bảng 3.8: Kết quả chỉ số Bilirubin toàn phần trước điều trị................................49
Bảng 3.9: Chỉ số Bilirubin toàn phần trung bình trước và sau điều trị................50
Bảng 3.10: Mức độ Bilirubin toàn phần huyết thanh sau điều trị.......................51
Bảng 3.11: HBV-DNA huyết thanh trước và sau điều trị 3 tháng, 6 tháng ở hai
nhóm....................................................................................................................51
Bảng 3.12: Biến đổi về HBV-DNA huyết thanh sau điều trị 3 tháng, 6 tháng....53
Bảng 3.13: Tỷ lệ HBeAg và Anti-HBeAg trước và sau điều trị ở nhóm nghiên cứu
và nhóm chứng....................................................................................................54
Bảng 3.14: Thay đổi enzym ALT, AST của 2 thể lâm sàng theo YHCT trước và sau
điều trị ở nhóm nghiên cứu..................................................................................55


Bảng 3.15: HBV-DNA huyết thanh trước và sau điều trị ở 2 thể bệnh YHCT nhóm
nghiên cứu...........................................................................................................56
Bảng 3.16: Tác dụng không mong muốn của hai phác đồ trên lâm sàng............58
Bảng 3.17: Các chỉ số huyết học trước và sau điều trị ở hai nhóm.....................59
Bảng 3.18: Kết quả các chỉ số chức năng thận trước và sau điều trị...................60


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới ở cả hai nhóm...................................41
Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi ở cả hai nhóm...................................42
Biểu đồ 3.3: Thời gian phát hiện bệnh của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng...43
Biểu đồ 3.4:Thay đổi mức độ enzyme ALT sau điều trị 6 tháng.........................48
ở 2 nhóm..............................................................................................................48
Biểu đồ 3.5: Thay đổi mức độ enzyme AST sau điều trị 6 tháng........................49
ở 2 nhóm..............................................................................................................49
Biểu đồ 3.6: Mức chênh HBV-DNA huyết thanh trước và sau điều trị...............53
6 tháng................................................................................................................53
Biểu đồ 3.7: Mức chênh HBV-DNA trước và sau ĐT 6 tháng ở hai thể bệnh YHCT
nhóm nghiên cứu.................................................................................................57


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan virus B là tình trạng viêm hoại tử tế bào gan do virus viêm
gan B (hepatitis B virus: HBV) gây ra. Đây là một vấn đề y tế của nhiều quốc
gia trên thế giới, trong đó có Việt Nam. Mặc dù đã có vaccine phòng nhiễm
HBV đặc hiệu, nhưng tỉ lệ nhiễm virus này đến nay còn rất cao. Ước tính trên
thế giới có trên 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính và hơn 780 000 người
chết mỗi năm do hậu quả của nhiễm HBV cấp và mạn tính [1]. Theo đánh giá
của tổ chức y tế thế giới (WHO) Việt Nam nằm trong vùng lưu hành cao của
HBV và là một trong những nước có tỷ lệ nhiễm HBV cao nhất thế giới [2].
Do tỉ lệ nhiễm HBV trong cộng đồng dân cư cao như vậy nên tỉ lệ viêm gan B
cấp và mạn ở nước ta cũng rất cao, là nguyên nhân chính dẫn đến xơ gan và
ung thư gan nguyên phát.
Đã có những tiến bộ lớn từ các nghiên cứu gần đây về diễn tiến tự
nhiên của bệnh cũng như từ các thử nghiệm lâm sàng của các thuốc ức chế
virus Nucleos(t)ide. Trong các thuốc ức chế virus điều trị viêm gan B,
Tenofovir đã được cho phép trong điều trị viêm gan virus B năm 2008. Trong
các thử nghiệm lâm sàng Tenofovir có tác dụng ức chế virus mạnh hơn, tác
dụng phụ ít hơn so với các thuốc Nucleos(t)ide khác. Tuy nhiên Tenofovir vẫn
còn có một số tác dụng phụ như phát ban, đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, đau
bụng, tiêu chảy, buồn nôn và nôn, tăng enzym gan, đặc biệt là tác dụng phụ
trên thận gây suy giảm chức năng thận.
Nền y học cổ truyền xưa cũng đã có nhiều kinh nghiệm điều trị bệnh
bằng nguyên liệu có nguồn gốc tự nhiên. Trong những năm gần đây, việc kết
hợp thuốc Y học cổ truyền và Y học hiện đại trong điều trị bệnh lý gan mật
nói chung và bệnh viêm gan B nói riêng đã đem lại hiệu quả điều trị khả quan
và là hướng nghiên cứu mới của các nhà khoa học.


2

Xuất phát từ tình hình điều trị viêm gan B mạn tính hiện nay cũng như
những nghiên cứu trong và ngoài nước, Bệnh viện Y học cổ truyền - Bộ công
an đã nghiên cứu và đưa vào điều trị bài thuốc Y học cổ truyền dưới dạng viên
nén VIGAB để điều trị viêm gan B mạn tính. Đây là đề tài cấp bộ đã được
nghiệm thu của tác giả Phạm Bá Tuyến năm 2010. Qua nghiên cứu đã chứng
minh: Trên thực nghiệm VIGAB không gây độc và không làm thay đổi các
chỉ số sinh học cho động vật trên thực nghiệm; Trên lâm sàng: VIGAB có tác
dụng cải thiện tốt các triệu chứng lâm sàng, đặc biệt là các triệu chứng trên
tiêu hóa như tiêu chảy, nôn và buồn nôn, đầy bụng, khó tiêu, chán ăn, đây
cũng chính là các tác dụng không mong muốn của Tenofovir, có tác dụng
phục hồi chức năng gan, tăng cường miễn dịch, bước đầu đánh giá thấy có tác
dụng ức chế HBV. Thuốc an toàn, không độc và không có tác dụng không
mong muốn [3].
Năm 2013, để đánh giá toàn diện tác dụng của VIGAB, Bệnh viện Y
học cổ truyền Bộ Công an đã tiến hành nghiên cứu đề tài cấp Bộ có tên: Đánh
giá tác dụng điều trị viêm gan B mạn tính bằng viên VIGAB kết hợp
Tenofovir. Đề tài này là một phần nghiên cứu trong khuôn khổ của đề tài cấp
Bộ trên và học viên là thành viên chính tham gia nghiên cứu. Đề tài có mục
tiêu cụ thể sau:
Mục tiêuđề tài:
1. Đánh giá kết quả điều trị viêm gan B mạn tính bằng phác đồ kết hợp
VIGAB và Tenofovir.
2. Tìm hiểu tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị viêm gan
B mạn tính bằng VIGAB kết hợp Tenofovir.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. KHÁI QUÁT BỆNH VIÊM GAN VIRUS B THEO YHHĐ
1.1.1. Dịch tễ học Viêm gan B
- Bệnh phổ biến ở tất cả các nước đặc biệt ở các nước đang phát triển,
tuy nhiên ở mỗi nước có tỷ lệ nhiễm trong toàn dân khác nhau tùy thuộc vào
hoàn cảnh kinh tế và trình độ vệ sinh. Trên thế giới có khoảng 2 tỷ người
nhiễm HBV, trong đó có gần 400 triệu người nhiễm HBV mạn tính, chiếm 6%
dân số thế giới. 75% cư trú ở châu Á và Tây Thái Bình Dương. Khu vực dịch
lưu hành mạnh: Đông Nam Á, Trung Quốc và Châu Phi [4], [5].
- Dịch tễ Viêm gan virus B ở Việt Nam:
Theo đánh giá của tổ chức y tế thế giới (WHO) Việt Nam nằm trong
vùng lưu hành cao của HBV và là một trong những nước có tỷ lệ nhiễm HBV
cao nhất thế giới. Cả nước có khoảng 12 – 16 triệu người mang HBV, tỷ lệ giao
động từ 12- 20 % (WHO 2003). Kết quả một số công trình nghiên cứu cho thấy
tỷ lệ HBsAg (+) dao động từ 10-25% dân số tùy theo từng địa phương với xu
thế ở nông thôn có tỷ lệ cao hơn thành thị. Theo Nguyễn Văn Mùi tỷ lệ HBsAg
dao động từ 10-25 % tại Hà Nội, nghiên cứu của Lê Vũ Anh tần xuất HBsAg (+)
là 11,35 ± 0,02 %. HBV là nguyên nhân hàng đầu gây viêm gan tối cấp, xơ gan
và ung thư gan ở Việt Nam. Điều tra hai huyện ở Thanh Hóa mẫu ngẫu nhiên
năm 1998 tỷ lệ HBsAg (+) là 12,5% ở trẻ 9 - 18 tháng, 18,4% trẻ 4-6 tuổi, trẻ 416 tuổi là 20,5%, 18,8% ở người lớn 25-40 tuổi. Tại Thừa Thiên Huế, nghiên
cứu của tác giả Phạm Văn Linh, tỷ lệ nhiễm HBsAg (+) trong dân số là 19,3%.
Tại thành phố Hồ Chí Minh, tổng hợp các nghiên cứu về dịch tễ cho thấy, tỷ lệ
nhiễm HBsAg dao động từ 7,8- 17,8 % [6].
1.1.2.Đặc điểm virus Viêm gan B
1.1.2.1. Cấu trúc:


4

HBV được cấu trúc từ ngoài vào trong với các thành phần sau:
* Vỏ bọc ngoài: Dầy khoảng 7nm, gồm 2 lớp lipoprotein trong đó có 3
loại protein, đều có chung một quyết định kháng nguyên là HBsAg [4].
- Protein chủ yếu chiếm tỷ lệ cao nhất gồm 226 acid amin, mã hóa bởi
gen S, gen này quyết định kháng nguyên HBs[4].
- Protein trung bình mã hóa bởi gen tiền S2+ S, có 281 aa, mang các
quyết định kháng nguyên HBs và tiền S2 có khả năng gây miễn dịch cao,
chứa một điểm cảm thụ với albumin trùng hợp hóa giữ vai trò quan trọng
trong sự xâm nhập của virus vào tế bào gan[4].
- Protein lớn gồm 389-400 acid amin tùy thuộc type huyết thanh, mã hóa
bởi các gen tiền S1+tiền S2 + S mang các quyết định kháng nguyên HBs, tiền
S1 và tiền S2; đóng vai trò quan trọng trong việc kết hợp HBV với tế bào gan
qua trung gian cảm thụ đặc hiệu[4].
* Nucleocapsid: Dầy khoảng 27 -28 nm, hình thành bởi nhiều mẩu của
protein chứa 183 aa, mã hóa bởi gen C (core: lõi) mang quyết định kháng
nguyên HBc (HBcAg). Kháng nguyên e của HBV (HBeAg) hình thành do
quá trình phân tách của protein lớn hơn mã hóa bởi gen tiền C[4].
* Lớp trong cùng chứa:
- Genome của HBV (DNA).
- Men DNA polymerase có khả năng phiên mã ngược.
- Men proteinkinase có khả năng phospho hóa các protein của
nucleocapside.
- Các loại protein nhỏ khác bám vào DNA chức năng còn chưa rõ.
- Genome của HBV là một phân tử DNA vòng có cấu trúc kép không
hoàntoàn, dài khoảng 3200 nucleotid[4].
1.1.2.2. Các dấu ấn miễn dịch của HBV
* Hệ thống kháng nguyên – kháng thể bề mặt Viêm gan B
- HBsAg: Kháng nguyên bề mặt Viêm gan B
HBsAg có bản chất là lipoprotein, xuất hiện rất sớm trước khi có
triệu chứng lâm sàng, tăng cao dần và biến mất sau 4-8 tuần kể từ khi có
triệu chứng. Sự hiện diện của HBsAg là bằng chứng có ý nghĩa nhất của sự


5

nhiễm HBV. Nếu HBsAg tồn tại quá 6 tháng thì bệnh đã chuyển thành mạn
tính. Trong viêm gan B mạn, HBsAg có thể tồn tại nhiều năm hoặc suốt đời
[4], [7].
- HBsAb (Anti- HBs): kháng thể bề mặt viêm gan B
Xuất hiện muộn, kháng thể chỉ xuất hiện sau khi HBsAg đã âm tính 2 – 26
tuần. Khi HBsAb xuất hiện và HBsAg chuyển âm tính chứng tỏ cơ thể đã có
miễn dịch. Trong viêm gan mạn tính hoặc tình trạng mang kháng nguyên mạn
thường không thấy HBsAb. Ở những người tiêm chủng vắc xin phòng viêm
gan B, HBsAb là kháng thể duy nhất được hình thành[4], [7].
* Hệ thống kháng nguyên – kháng thể nhân Viêm gan B
- HBcAg: kháng nguyên nhân viêm gan B
HBcAg không có mặt ở huyết thanh trừ trường hợp cá biệt, kháng
nguyên này chỉ có ở trong tế bào gan.
- HBcAb (Anti – HBc): Kháng thể nhân viêm gan B
Anti-HBc bao gồm hai loại: IgM anti-HBc và IgG anti-HBc. Trong
viêm gan B cấp IgM anti-HBc là kháng thể được hình thành sớm nhất và
thường được sử dụng để chẩn đoán tình trạng nhiễm HBV cấp tính. HBsAb
typ IgM còn có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán viêm gan B cấp giai đoạn
cửa sổ khi HBsAg đã âm tính và HBsAb, HBcAb typ IgG chưa xuất hiện[4].
* Hệ thống kháng nguyên - kháng thể e Viêm gan B
Có giá trị tiên lượng lâu dài, cho phép xác định nguy cơ mạn tính hóa,
khả năng lây nhiễm cũng như chẩn đoán phân biệt người lành mang virus và
người mắc viêm gan mạn tiến triển[4].
- HBeAg: kháng nguyên e viêm gan B
Phản ánh tính lây nhiễm của bệnh. HBeAg dương tính chứng tỏ nhiễm
trùng ở giai đoạn sớm và đang hoạt động mạnh [4].
- HBeAb (Anti- HBe): kháng thể e viêm gan B
Anti- HBe thường xuất hiện vào giai đoạn cuối của viêm gan B cấp và
tồn tại lâu dài, thường tới 1-2 năm sau viêm gan đã hồi phục. Sự chuyển đảo
huyết thanh từ HBeAg thành Anti- HBe thường diễn ra vào cao điểm của
bệnh và là dấu hiệu tiên lượng tốt nói nên có sự đáp ứng miễn dịch [4]. Tuy


6

nhiên nếu nồng độ Anti- HBe chưa đủ mạnh thì có thể tồn tại song hành
dương tính cả HBeAg và Anti- HBe. Tần suất chuyển đổi huyết thanh với
HBeAg và xuất hiện Anti- HBe tự nhiên vào khoảng 10 – 15%/ năm, tỷ lệ này
có thể cao hơn trên quần thể BN được điều trị thuốc kháng virus [4].
1.1.3. Đường lây truyền
1.1.3.1. Lây truyền từ mẹ sang con
- Lây truyền dọc từ mẹ sang con đóng vai trò quan trọng trong các vùng
lưu hành dịch cao, như khu vực Đông Nam Á (trừ Nhật Bản), Trung Quốc, và
phần lớn châu Phi. Virus có thể lây từ mẹ sang con trong các thời kỳ: mang
thai, chuyển dạ, nuôi con[6], [8].
- Lây truyền qua quá trình mang thai: khoảng 5 -10 % thai nhi bị nhiễm
từ trong tử cung do HBV lọt qua rau thai[7]. Bình thường màng ngăn bánh
rau không cho vi khuẩn hoặc virus lọt qua nhờ khả năng tự bảo vệ thông qua
những hoạt động miễn dịch tế bào. Song từ tháng thứ 5 trở đi lớp hợp bào
nuôi mỏng đi, lớp tế bào Langhans bị đứt quãng từng chỗ, khối tơ huyết được
thành lập tạo điều kiện cho sự trao đổi giữa máu mẹ và máu con làm cho mầm
bệnh từ mẹ sang con dễ dàng[6], [8].
- Lây truyền trong lúc chuyển dạ: đây là cách lây truyền phổ biến nhất do
thai nhi hút phải dịch ối, do bị lây nhiễm từ máu, dịch âm đạo của mẹ lúc xổ
thai hoặc máu mẹ tràn vào tuần hoàn rau thai. Dịch tiết mẹ nhiễm HBV tiếp
xúc với da và niêm mạc con bị sây sát làm cho con bị lây nhiễm [8].
- Lây truyền qua sữa mẹ: vấn đề còn được bàn cãi. Trẻ có thể lây
nhiễm từ sữa mẹ có HBV hoặc trẻ mút phải huyết thanh mẹ vì núm vú bị
tổn thương[8].
• Trong lây truyền từ mẹ sang con, HBeAg đóng vai trò hết sức quan
trọng. Nếu bà mẹ mang HBsAg có HBeAg dương tính thì tỷ lệ truyền bệnh
cho con rất cao: 70 -90 % trẻ sẽ có HBsAg dương tính trong 3 tháng đầu và
khoảng 85 -90% số này sẽ trở thành người mang HBsAg mạn tính. Trái lại,


7

các bà mẹ mang HBsAg mạn song HBeAg âm tính, Anti HBe dương tính thì
nguy cơ truyền cho con chỉ khoảng 5 -20 %[6], [8].
1.1.3.2. Lây truyền qua đường máu
Do truyền máu của những người mang HBV, dùng chung bơm kim tiêm
ở những người nghiện ma túy.
Các nguồn lây nhiễm khác ít phổ biến hơn là tiếp xúc trong gia đình với
người mang HBV, lọc máu, tiếp xúc với các nhân viên chăm sóc y tế bị
nhiễm, xăm mình, xỏ da, thụ tinh nhân tạo, và nhận các sản phẩm máu hoặc
tạng[5].
Lây truyền ngang giữa trẻ em và thanh thiếu niên chủ yếu xảy ra ở các
nước có nguy cơ trung bình: châu Âu, Trung Đông, Nhật Bản, Ấn Độ, nhiều
phần của Liên Xô cũ, và Bắc Phi[5], [9].
1.1.3.3. Lây truyền qua đường tình dục: là phương thức lây truyền chủ yếu ở
châu Âu và Bắc Mỹ[6], [8].
1.1.4. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn tính
Được chia làm 4 giai đoạn
- Giai đoạn dung nạp miễn dịch: thời gian của giai đoạn này khác nhau
tuỳ thuộc vào tuổi nhiễm HBV, nhiễm ở giai đoạn sơ sinh, giai đoạn dung nạp
miễn dịch có thể kéo dài 10 – 30 năm, trong khi đó nhiễm bệnh ở tuổi trưởng
thành thì giai đoạn trên ngắn, thậm chí chỉ vài tuần. Ở giai đoạn này, HBV
nhân lên mạnh, HBV – DNA huyết thanh tăng cao, hầu hết các tế bào gan bị
nhiễm có bộc lộ HBcAg, tuy nhiên đáp ứng miễn dịch yếu và nồng độ enzym
ALT bình thường. Trong suốt giai đoạn dung nạp miễn dịch, BN thường
không có triệu chứng lâm sàng và tổn thương mô bệnh học của gan rất ít [9], [10].
- Giai đoạn thải trừ miễn dịch: Sau một thời gian HBeAg (+), dung nạp
miễn dịch của cơ thể mất và cơ thể bắt đầu tăng đáp ứng miễn dịch chống lại
sự nhân lên của virus trong tế bào gan. Ở giai đoạn này HBV – DNA huyết
thanh vẫn cao nhưng dao động và từ từ giảm dần, trái lại nồng độ ALT tăng và
đây là bằng chứng phản ánh tổn thương tế bào gan do quá trình đáp ứng miễn


8

dịch của cơ thể. Trong khi đó nồng độ HBeAg giảm dần và xuất hiện kháng
thể kháng HBeAg (anti-HBeAg). Do quá trình đáp ứng miễn dịch được tăng
cường dẫn tới giảm số lượng tế bào gan bị nhiễm và từng bước ức chế virus,
tuy nhên sự ức chế này ít khi dẫn tới khả năng trừ hoàn toàn HBV, nhất là
trong các trường hợp nhiễm HBV từ nhỏ thì HBV-DNA thường gắn vào bộ
gen của vật chủ, chỉ một lượng nhỏ HBV-DNA trung gian trong quá trình
nhân lên được phát hiện trong gan và tổ chức ngoài gan mà HBV tồn tại.
Trong nhiều trường hợp, HBV-DNA ở máu ngoại vi thấp và chỉ phát hiện
được bằng phương pháp PCR. Tuy nhiên một số trường hợp HBV-DNA
huyết thanh tăng cao dao động kèm theo hoạt động viêm hoại tử tế bào gan,
HBeAg tồn tại dai dẳng cùng với các đợt kịch phát làm tăng nguy cơ dẫn tới
xơ gan và ung thư gan[9], [10].
- Giai đoạn không nhân lên hay giai đoạn anti-HBeAg(+) : cơ thể duy trì
được tình trạng miễn dịch đủ mạnh để chống lại HBV, trong giai đoạn này
HBV-DNA huyết thanh khó phát hiện hoặc không phát hiện được, hoạt động
viêm hoại tử tế bào gan giảm đi, nồng độ HBeAg giảm và xuất hiện anti-Hbe
trong máu. Sinh thiết gan thấy không có hoặc rất ít hoạt động viêm hoại tử tế
bào gan[9], [10].
- Giai đoạn tái hoạt động: Giai đoạn anti-HBe(+) và HBeAg(-) có thể
kéo dài hàng chục năm thậm chí suốt đời mà không có các dấu hiệu của virus
nhân lên, không có tổn thương gan. Trường hợp này gọi là người lành mang
virus. Tuy nhiên một số bệnh nhân vẫn xảy ra những đợt tái hoạt động của
HBV, tổn thương tiến triển tế bào gan, những trường hợp này thường được
chẩn đoán viêm gan B mạn tính có HBeAg (-)[9], [10].
1.1.5. Sinh lý bệnh viêm gan virus B mạn tính
Viên gan B mạn tính bao gồm các dạng tổn thương lan toả rất phức tạp
của gan: tổn thương loạn dưỡng, thoái hoá, những hiện tượng miễn dịch, rối


9

loạn chuyển hoá, tổn thương ở nhu mô gan… những tổn thương này không
làm đảo lộn của cấu trúc tiểu thùy gan [11].
Viêm gan mạn tính nói chung và viêm gan B mạn tính nói riêng là tình
trạng viêm nhiễm hoại tử tế bào gan và viêm, có hoặc không kèm theo xơ
hoá, diễn ra trong thời gian trên 6 tháng [12].
Gan là tạng lớn nhất của cơ thể, đảm nhiệm nhiều chức năng quan trọng
như chuyển hoá (chuyển hoá Protid, Lipit, Gluxit, nước và muối); chống độc
(đối với hormon, các chất màu, vi khuẩn, hoá chất độc…); sản xuất và bài tiết
mật; tuần hoàn và sản xuất các yếu tố đông máu. Khi gan bị viêm, nhu mô
gan bị tổn thương làm ảnh hưởng đến chức năng của gan. Tùy theo mức độ
tổn thương, ít nhiều cũng gây rối loạn chức năng tiêu hoá, tuần hoàn, điều hòa
nước muối, thần kinh. Trong bệnh viêm gan mạn thấy nổi bật rối loạn chức
năng tiêu hoá và tuần hoàn [11].
- Các rối loạn về tiêu hoá như: chán ăn, buồn nôn, chướng hơi, đầy bụng,
táo bón, ỉa lỏng… có thể giải thích là do giảm co bóp và tiết dịch ở ruột, do
rối loạn bài tiết mật, do thiếu muối mật, mỡ không được nhũ tương hoá để hấp
thu [11], [13].
- Rối loạn về chức năng đông máu: xuất huyết dưới da hay xuất huyết ở
các tạng phủ, cơ chế là do máu kém đông vì thiếu các yếu tố đông máu, do
mạch giãn vì áp lực tĩnh mạch cửa tăng, do thành mạch bị tổn thương vì các
chất độc gan không trung hoà được. Gan là nơi sản xuất các yếu tố đông máu.
Khi gan bị tổn thương nặng sẽ dẫn đến thời gian Prothrombin kéo dài do giảm
tổng hợp các protein tham gia đông máu [11].
Ngoài xuất huyết còn có các sao mạch ở trán, má, cổ ngực, vai… do các
vi mạch bị giãn nở. Giãn mạch ở ô mô út, mô cái, các ngón tay bị đỏ từng
đám nên được gọi là bàn tay son [13].


10

- Thiếu máu, giảm bạch cầu và tiểu cầu, thiếu máu là do thiếu protid,
thiếu sắt, thiếu vitamin, do chảy máu, do các chất độc ức chế tủy xương, giảm
bạch cầu, tiểu cầu vì có sự tăng cường hoạt động của lách.
- Nồng độ protein huyết thanh giảm do chức năng tổng hợp của gan
giảm, Albumin giảm do gan giảm sản xuất, globulin không giảm mà tăng do
tổ chức võng nội mô tăng cường hoạt động chống nhiễm khuẩn và sinh kháng
thể. Rối loạn enzym trong máu như enzym ALT, AST là các enzym xúc tác sự
chuyển đổi nhóm amino của aspatat và alanin dẫn đến việc hình thành acid
Oxaloaxetic và acid Pyruvic [11], [13].
- Rối loạn chức năng thận: thiểu niệu, urê huyết cao… do thận bị tổn
thương thực thể vì các chất độc chung của cơ thể. Đó là hội chứng gan thận.
- Rối loạn chức năng thần kinh: hệ thần kinh trung ương bị nhiễm độc do
tác dụng của các chất độc đối với gan và các chất độc do chính gan không
trung hoà được. Biểu hiện của các rối loạn thần kinh là run tay, rối loạn ý thức
và cuối cùng là hôn mê [12].
1.1.6. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm gan virus B
1.1.6.1. Đặc điểm lâm sàng
* Viêm gan cấp
- Viêm gan cấp có thời gian ủ bệnh: 40-180 ngày.
- Khởi phát thường từ từ, sốt, rối loạn tiêu hóa.
- Ở giai đoạn tiền hoàng đản hay có hội chứng khớp, hội chứng viêm
long ít gặp.
- Thể hoàng đản phổ biến.
- Diến biến thường nặng, nhiều biến chứng nhất là thể kịch phát, tỷ lệ tử
vong cao.
- Hay kéo dài và có tỷ lệ nhất định bệnh chuyển thành mạn tính với tỷ lệ
10- 20 % dẫn đến những hậu quả nặng nề như xơ gan, ung thư gan [14], [15].


11

* Viêm gan mạn
- Khoảng 2/3 bệnh nhân viêm gan mạn khởi bệnh không rõ từ bao giờ,
bệnh tiến triển âm thầm lặng lẽ, không có triệu chứng lâm sàng và sinh hóa,
số còn lại khởi bệnh ngay sau viêm gan virus cấp kéo dài trên 6 tháng [15].
- Toàn thân:
Với những trường hợp nhẹ và bệnh khởi phát âm thầm các triệu chứng
thường không đặc hiệu và dễ bỏ qua như: đau đầu, mất ngủ, mệt mỏi, đầy
bụng, chậm tiêu, ăn kém, phân lỏng…Khi mức độ hoạt động của bệnh tăng
dần, các triệu chứng ngày càng rõ như mệt mỏi, cơn mệt mỏi do hạ đường
huyết là đặc trưng của suy gan mạn, ngủ gà ban ngày, đêm mất ngủ, trí nhớ
giảm sút là hậu quả của tăng NH3 và các chất độc trong máu. Sốt nhẹ cho đến
sốt cao, gầy sút cân, giảm khả năng tình dục[15], [16].
Da thường khô sạm, lông tóc móng có thể khô rụng và gãy. Sao mạch
hay gặp ở cổ và ngực, bàn tay son, môi và lưỡi đỏ, các triệu chứng này được
cho là thừa estrogen và serotonin gây nên. Dịch cổ trướng mức độ ít cũng có
thể xuất hiện, nhưng không có tuần hoàn bàng hệ [15], [16].
- Rối loạn tiêu hóa là triệu chứng thường gặp: chán ăn, sợ mỡ, đầy bụng,
phân thường lỏng do giảm chức năng tiết mật[15], [16].
- Xuất huyết dưới da và niêm mạc: chảy máu cam, chảy máu chân răng,
xuất huyết dưới da thành từng đám… nguyên nhân chủ yếu do giảm tổng hợp
prothrombin vì chức năng gan suy giảm và thiếu vitamin K từ khâu tiêu hóa
đến hấp thu [15], [16].
- Vàng da và niêm mạc: có thể phớt vàng đến vàng đậm, ngứa ngoài da
do tăng bilirubin máu [17].
- Các thay đổi ở gan, lách:
Bệnh nhân có thể đau tức nhẹ hạ sườn phải và tăng lên khi vận động
nhiều, nhất là trong đợt hoạt động của bệnh.


12

Khám: gan to nhưng ít khi quá 4 cm dưới bờ sườn phải, ấn có thể đau
tức, mật độ gan bao giờ cũng tăng hoặc chắc, bờ sắc và mỏng, mặt gan không
có u cục.
Lách có thể to nhưng chỉ mấp mé bờ sườn trong đợt tiến triển của
bệnh[14],[15].
1.1.6.2. Đặc điểm cận lâm sàng
- Công thức máu: thường giảm nhẹ cả 3 dòng do thiếu nguyên liệu sản
xuất và tủy xương bị ức chế bởi các chất độc trong máu, máu lắng tăng.
- Xét nghiệm tổn thương chức năng gan
Các amino transferase tăng ít nhất 2 lần giới hạn cao của bình thường,
trong đợt hoạt động ALT thường tăng trên 5 lần.
Protein toàn phần giảm; tỷ lệ A/G < 1, mức độ giảm của albumin phản
ánh mức độ suy gan, còn gamma globulin tăng phản ánh sự bù đắp của cơ thể
Tỷ lệ prothrombin giảm[14], [15].
- Dựa vào huyết thanh chẩn đoán là chính
- Trong 3 hệ thống kháng nguyên – kháng thể
HBsAg –anti HBs
HBeAg –anti HBe
HBcAg –anti HBc
Chỉ có 5 dấu ấn được đưa vào chẩn đoán, HBcAg trên thực tế chỉ có
mặt trong tế bào gan. Riêng HBsAg (+) đủ để chứng minh sự có mặt của
HBV.
- Siêu âm: độ nhạy và độ đặc hiệu thấp, chỉ thấy được hình ảnh gan to,
nhu mô gan thô và tăng âm[14], [15].
- Sinh thiết gan: là tiêu chuẩn quyết định để chẩn đoán viêm gan mạn, có
độ nhạy và độ đặc hiệu cao[14], [15].


13

1.1.7. Chẩn đoán
* Chẩn đoán viêm gan mạn theo Hướng dẫn của Bộ Y tế 2014 [18]
- HBsAg (+) > 6 tháng hoặc HBsAg (+) và Anti HBc IgG (+).
- AST, ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng.
- Có bằng chứng tổn thương mô bệnh học tiến triển, xơ gan (được xác
định bằng sinh thiết gan hoặc đo độ đàn hồi gan hoặc Fibrotest hoặc chỉ số
APRI) mà không do căn nguyên khác.
* Chẩn đoán theo Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Mỹ (AASLD)[19]
- HBsAg dương tính > 6 tháng.
- HBV-DNA huyết thanh>105 (copies/ml) với người có HBeAg (+).
HBV-DNA huyết thanh 104 - 105 (copies/ml) với người có HBeAg (-).
- Nồng độ ALT/AST tăng cao liên tục và kéo dài.
- Sinh thiết gan cho thấy mức độ viêm gan vừa hoặc nặng.
1.1.8. Điều trị viêm gan virus B
1.1.8.1. Mục tiêu và các thuốc điều trị
Mục đích của điều trị viêm gan virus B mạn tính là ngăn chặn được sự
nhân lên của virus và làm giảm tổn thương viêm ở gan. Mục tiêu cơ bản là
ngăn chặn sự tiến triển đến xơ gan và các biến chứng của bệnh. Các thông số
được sử dụng để đánh giá đáp ứng điều trị bao gồm đạt được nồng độ ALT ở
mức bình thường, giảm HBV-DNA huyết thanh, làm mất HBeAg hoặc không
xác định được anti-HBe, và cải thiện mô gan [19].
Bảng 1.1: Các thuốc điều trị viêm gan B
Thuốc
Interferon
Interferon α2a
Interferon α2b
Pegylated Interferon α2a
Pegylated Interferon α2b
Nucleosid
Lamivudin

Liều
2,5 – 5 triệu đơn vị/

x 3 lần/tuần

5 – 10 triệu đơn vị x 3 lần/tuần
180 µg x 1 tuần/lần
1,5 µg/kg x 1 lần/tuần
100 mg/ngày


14

Telbivudin
Entecarvir
Nucleotide
Adefovir diproxil
Tenofovir diproxil fumarate

600 mg/ngày
0,5mg/ngày
10 mg/ngày
300 mg/ngày

* Trong khi Interferon được chỉ định trong thời kỳ đầu thì Nucleos(t)id
thường được chỉ định cho đến khi đạt được tiêu chí chính nhất định. Sự khác
nhau trong cách dùng này có liên quan đến tác dụng điều hòa miễn dịch thêm
vào của Interferon. Với những bệnh nhân HBeAg dương tính, các thuốc ức
chế virus đã được phê duyệt trong điều trị hiện nay có thể duy trì được từ 5090% bệnh nhân nếu ngừng điều trị sau khi đạt được sự chuyển đổi HBeAg
huyết thanh. Với những bệnh nhân có HBeAg âm tính, sự tái nhiễm thường
xảy ra ngay cả khi HBV- DNA đã giảm đến mức không xác định được bằng
phương pháp PCR hơn 1 năm. Do đó, tiêu chí chính để xác định việc ngừng
điều trị vẫn chưa rõ ràng [6], [19].
1.1.8.2. Các hướng dẫn điều trị:
Có nhiều hướng dẫn điều trị VGB hiện nay:
- Bộ Y tế (2014), “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh viêm gan vi rút
B”, (Ban hành kèm theo Quyết định số: 5448/QĐ-BYT ngày 30 tháng 12 năm
2014của Bộ trưởng Bộ Y tế)[18]
- Hướng dẫn của Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Châu Á Thái Bình
Dương (APASL)[21].
- Hướng dẫn của Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Châu Âu (EASL).
- Hướng dẫn của Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan của Mỹ (AASLD)[19]
* Các hướng dẫn có những điểm khác nhau, nhưng đều dựa trên HBVDNA huyết thanh, ALT cũng như tổn thương mô bệnh học - là những biến số
quan trọng ảnh hưởng đến quyết định điều trị. Điểm khác nhau giữa các


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×