Tải bản đầy đủ

Phân tích tình hình sử dụng thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân trầm cảm tại 3 bệnh viện tâm thần trên địa bàn hà nội

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN ................................................................................. 3
1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH TRẦM CẢM .................................................... 3
1.1.1 Khái niệm trầm cảm........................................................................... 3
1.1.2 Dịch tễ học trầm cảm ......................................................................... 3
1.1.3 Phân loại trầm cảm ............................................................................ 4
1.1.4 Nguyên nhân, bệnh sinh rối loạn trầm cảm ........................................ 6
1.2 THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM ................................................................. 8
1.2.1 Lịch sử hình thành và phát triển thuốc chống trầm cảm ..................... 8
1.2.2 Phân loại thuốc chống trầm cảm ...................................................... 10
1.2.3 Nguyên tắc sử dụng thuốc chống trầm cảm...................................... 10
1.2.4 Tác dụng phụ của các thuốc chống trầm cảm ................................... 11
1.3 ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM ........................................................................... 12
1.3.1 Nguyên tắc điều trị trầm cảm ........................................................... 12
1.3.2 Các liệu pháp điều trị ...................................................................... 13
1.3.3 Quy trình lựa chọn phác đồ .............................................................. 14

1.3.4 Quy trình lựa chọn thuốc trong liệu pháp hóa dược ......................... 16
1.3.4 Các thuốc hỗ trợ điều trị triệu chứng tâm thần trong điều trị trầm cảm
................................................................................................................. 18
1.3.5 Tương tác thuốc trong điều trị trầm cảm .......................................... 19


Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 24
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................. 24
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................ 24
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ. ......................................................................... 24
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................ 25
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 25
2.2.2. Phương pháp lấy mẫu ..................................................................... 25
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .................................................................... 25
2.3.1. Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân mắc trầm cảm tại 3 bệnh viện trên
địa bàn Hà Nội.......................................................................................... 25
2.3.2. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân
trầm cảm tại 3 bệnh viện tâm thần trên địa bàn Hà Nội............................. 25
2.3.3. Phân tích tính phù hợp trong sử dụng thuốc chống trầm cảm trên
bệnh nhân trầm cảm điều trị nội trú. ......................................................... 26
2.4. ĐÁNH GIÁ CÁC TIÊU CHÍ NGHIÊN CỨU ......................................... 26
2.4.1. Đánh giá tính phù hợp trong sử dụng thuốc chống trầm cảm .......... 26
2.4.2. Xác định tương tác thuốc – thuốc trong quá trình điều trị ............... 27
2.4.3. Tiêu chí phân loại các biến cố bất lợi .............................................. 28
2.5. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU ............................ 28
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................... 29
3.1. KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN MẮC TRẦM CẢM TẠI 3
BỆNH VIỆN TRÊN ĐỊA BÀN HÀ NỘI........................................................ 29
3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu ..................................... 29
3.1.2 Đặc điểm loại bệnh nhân theo ICD-10 ............................................. 31


3.1.2 Đặc điểm về tiền sử điều trị ............................................................. 33
3.1.3 Thời gian mắc bệnh ......................................................................... 33
3.1.4 Các bệnh lý mắc kèm ....................................................................... 35
3.1.5 Số ngày nằm viện trung bình ........................................................... 36
3.2 KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM
TRÊN BỆNH NHÂN TRẦM CẢM TẠI 3 BỆNH VIỆN TÂM THẦN .......... 37
3.2.1 Tiền sử sử dụng thuốc chống trầm cảm ............................................ 37
3.2.2 Các thuốc chống trầm cảm được sử dụng......................................... 37

3.2.3 Các phác đồ điều trị được sử dụng ................................................... 39
3.2.4 Thay đổi thuốc chống trầm cảm ....................................................... 40
3.2.4.1. Sự thay đổi thuốc chống trầm cảm tại bệnh viện B1................. 40
3.2.4.2. Sự thay đổi thuốc chống trầm cảm tại bệnh viện B2................. 42
3.2.4.3. Sự thay đổi thuốc chống trầm cảm tại bệnh viện B3................. 42
3.2.5. Các thuốc hỗ trị triệu chứng tâm thần ............................................. 43
3.2.6. Các thuốc dùng kèm ....................................................................... 44
3.2.7. Các liệu pháp khác điều trị rối loạn trầm cảm ................................. 45
3.3 PHÂN TÍCH TÍNH PHÙ HỢP TRONG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG
TRẦM CẢM TRÊN BỆNH NHÂN TRẦM CẢM ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ ....... 46
3.3.1 Về sự lựa chọn thuốc chống trầm cảm ban đầu ................................ 46
3.3.2 Về liều dùng .................................................................................... 47
3.3.3 Về thời điểm dùng thuốc .................................................................. 48
3.3.4 Về việc thay đổi thuốc điều trị ......................................................... 48
3.3.5 Theo dõi kết quả điều trị chung của bệnh nhân ................................ 49
3.2.6 Quản lý các cặp tương tác thuốc ghi nhận trong bệnh án ................. 50


3.3.7 Các biến cố bất lợi ghi nhận được trong bệnh án ............................. 52
Chương 4. BÀN LUẬN .................................................................................. 54
4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN TRẦM CẢM TẠI 3 BỆNH
VIỆN TÂM THẦN ........................................................................................ 54
4.2 THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM TRÊN
BỆNH NHÂN TRẦM CẢM TẠI 3 BỆNH VIỆN TÂM THẦN ..................... 57
4.3 TÍNH PHÙ HỢP TRONG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM
TRÊN BỆNH NHÂN TRẦM CẢM ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ ............................. 62
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................................ 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................
PHỤ LỤC............................................................................................................


DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
5-HIAA

Acid-5-hydroxy-indol-acetic

ADE

Adver Drug Event (Biến cố bất lợi của thuốc)

ADME

Absorption, distribution, metabolism and excretion (Hấp thu, phân
bố, chuyển hóa và thải trừ)

ALAT

Alanin transaminase

APA

American Psychiatric Association

ASAT

Aspartat transaminase

ATK

An thần kinh

B1

Viện sức khỏe tâm thần-Bệnh viện Bạch Mai

B2

Bệnh viện Tâm thần Trung Ương 1

B3

Bệnh viện Tâm thần Hà Nội

BN

Bệnh nhân

BT

Thuốc bình thần

CANMAT

Canadian Netwwork for Mood and Anxiety Treatments

CKS

Thuốc chỉnh khí sắc

HPA

Dưới đồi-Tuyến yên-Thượng thận

HPT

Dưới đồi - Tuyến yên - Tuyến giáp

HVA

Acid Homovanilic

ICD-10

International Statistical Classification of Diseases and Related
Health Problems, 10th Revision

ICSI

Institute for Clinical Systems Improvement

IMAO

Thuốc ức chế enzym mono oxydase

MAO

Enzym mono oxydase

MHPG

3-Methoxy 4-Hydroxyphenylglycol

NICE

National Institute for Health and Care Excellence

TSH

Thyroid Stimulating Hormon

TRH

Thyroid Releasing Hormone


WFSBP

World Federation of Societies of Biological Psychiatry

YNLS

Ý nghĩa lâm sàng


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Phân loại RLTC theo ICD-10

4

Bảng 1.2. Phân loại thuốc chống trầm cảm theo cơ chế tác dụng

10

Bảng 1.3. Tác dụng phụ của các thuốc chống trầm cảm

11

Bảng 1.4. Các liệu pháp ban đầu điều trị RLTC

14

Bảng 1.5. Đánh giá mức độ đáp ứng điều trị của bệnh nhân

15

Bảng 1.6. Tương tác dược lực học của các thuốc chống trầm cảm

20

Bảng 1.7. Một số tương tác thuốc do sự ức chế CYP

23

Bảng 2.1. Các thể trầm cảm theo ICD-10

24

Bảng 2.2. Các mức độ tương tác có YNLS trong các CSDL

27

Bảng 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

29

Bảng 3.2. Chần đoán theo phân loại bệnh của mã ICD-10

32

Bảng 3.3. Tiền sử điều trị

33

Bảng 3.4. Thời gian nằm viện trung bình

36

Bảng 3.5. Tiền sử sử dụng thuốc chống trầm cảm

37

Bảng 3.6. Các thuốc chống trầm cảm được sử dụng

38

Bảng 3.7. Các phác đồ được sử dụng

39

Bảng 3.8. Các thuốc chống trầm cảm thay đổi tại bệnh viện B1

41

Bảng 3.9. Các thuốc chống trầm cảm thay đổi tại bệnh viện B2

42

Bảng 3.10. Các thuốc chống trầm cảm thay đổi tại bệnh viện B3

42

Bảng 3.11. Các thuốc hỗ trợ cải thiện triệu chứng tâm thần được sử dụng tại bệnh 43
viện B1
Bảng 3.12. Các thuốc dùng kèm được sử dụng trên bệnh nhân nghiên cứu

44

Bảng 3.13. Các liệu pháp điều trị RLTC

45

Bảng 3.14. Tính phù hợp về liều dùng thuốc chống trầm cảm

47

Bảng 3.15. Tính phù hợp về thời điểm dùng thuốc

48

Bảng 3.16. Kết quả điều trị bệnh nhân trầm cảm tại bệnh viện

50

Bảng 3.17. Các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng ghi nhận trong bệnh án

50

Bảng 3.18. Tỷ lệ các biến cố bất lợi ghi nhận được trong bệnh án

52


Bảng 4.1. Tỷ lệ các thuốc CTC được sử dụng tại 3 bệnh viện qua các năm

59

Bảng 4.2. Tỷ lệ sử dụng các thuốc hỗ trợ tại 3 bệnh viện qua các năm

62


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Quy trình lựa chọn thuốc CTC trong điều trị
Hình 3.1. Thời gian mắc bệnh của nhóm bệnh nhân ở giai đoạn trầm

Trang
16
34

cảm
Hình 3.2. Thời gian mắc bệnh của nhóm bệnh nhân rối loạn trầm

34

cảm tái diễn
Hình 3.3. Các bệnh lý mắc kèm

35

Hình 3.4. Tính phù hợp trong lựa chọn thuốc CTC ban đầu

46

Hình 3.5. Tính phù hợp trong việc thay đổi thuốc điều trị

49


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trầm cảm là một rối loạn tâm thần thường gặp bao gồm nhiều triệu chứng
nhưng hay gặp nhất là sự buồn bã một cách sâu sắc. Người bệnh luôn cảm thấy mệt
mỏi, mất hy vọng, không có gì có thể làm cho người bệnh thích thú được. Người bệnh
cảm thấy thế giới chung quanh dường như lúc nào cũng u ám. Trầm cảm có thể xảy ra
ở nhiều lứa tuổi, nhưng phổ biến nhất là từ 18-45 tuổi, phụ nữ mắc nhiều hơn nam giới
với lệ: nam/nữ = 1/2 [55]. Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), hiện nay có khoảng 350
triệu người bị trầm cảm [81], và dự đoán đến năm 2020, trầm cảm là nguyên nhân xếp
hàng thứ 2 dẫn đến mất khả năng lao động [83]. Nếu không được điều trị, trầm cảm có
ảnh hưởng tới nhiều mặt của đời sống, làm mất tập trung, giảm năng suất làm việc,
tăng tỉ lệ ly hôn và các hành vi bạo lực. Trầm trọng nhất là những bệnh nhân trầm cảm
nguy cơ tự sát rất cao. Hiện nay có khoảng 45%-70% những người tự sát có rối loạn
trầm cảm và 15% số bệnh nhân trầm cảm chết do tự sát [54],[64].
Việc chẩn đoán và điều trị trầm cảm đa phần là tốn nhiều thời gian, phải kết
hợp nhiều biện pháp khác nhau và yêu cầu sự tuân thủ phác đồ điều trị nghiêm ngặt
của người bệnh [2]. Về mặt chẩn đoán, các bác sĩ thường có khó khăn nhất định trong
việc nhận định ban đầu bệnh nhân có bị trầm cảm hay là không, một nghiên cứu cho
thấy các bác sĩ có thể có nhận định sai về chẩn đoán trong 53% các trường hợp, dẫn
đến giảm khả năng quản lý và điều trị kịp thời cho bệnh nhân trầm cảm [51]. Về
phương pháp điều trị trầm cảm, có nhiều liệu pháp khác nhau như: liệu pháp hóa dược,
liệu pháp tâm lý, liệu pháp sốc điện nhưng hiện nay liệu pháp được sử dụng nhiều nhất
là liệu pháp hóa dược. Các thuốc trong liệu pháp hóa dược đa phần mang lại hiệu quả
cao trong điều trị nhưng đôi khi việc phối hợp thuốc, lựa chọn thuốc ban đầu và liều
đáp ứng phù hợp, cũng như việc giám sát các biến cố bất lợi do tương tác thuốc vẫn
còn chưa được thống nhất trong điều trị trầm cảm vì cho đến thời điểm này ngành tâm
thần học vẫn chưa có được hướng dẫn điều trị chung cho bệnh lý trầm cảm tại Việt
Nam. Hiện nay, Hà Nội tập trung 3 bệnh viện tâm thần lớn của cả nước là: Bệnh viện
tâm thần Trung ương I, Bệnh viện tâm thần Hà Nội và Viện Sức khỏe tâm thần-Bệnh
viện Bạch Mai. Các nghiên cứu về thực trạng sử dụng thuốc tại một số bệnh viện đơn

1


lẻ đã được tiến hành, nhưng vẫn chưa có nghiên cứu nào đánh giá khát quát chung về
thực trạng sử dụng thuốc chống trầm cảm như lựa chọn thuốc điều trị, liều sử dụng ban
đầu, liều duy trì, hiệu quả điều trị, giám sát các biến cố bất lợi, cũng như quản lý các
cặp tương tác thuốc trong quá trình sử dụng thuốc tại các bệnh viện tâm thần trên địa
bàn Hà Nội. Do đó, nhằm mục đích tiến tới xây dựng hướng dẫn điều trị bệnh lý trầm
cảm cho ngành tâm thần học tại địa bài Hà Nội, mang tính đồng bộ, đồng thuận giữa
các cơ sở bệnh viện thuộc tuyến trung ương, cũng như đề xuất các giải pháp quản lý,
trao đổi về việc sử dụng thuốc chống trầm cảm tại các bệnh viện tâm thần trên địa bàn
Hà Nội, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Phân tích tình hình sử dụng thuốc
chống trầm cảm trên bệnh nhân trầm cảm tại 3 bệnh viện tầm thần trên địa bàn Hà
Nội”, với các mục tiêu chính sau:
1. Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân mắc trầm cảm tại 3 bệnh viện trên địa bàn
Hà Nội.
2. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân
trầm cảm tại 3 bệnh viện tâm thần trên địa bàn Hà Nội
3. Phân tích tính phù hợp trong sử dụng thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân
trầm cảm điều trị nội trú.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH TRẦM CẢM
1.1.1 Khái niệm trầm cảm
Năm 1992, theo phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (International Classification
of Diseases, tenth revision ICD-10) của tổ chức Y tế thế giới [49], rối loạn trầm cảm
(RLTC) được định nghĩa như sau: “Rối loạn trầm cảm là một hội chứng bệnh lý của
rối loạn cảm xúc biểu hiện đặc trưng bởi khí sắc trầm, mất mọi quan tâm hay thích thú,
giảm năng lượng dẫn tới tăng sự mệt mỏi và giảm hoạt động, phổ biến là mệt mỏi rõ
rệt chỉ sau một sự cố gắng nhỏ, tồn tại trong một khoảng thời gian kéo dài ít nhất là hai
tuần”.
1.1.2 Dịch tễ học trầm cảm
Trong những năm gần đây trên thế giới có khoảng 5,8% dân số thế giới mắc
trầm cảm tương đương khoảng 350 triệu người, nhưng trong số đó chỉ có khoảng 50%
bệnh nhân là được điều trị, chăm sóc kịp thời, thậm chí có những nơi trên thế giới con
số này dưới 10% [84]. Tại Mỹ, tỷ lệ mắc trầm cảm suốt đời là 16,2% (32,6-35,1 triệu
người trưởng thành) và tỷ lệ mắc trầm cảm trong 12 tháng là 6,6% (13,1-14,2 triệu
người trưởng thành) [55].
Tuổi khởi phát của trầm cảm thường ở độ tuổi từ 20-50 tuổi, tuổi thường gặp
trầm cảm cao nhất ở độ tuổi 25-44 tuổi. Khoảng 24% những người ở lứa tuổi 18 ít nhất
mắc một giai đoạn trầm cảm. Những người từ 65 tuổi trở lên tỉ lệ trầm cảm khoảng 1015%, trầm cảm có xu hướng tăng ở giai đoạn đầu của tuổi già và giảm sau tuổi 75
[17], [23].
Phân bố tỉ lệ trầm cảm theo giới tính, đa số các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ này ở
nữ cao hơn nam giới. Theo Andrade L. tính trong cả cuộc đời thì tỉ lệ trầm cảm ở nữ
giới là 12-24% và 7-10% ở nam giới [22]. Theo DMS V thì sự chênh lệch trầm cảm
nam và nữ là 1/3 [20].

3


Trầm cảm là một trong những bệnh lý tâm thần phổ biến ở người già. Tỉ lệ trầm
cảm được báo cáo là 1-4%. Phần lớn những người già mắc bệnh trầm cảm thường tồn
tại cùng lúc nhiều bệnh mạn tính. Trầm cảm ở người già thường không được nhận biết
đúng mức và do đó chưa được điều trị một cách đầy đủ [46].
Tại Việt Nam, nghiên cứu dịch tễ lâm sàng các rối loạn trầm cảm tại một số
quần thể cộng đồng của Trần Viết Nghị, Nguyễn Văn Siêm cho thấy tỉ lệ mắc trầm
cảm là 8,3% [15]. Theo điều tra về dịch tễ về 10 bệnh rối loạn tâm thần tại các vùng
sinh thái khác nhau của Trần Văn Cường cho thấy có khoảng 2,8% dân số mắc bệnh
này [14].
1.1.3 Phân loại trầm cảm
Theo ICD – 10, rối loạn trầm cảm (RLTC) được xếp vào hai nhóm mã là F32
(giai đoạn trầm cảm) và F33 (trầm cảm tái diễn). Mỗi nhóm mã F32 và F33 đều được
phân loại theo các mức độ và số lượng các triệu chứng [49].
Bảng 1.1. Phân loại RLTC theo ICD-10 [49]
Trầm cảm nhẹ

Trầm cảm vừa

Trầm cảm nặng

Tiêu chuẩn chủ yếu

Ít nhất 2

Ít nhất 2

Ít nhất 2

Tiêu chuẩn thứ yếu

Ít nhất 2

3 hoặc 4

Ít nhất 4

Độ nặng của triệu

Không có triệu

Có thể có một số

Tất cả các triệu

chứng

chứng nặng

triệu chứng nặng

chứng đều nặng

Thời gian của bệnh

Ít nhất 2 tuần

Ít nhất 2 tuần

2 tuần hoặc ít hơn

Ngoài ra, theo ICD-10, còn có trầm cảm ẩn, đó là một trạng thái trầm cảm thực
thụ, nhưng không đủ tiêu chuẩn cho một giai đoạn trầm cảm điển hình, có biểu hiện
kín đáo, mờ nhạt, không rõ ràng và bị che lấp bởi các rối loạn cơ thể, thần kinh thực
vật nội tạng.
Các triệu chứng của trầm cảm bao gồm [49]:

4


Ba triệu chứng chủ yếu:
-

Khí sắc trầm: Bệnh nhân biểu hiện sự đau khổ, chán nản, ảm đạm và bất
hạnh,… Trong một số trường hợp, nét mặt bệnh nhân có tính chất đặc trưng
như: nếp nhăn hằn sâu ở mặt, mắt luôn nhìn xuống, đôi khi nét mặt bất động,
thờ ơ, vô cảm.

-

Mất mọi quan tâm thích thú: Bệnh nhân cảm giác ít thích thú, ít vui vẻ trong
các hoạt động sở thích cũ hoặc trầm trọng hơn là mất sự nhiệt tình, không còn
cảm giác hài lòng với mọi thứ, ngại giao tiếp với mọi người.

-

Giảm năng lượng, tăng mệt mỏi và giảm hoạt động: Biểu hiện bằng mệt mỏi,
yếu ớt, thiếu sinh lực, bất lực. Các công việc hàng ngày trở nên khó khăn và
bệnh nhân luôn phải cố gắng. Bệnh nhân luôn cảm thấy mệt mỏi cho dù là làm
những việc rất nhẹ.

Bảy triệu chứng thứ yếu:
-

Giảm sút tập trung và sự chú ý, giảm trí nhớ. Giảm trí nhớ là hậu quả của suy
giảm tập trung, chú ý.

-

Giảm sút tính tự trọng và lòng tự tin, khó khăn khi đưa ra quyết định.

-

Ý tưởng bị tội và không xứng đáng, ý nghĩ tội lỗi, tự khiển trách mình, suy nghĩ
không xứng đáng về bản thân, tự đánh giá thấp bản thân.

-

Nhìn vào tương lai ảm đạm và bi quan, chán nản, chờ đợi một điều không tốt
lành trong tương lai.

-

Ý tưởng và hành vi hủy hoại hoặc tự sát, hậu quả của việc suy nghĩ bi quan, cho
rằng cái chết là cách giải quyết tốt nhất.

-

Rối loạn giấc ngủ, biểu hiện bằng kém về chất lượng hoặc rút ngắn về thời gian
ngủ, một số bệnh nhân ngủ nhiều dạng kéo dài giấc ngủ tối, hoặc tăng ngủ ngày
nhưng thức dậy bệnh nhân vẫn cảm giác mệt mỏi, không thoải mái.

-

Rối loạn ăn uống, giảm hoặc thèm muốn ăn uống và thay đổi trọng lượng cơ
thể, có thể giảm cân hoặc tăng cân.

5


1.1.4 Nguyên nhân, bệnh sinh rối loạn trầm cảm
Cho đến nay vấn đề bệnh sinh của trầm cảm và những đặc điểm trầm cảm vẫn
chưa được hoàn toàn sáng tỏ [6]. Có nhiều luận điểm giải thích, chứng minh dựa trên
các hiểu biết về di truyền, sinh hóa tế bào thần kinh, tâm lý, cũng như các mối liên hệ
về xã hội, văn hoá. Cụ thể như sau:
 Yếu tố di truyền
Các nghiên cứu gia đình cho thấy 50% số bệnh nhân rối loạn khí sắc có ít nhất
một người cha hoặc người mẹ mắc rối loạn khí sắc hoặc cả hai. Nếu cả hai bố mẹ cùng
mắc bệnh thì 25% con cái họ có nguy cơ mắc bệnh. Đồng thời nghiên cứu rối loạn khí
sắc ở các cặp sinh đôi cùng trứng tỷ lệ rối loạn khí sắc lưỡng cực 33- 90% và rối loạn
trầm cảm là 50%. Nghiên cứu các cặp sinh đôi khác trứng tỷ lệ rối loạn cảm xúc lưỡng
cực là 5-25% và rối loạn trầm cảm là 10-25% [16].
Nghiên cứu những đứa con nuôi cũng chỉ ra vai trò di truyền, một nghiên cứu
trên 8 trẻ có cha hoặc mẹ bị rối loạn cảm xúc, những đứa trẻ này sau khi sinh ra được
một cặp vợ chồng khỏe mạnh, không mắc bệnh tâm thần nuôi dưỡng, 3 trong số 8 đứa
trẻ vẫn bị rối loạn cảm xúc.
Sâu hơn về nghiên cứu cấu trúc gen của những bệnh nhân rối loạn cảm xúc có
loạn thần, người ta cho rằng gen gây bênh nằm trên nhiễm sắc thể X, XI và XVIII ở
các gia đình có rối loạn cảm xúc [62].
Qua nghiên cứu các gia đình có người bị rối loạn cảm xúc nhiều tác giả thừa
nhận yếu tố di truyền có vị trí quan trọng trong căn nguyên sinh bệnh rối loạn cảm
xúc.
 Các chất dẫn truyền thần kinh
 Nghiên cứu sự liên quan gữa serotonin và rối loạn trầm cảm
Serotonin được tổng hợp từ trytophan và bị khử amin-oxy hóa bởi men MonoAmino-Oxydaza (MAO) để thành acid-5-hydroxy-indol-acetic (5-HIAA) [4]. Các
nghiên cứu trước và gần đây đã chỉ ra rằng serotonin là một chất dẫn truyền thần kinh
có liên quan đến trầm cảm. Nghiên cứu của nhiều tác giả đã nhận xét, rối loạn trầm

6


cảm là hậu quả của giảm nồng độ serotonin ở khe synap của tế bào thần kinh và nhấn
mạnh một số điểm như sau [5], [30], [61]:
-

Có hiện tượng giảm trytophan (tiền chất của serotonin) trong huyết tương của
bệnh nhân rối loạn trầm cảm.

-

Có hiện tượng giảm chuyển hóa serotonin trong dịch não tủy ở bệnh nhân rối
loạn trầm cảm, đặc biệt là các bệnh nhân rối loạn trầm cảm có hành vi tự sát.

-

Tác dụng của các thuốc ức chế tái hấp thụ serotonin, thay đổi nhạy cảm của các
thụ cảm thể 5-HT sau synap thần kinh có hiệu quả tốt trong điều trị cho những
bệnh nhân rối loạn trầm cảm.
Dan J.S và cộng sự nhận thấy rằng có sự tương ứng giữa nồng độ serotonin

trong dịch não tủy và các triệu chứng của rối loạn trầm cảm ở các mức độ khác nhau.
Nồng độ serotonin trong dịch não tủy càng thấp thì rối loạn trầm cảm càng nặng [34].
Các nghiên cứu định lượng nồng độ serotonin trong huyết tương của bệnh nhân
rối loạn trầm cảm điển hình giai đoạn cấp tính, cho thấy có hiện tượng giảm nồng độ
serotonin, trong đó 50% trường hợp giảm hơn một nửa và 30% trường hợp giảm hơn
2/3 so với người bình thường [5].
Như vậy, mức độ nặng, nhẹ của rối loạn trầm cảm liên quan nhiều với mức độ
thay đổi nồng độ serotonin trong cơ thể. Mức serotonin trong cơ thể càng thấp rối loạn
trầm cảm biểu hiện càng nặng hơn.
Một bằng chứng gián tiếp về vai trò của serotonin trong rối loạn trầm cảm là kết
quả điều trị rối loạn trầm cảm bằng các thuốc ức chế tái hấp thu có chọn lọc serotonin
(SSRI). Sử dụng các thuốc chống trầm cảm này làm nồng độ serotonin ở khe synap
tăng lên cùng với hiệu lực chống trầm cảm của thuốc cũng xuất hiện rõ rệt [5].
 Các chất dẫn truyền thần kinh khác:
Noradrenalin: Nghiên cứu hoạt động của các tế bào hệ noradrenergic ở não,
người ta đo nồng độ chất 3-Methoxy 4-Hydroxyphenylglycol (MHPG) trong nước tiểu
(đây là sản phẩm chuyển hoá chủ yếu của noradrenalin có nguồn gốc từ não). Ở những
người bệnh trầm cảm, nồng độ MHPG giảm [30].
Dopamin: Sản phẩm chuyển hoá là Acid Homovanilic (HVA). Nghiên cứu cho
thấy nồng độ HVA trong dịch não tuỷ giảm ở bệnh nhân trầm cảm [41].

7


Acetylcholin: Có nồng độ cao ở vùng vỏ não vận động và ở vùng dưới đồi. Khi
hoạt hoá hệ acetylcholin làm phát sinh rối loạn trầm cảm. Ở những người trầm cảm có
thụ thể rất nhạy cảm với hệ acetylcholin [26], [30].
 Giả thuyết về rối loạn thần kinh nội tiết:
Nhiều nghiên cứu cho rằng RLTC là kết quả của việc rối loạn hoạt động trong
hệ thống nội tiết trục : Dưới đồi-Tuyến yên-Thượng thận (HPA); Dưới đồi-Tuyến yênTuyến giáp (HPT) [25], [28].
Sự tăng hoạt động của trục HPA được nhận thấy ở bệnh nhân trầm cảm. Đồng
thời khi mất điều hoà hệ thống HPA làm tăng cortisol và làm giảm serotonin trong
máu [42], [44].
Rối loạn hoạt động của trục HPT cũng được nhận thấy ở bệnh nhân trầm cảm.
Quá trình này làm TSH tăng cao dẫn tới tăng sản xuất hormon tuyến giáp T3, T4 gây
ra rối loạn cảm xúc. Như vậy, có thể có mối liên hệ giữa TSH, TRH và phản ứng trầm
cảm [42], [44].
 Yếu tố tâm lý môi trường, xã hội
Những người có đặc điểm cảm xúc không ổn định, hay lo lắng, phụ thuộc, ám
ảnh hoặc phô trương thì có nguy cơ cao mắc trầm cảm. Thêm vào đó những sang chấn
tâm lý nặng nề, những sự kiện sống mang tính stress là yếu tố khởi phát, thúc đẩy hoặc
là nguyên nhân gây ra rối loạn trầm cảm. Một số các yếu tố tâm lý hay gặp như: sự
mất mát do chết chóc chia ly thời thơ ấu, tình trạng kinh tế khó khăn, xung đột gia
đình, con cái hư hỏng. Các yếu tố này còn ảnh hưởng đến quá trình điều trị và hồi
phục của bệnh sau này [16].
1.2 THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM
1.2.1 Lịch sử hình thành và phát triển thuốc chống trầm cảm
Bắt đầu từ isonicotyl hydrazin (isoniazid) thuộc nhóm các hợp chất hydrazin mà
Fish cùng cộng sự đã tổng hợp được. Năm 1952, Zellr phát hiện ra iproniazid có tác
dụng ức chế enzym monoamin oxidase (MAO) [77]. Trong năm 1952, Selikoff và
Robidzek quan sát thấy iproniazid có tác động đến tâm lý lớn hơn isoniazid ở cả các
bệnh nhân có hoặc không nhiễm vi khuẩn lao. Các bệnh nhân này cho thấy sự gia tăng

8


sinh lực, tăng thèm ăn, tăng cân, cải thiện giấc ngủ và đời sống xã hội. Trong một số
trường hợp gây ra tâm lý lo âu, rối loạn tâm thần. Lurie, một bác sĩ tâm thần đã đưa ra
thuật ngữ chống trầm cảm cho các tác động này của iproniazid. Sau đó, ipronoazid
được đưa vào sử dụng trên lâm sàng, và có đến 70% số bệnh nhân đã cải thiện được
các triệu chứng. Hiện nay do có nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng nên các thuốc
IMAO không là lựa chọn đầu tay của các bác sĩ, mà chỉ được sử dụng khi bệnh nhân
không dung nạp với các thuốc khác, hoặc không đáp ứng với các thuốc khác [19],
[59].
Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng có nguồn gốc từ các hợp chất chống dị ứng
của phenothiazin. Năm 1952, bắt đầu từ clopromazin, Deniker và Delay đã có bước
tiến đột phá với khi nhận thấy được tác dụng chống loạn thần của thuốc này. Đến năm
1956, Kuhn sử dụng imipramin có cấu trúc tương tự clopromazin trên bệnh nhân bị rối
loạn trầm cảm và chứng kiến có một sự cải thiện đáng kể trong vòng vài tuần sau khi
sử dụng thuốc. Imipramin sau đó được dùng rộng rãi ở những bệnh nhân trầm cảm, tạo
tiền đề cho sự ra đời của các thuốc CTC 3 vòng. Và đến năm 1957, Frank AYD Jr đã
tổng hợp thành công Amitriptylin, thuốc mà vẫn được sử dụng cho đến tận ngày nay
[32].
Từ tác dụng của các thuốc được phát minh, Sulserr và Axelrod đã đưa ra giả
thuyết công nhận sự giảm hoạt động của catecholamin và giảm tác dụng của serotonin
tự do [74]. Những phát hiện này dẫn đến kỉ nguyên mới trong việc điều trị trầm cảm,
hướng tác động của thuốc tới đích cụ thể, tới các thụ thể, enzym hoặc tới các bơm tái
hấp thu, giúp làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. Và do đó, lần lượt các
thuốc chống trầm cảm SSRI (ức chế chọn lọc thu hồi serotonon), SNRI (ức chế tái hấp
thu serotonon-noradrenalin) ra đời. Hiện nay, các thuốc SSRI và SNRI thường là lựa
chọn tối ưu cho hầu hết các bệnh nhân trầm cảm [19].

9


1.2.2 Phân loại thuốc chống trầm cảm
Bảng 1.2.Phân loại thuốc chống trầm cảm theo cơ chế tác dụng [33].
Cơ chế tác dụng

Nhóm thuốc

Các thuốc

MAOI không chọn lọc

Phenelzin, isocarboxazid,
tranylcypromin

MAOI chọn lọc

Moclobemid, toloxaton

Chống trầm cảm 3
vòng (TCA)

Ức chế thu hồi noradrenalin
và serotonin

Amitriptylin, imipramin,
nortriptylin, desipramin,
trimipramin

Ức chế chọn lọc thu
hồi serotonin (SSRI)

Ức chế chọn lọc thu hồi
serotonin

Fluoxetin, fluoxamin,
paroxetin, sertralin

Ức chế chọn lọc
serotonin và
noradrenalin

Ức chế tái hấp thu chọn lọc
serotonin và noradrenalin

Venlafaxin, duloxetin,
milnacipran.

Các thuốc khác

Tác dụng theo cơ chế khác
nhau

Amoxapin, fluaxamin,
bupropion, mirtazapin

Ức chế monoamin
Oxydase (MAOI)

1.2.3 Nguyên tắc sử dụng thuốc chống trầm cảm
Nguyên tắc sử dụng thuốc [9]:
-

Dựa trên chẩn đoán chính xác.

-

Nên sử dụng một loại thuốc, tránh kết hợp nhiều loại chống trầm cảm.

-

Thuốc thường sử dụng là SSRI, SNRI, các thuốc CTC ba vòng (TCA). Không nên
sử dụng IMAO vì nhiều tác dụng không mong muốn.

-

Sử dụng thuốc chống trầm cảm phải theo nguyên tắc liều tăng dần, khi đạt tới liều
hiệu quả thì duy trì liều đó, sau đó giảm liều đến tối thiểu, có thể duy trì kéo dài.

-

Đối với RLTC kèm loạn thần cần sử dụng thuốc chống trầm cảm với thuốc chống
trầm cảm.

-

Thời gian điều trị: tấn công và giảm triệu chứng từ 1-3 tháng, chống tái phát từ 4-6
tháng, điều trị lâu dài nên tìm liều thấp nhất mà có hiệu lực trên từng bệnh nhân.

10


1.2.4 Tác dụng phụ của các thuốc chống trầm cảm
Tác dụng phụ của các thuốc chống trầm cảm hầu hết liên quan đến cơ chế tác
dụng của chúng, được trình bày trong bảng sau:
Bảng 1.3. Tác dụng phụ của các thuốc chống trầm cảm [19].
Ảnh hưởng

Tim mạch

Kháng
cholinergic

Thần kinh
Khả năng
tình dục

Khác

Tác dụng phụ

Thuốc liên quan

Loạn nhịp tim
Tăng huyết áp
Cơn tăng huyết áp
Tăng cholesterol
Hạ áp tư thế
Táo bón
Mê sảng
Khô miệng
Bí tiểu
Nhìn mờ
Đau đầu
Rung giật cơ
Co giật
Rối loạn cương dương
Rối loạn cảm giác cực khoái
Chứng cương dương
Kích động
Nằm, ngồi không yên
Nghiến răng
Toát mồ hôi
Tăng nguy cơ ngã
Chảy máu tiêu hóa
Nhiễm độc gan
Mất ngủ
Buồn nôn, nôn
Loãng xương
Hội chứng serotonin
Tăng cân

11

TCA
SNRI, bupropion
MAOI
Mirtazapin
TCA, trazodon, nefazodon, MAOI
TCA
TCA
TCA,SNRI, bupropion
TCA
TCA
SSRI, SNRI, bupropion
TCA, MAOI
TCA, bupropion, amoxapin
TCA, SSRI, SNRI
TCA, SSRI, venlafaxin, MAOI
Trazodon
SSRI, SNRI, buppropion
SSRI, SNRI
SSRI
TCA, một số SSRI, SNRI
TCA, SSRI
SSRI
Nefazodon
SSRI, SNRI, bupropion
SSRI, SNRI, bupropion
SSRI
MAOI
SSRI, mirtazapin, TCA, MAOI


1.3 ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM
1.3.1 Nguyên tắc điều trị trầm cảm
Một số nguyên tắc chung trong việc lựa chọn phác đồ điều trị cho bệnh nhân
trầm cảm [27]:
-

Đưa ra chẩn đoán chính xác, chú ý đến hành vi tự sát, rối loạn lưỡng cực, hoặc các
rối loạn tâm thần không điển hình khác.

-

Khi chỉ định bất cứ vấn đề lâm sàng nào, cần đánh giá lại các chỉ số lâm sàng của
bệnh nhân bao gồm các test về quá trình chuyển hóa và chức năng gan.

-

Việc sử dụng các thuốc chống trầm cảm phải được theo dõi cẩn thận, bao gồm cả
giáo dục bệnh nhân, vấn đề tuân thủ điều trị và giám sát bệnh nhân.

-

Bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận mỗi 1-2 tuần vào lúc bắt đầu điều trị, vì đây
là giai đoạn có nhiều nguy cơ nhất. Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng và phản
ứng, theo dõi sau đó có thể được giảm mỗi 2-4 tuần hoặc lâu hơn.

-

Giám sát nên bao gồm việc theo dõi các kết quả xét nghiệm.

-

Việc lựa chọn các thuốc chống trầm cảm dựa trên yếu tố lâm sàng bao gồm triệu
chứng bệnh, khả năng dung nạp thuốc, các đáp ứng điều trị trước đó, tương tác
thuốc có thể xảy ra, mức độ ưu tiên trên từng bệnh nhân và chi phí điều trị.
Trong đó, sự tuân thủ điều trị đặc biệt quan trọng vì tỷ lệ tự ý bỏ thuốc trong

điều trị trầm cảm là rất cao. Mặc dù các khuyến cáo đều đưa ra mức thời gian điều trị
tối thiều là từ 6-12 tháng đối với trầm cảm nặng, nhưng có đến 30% số bệnh nhân
ngừng thuốc trong vòng 30 ngày và 40% ngừng sử dụng thuốc trong vòng 90 ngày. Lý
do bệnh nhân ngừng thuốc có thể kể đến như đáp ứng điều trị kém, sự kì thị của những
người xung quanh hoặc do tác dụng phụ của thuốc. Có những bằng chứng cho thấy
những bệnh nhân có chuyển hóa qua gan nhanh (liên quan đến CYP450) thì tỷ lệ bỏ
thuốc thấp hơn so với những bệnh nhân chuyển hóa chậm. Như vậy, để đạt hiệu quả
điều trị cao nhất, phải tối ưu hóa được việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Chiến lược

12


để tăng sự tuân thủ bao gồm việc giáo dục bệnh nhân, ý thức tự giác của chính họ và
sự phối hợp của các nhân y tế trong hệ thống chăm sóc sức khỏe [27].
1.3.2 Các liệu pháp điều trị
Liệu pháp hóa dược: Là liệu pháp sử dụng các thuốc chống trầm cảm nhằm
giảm các triệu chứng lâm sàng, cho đến nay liệu pháp hóa dược là liệu pháp không thể
thiếu trong điều trị rối loạn trầm cảm, đặc biệt là trong rối loạn trầm cảm vừa và nặng
[19].
Liệu pháp tâm lý : Là liệu pháp có thể được sử dụng cho tất cả các bệnh nhân
đặc biệt với các rối loạn trầm cảm nhẹ. Một số liệu pháp tâm lý hay được sử dụng như:
-

Liệu pháp phân tích tâm lý: Liệu pháp này giúp người bệnh phát hiện ra
những dồn nén, tức là những nguyên nhân gây bệnh. Khi nguyên nhân được
soi sáng trên bình diện ý thức (được giải toả), thì xung đột sẽ hết, người bệnh
sẽ khỏi bệnh.

-

Liệu pháp hành vi: Giúp người bệnh chỉnh hành vi theo mẫu đúng, có sự
hướng dẫn đánh giá của nhà trị liệu và chế độ thưởng phạt rõ ràng. Người
bệnh nhận thức được hành vi cần phải điều chỉnh như thế nào.

-

Liệu pháp nhận thức: Mục đích của liệu pháp này giúp tạo ra những thay đổi
nhận thức, thay đổi hệ thống tư duy và niềm tin của người bệnh trong trật tự
để cuối cùng đem đến sự thay đổi trong cảm xúc và hành vi.

Ngoài ra còn có thể sử dụng các liệu pháp tâm lý khác như liệu pháp âm nhạc, vẽ,
liệu pháp thư giãn, liệu pháp tâm lý cá nhân hay lao động liệu pháp…[24].
Liệu pháp sốc điện (ETC): Là liệu pháp cho dòng điện phóng qua não, tạo ra co
giật kiểu động kinh và gây ra hôn mê trong thời gian ngắn. Có thể sốc điện một hoặc
hai bên. Sốc điện một bên có thể giảm được một số tác dụng phụ về nhận thức sau sốc
điện như thời gian hồi phục trí nhớ nhanh hơn sốc hai bên [35]. Liệu pháp này chỉ
được sử dụng cho bệnh nhân rối loạn trầm cảm nặng, không đáp ứng với liệu pháp hóa
dược và các liệu pháp điều trị khác [67], [69].

13


Liệu pháp ánh sáng: Bệnh trầm cảm thường nặng thêm vào mùa thu và mùa
đông, do vào những mùa này, lượng ánh sáng mặt trời giảm, dẫn đến sự tiết bất thường
của melatonin. Melatonin làm rối loạn chu kì thức ngủ, do vậy người ta sử dụng ánh
sáng có cường độ 1500-2500 lux để giảm tiết melatonin, nhằm mục đích điều trị rối
loạn trầm cảm [44], [60].
Liệu pháp kích thích từ xuyên sọ (TMS): Là một kĩ thuật mới, tác động khu trú
và không xâm phạm tới các tổ chức não bằng cách tạo ra từ trường cường độ cao
xuyên sọ trong thời gian ngắn [60].
1.3.3 Quy trình lựa chọn phác đồ
Theo hướng dẫn của hiệp hội tâm thần Hoa Kì (2010), các liệu pháp ban đầu
đưa ra cho bệnh nhân gồm có: liệu pháp hóa dược, liệu pháp tâm lý, liệu pháp ECT,
liệu pháp ánh sáng hoặc kết hợp các liệu pháp. Tùy vào các thể của rối loạn trầm cảm
và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân mà xem xét lựa chọn:
Bảng 1.4. Các liệu pháp ban đầu điều trị RLTC [19].
Giai đoạn
bệnh

Liệu pháp
Hóa dược

Tâm lý

RLTC nhẹ và
vừa





RLTC nặng,
không có loạn
thần



RLTC nặng có
loạn thần

Có, có thể dùng
kèm với các thuốc
chống loạn thần.

Kết hợp hóa dược
và tâm lý

ECT

Không





Không

Có, có thể dùng kèm
với các thuốc chống
loạn thần



Sau khi đã lựa chọn phác đồ cho bệnh nhân, cần đánh giá lại đáp ứng sau từ 4-8
tuần. Các chiến lược đưa ra bao gồm duy trì phác đồ hiện tại, thay đổi phác đồ hoặc
kết hợp thêm các phác đồ khác. Cụ thể được trình bày trong bảng 1.5:

14


Bảng 1.5. Đánh giá mức độ đáp ứng điều trị của bệnh nhân [19].
Mức độ đáp ứng của bệnh nhân
Không đáp ứng hoặc đáp ứng một phần

Thời gian

Đáp ứng hoàn toàn

1-4 tuần

Đánh giá sự tuân thủ của bệnh nhân

Duy trì phác đồ hiện

đầu

Xem xét tăng liều điều trị và cường độ tâm lý trị

tại

liệu
ECT nếu có triệu chứng nặng hoặc đe dọa tính
mạng
4-8 tuần

Tăng liều thuốc CTC (dựa vào khả năng dung nạp

Tiếp tục điều trị

tiếp theo

của bệnh nhân)

củng cố

Thay đổi thuốc CTC, kết hợp thêm thuốc hỗ trợ
triệu chứng tâm thần
Liệu pháp tâm lý (nếu không đáp ứng có thể tăng
cường độ hoặc thay đổi liệu trình tâm lý khác)
Xem xét liệu pháp ECT
Trong suốt Những bệnh nhân gặp phải các tác dụng phụ đáng kể khi sử dụng các
quá trình

thuốc CTC thì xem xét thay đổi thuốc CTC, giảm liều điều trị hoặc điều

điều trị

trị các tác dụng phụ
Khi sử dụng 2 thuốc CTC cùng nhóm không hiệu quả có thể xem xét thay
đổi sang một thuốc CTC khác nhóm
Đối với bệnh nhân đáp ứng kém với liệu pháp tâm lý, xem xét thay đổi
cường độ điều trị, kết hợp hoặc chuyển sang liệu trình tâm lý khác

15


1.3.4 Quy trình lựa chọn thuốc trong liệu pháp hóa dược
Quy trình lựa chọn thuốc CTC trong điều trị được thể hiện như hình sau [27]:
Lựa chọn thuốc CTC đầu tay

Đánh giá khả năng cải thiện triệu chứng bằng các
công cụ chuẩn (1-4 tuần), có thể tăng liều nếu cần

Triệu chứng không

Triệu chứng cải thiện

Triệu chứng cải

cải thiện (<20%)

một phần (>20%)

thiện tốt

Xem xét các tác

Xem xét các

tác

Đánh giá yếu tố

dụng phụ và triệu

dụng phụ và triệu

nguy cơ tái phát

chứng

chứng

Đổi

sang

Triệu

Thêm thuốc hỗ trợ

thuốc

CTC

chứng

hoặc

khác có mức

không

CTC khác

bằng chứng

cải thiện

một

thuốc

Duy trì điều trị
ít

nhất

6-9

tháng, có yếu tố
nguy cơ tái phát

cao

thì duy trì ít
nhất 2 năm, có

Triệu chứng
thuyên giảm

Điều trị như trầm

thể

cảm kháng trị

dùng cả đời

Hình 1.1 Quy trình lựa chọn thuốc CTC [27].

16

cân

nhắc


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×