Tải bản đầy đủ

Nghiên cứu tổng hợp copolyme của n vinyl pyrolidon và vinyl axetat tính chất và khả năng ứng dụng trong sản xuất tá dược

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI
---------------------------------------

HOÀNG THỊ PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP COPOLYME CỦA
N-VINYL PYROLIDON VÀ VINYL AXETAT. TÍNH CHẤT
VÀ KHẢ NĂNG ỨNG DỤNG TRONG SẢN XUẤT TÁ DƯỢC

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
KỸ THUẬT HÓA HỌC

HÀ NỘI – NĂM 2014


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI
---------------------------------------

HOÀNG THỊ PHƯƠNG


NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP COPOLYME CỦA
N-VINYL PYROLIDON VÀ VINYL AXETAT. TÍNH CHẤT
VÀ KHẢ NĂNG ỨNG DỤNG TRONG SẢN XUẤT TÁ DƯỢC

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
KỸ THUẬT HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. TS. ĐẶNG VIỆT HƯNG
2. GS.TS. NGUYỄN VĂN KHÔI

HÀ NỘI – NĂM 2014


LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công
trình nào khác.

Học viên

Hoàng Thị Phương

i


LỜI CẢM ƠN
Trước hết tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình đối với thầy
hướng dẫn TS. Đặng Việt Hưng - Đại học Bách Khoa Hà Nội đã tiếp nhận tôi vào
thực tập, tận tình hướng dẫn, góp ý và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện
luận văn tốt nghiệp này.
Tôi xin chân thành cảm ơn GS. TS. Nguyễn Văn Khôi, Viện Hóa học – Viện
Hàn lâm KH&CN Việt Nam đã nhiệt tình hướng dẫn tôi trong suốt thời gian thực
tập, nghiên cứu và hoàn thiện luận văn này.
Tôi cũng xin trân thành cảm ơn các thầy cô trong trường Đại Học Bách Khoa,
các bạn đồng nghiệp đã chỉ bảo, tham gia góp ý, động viên ủng hộ tôi trong suốt
quá trình thực hiện nghiên cứu cũng như hoàn thành luận án này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, người thân và bạn bè đã

nhiệt tình giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, Ngày 10 tháng 9 năm 2014
Học viên

Hoàng Thị Phƣơng

ii


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
Ký hiệu

Tiếng Việt

DSC

Phân tích nhiệt vi sai quét

EC

Etyl cellulozo

GPC

Sắc ký thẩm thấu gel

HPC

Hydroxypropyl cellulozo

HPMC

Hydroxypropyl Methycellulozo

IR

Phổ Hồng ngoại

KLPT

Khối lượng phân tử

KLPTTB

Khối lượng phân tử trung bình

PDI

Chỉ số phân tán khối lượng phân tử polyme

PEG

Polyetylen glicol

PGA

Polyglicol

PLA

Polylactic

PLGA

Poly(lactic-co-glicol)

PVA

Polyvinyl axetat

PVP

Polyvinyl pyrrolidon

SKD

Sinh khả dụng

VA

Vinyl axetat

VP

Vinyl pyrolidon

UV

Phổ UV-vis

iii


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Tính chất của các polyme trên cơ sở PVP ..................................................... 15
Bảng 2.1. Thành phần lớp phủ cho viên nén.................................................................. 37
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến KLPTTB......................................................... 40
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới quá trình đồng trùng hợp ................... 40
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào ......................................................... 41
Bảng 3.4. Thành phần copolyme xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố ..... 43
Bảng 3.5. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ kết quả phương
pháp phân tích nguyên tố ............................................................................................... 44
Bảng 3.6. Kết quả đo GPC mẫu copolyme VP-co-VA .................................................. 48
Bảng 3.7. Độ bền cơ lý các mẫu polyme ....................................................................... 48
Bảng 3.8. Kết quả phân tích chất lượng tá dược copovidon theo dược điển Anh ......... 49
Bảng 3.9. Hàm lượng thuốc nhả từ viên nén bao phim theo thời gian .......................... 50
Bảng 3.10. Độ rã của các mẫu viên nén Paracetamol ................................................... 51

iv


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian tới quá trình đồng trùng hợp .........39
Hình 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới độ chuyển hóa ......................41
Hình 3.3. Giản đồ phân tích nguyên tố mẫu copolyme VP/VA (60/40) ...................43
Hình 3.4. đường biểu diễn sự phụ thuộc giữa ξ và  ................................................44
Hình 3.5. Phổ hồng ngoại của monome VA ............................................................. 45
Hình 3.6. Phổ hồng ngoại của monome VP .............................................................. 46
Hình 3.7. Phổ hồng ngoại của copolyme (VP-co-VA) ............................................. 46
Hình 3.8. Kết quả khảo sát tính hút ẩm của viên nén bao phim Pracetamol ............51

v


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN!
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ................................................................. iii
DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................................iv
DANH MỤC CÁC HÌNH .............................................................................................iv
MỤC LỤC ......................................................................................................................vi
MỞ ĐẦU ......................................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................... 3
1.1. Tổng quan về tá dược ........................................................................................... 3
1.2. Các polyme dùng trong tá dược ........................................................................... 6
1.2.1. Polyme có nguồn gốc tự nhiên ........................................................................ 6
1.2.2. Polyme tổng hợp ............................................................................................ 12
1.3. Tổng hợp polyme bằng phương pháp trùng hợp gốc tự do .............................. 19
1.3.1. Cơ sở lý thuyết phản đồng trùng hợp gốc tự do ............................................ 19
1.3.2. Khơi mào gốc tự do và một số hệ khơi mào .................................................. 21
1.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đồng trùng hợp. .................................. 25
1.4. Đồng trùng hợp Vinylpyrrolydon và Vinyl axetat ............................................. 26
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM .................................................................................. 30
2.1 Hóa chất, dụng cụ, thiết bị thí nghiệm ............................................................... 30
2.1.1. Hóa chất ........................................................................................................ 30
2.1.2. Dụng cụ, thiết bị thí nghiệm .......................................................................... 30
2.2. Phương pháp tiến hành thí nghiệm ................................................................... 31
2.3. Các phương pháp phân tích đánh giá ............................................................... 31
2.3.1. Xác định thành phần copolyme ..................................................................... 31
2.3.2. Xác định độ chuyển hóa ................................................................................ 32
2.3.3. Xác định hằng số đồng trùng hợp ................................................................. 34
2.3.4. Một số phương pháp phân tích, đánh giá khác ............................................. 36
2.2.5. Thử nghiệm bào chế tá dược trên cơ sở paracetamol................................... 36

vi


CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN..................................................................... 39
3.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của quá trình phản ứng ......................... 39
3.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian đến hiệu suất của quá trình phản
ứng ........................................................................................................................... 39
3.1.2. Ảnh hưởng nồng độ monome đến hiệu suất của phản ứng. ......................... 40
3.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến hiệu suất phản ứng. ................ 41
3.2. Nghiên cứu xác định hằng số đồng trùng hợp r1, r2. ........................................ 42
3.3. Đặc trưng lý hóa của copolyme (VP-co-VA) ..................................................... 45
3.3.1 Phổ hồng ngoại .............................................................................................. 45
3.3.2. Xác định khối lượng phân tử của copolyme VP-co-VA bằng phương pháp
sắc ký thẩm thấu gel (GPC) .................................................................................... 47
3.3.3. Xác định tính chất cơ lý của sản phẩm copolyme ......................................... 48
3.4. Khảo sát chất lượng của sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển ....................... 49
3.5. Thử nghiệm ứng dụng sản phẩm copolyme (VP-co-VA) ................................. 50
3.5.1. Ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (VA-co-VP) và lớp phủ thương mại đến
quá trình giải phóng thuốc ...................................................................................... 50
3.5.2. Ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (VA-co-VP) và lớp phủ thương mại đến
độ rã của viên nén bao phim ................................................................................... 50
3.5.3. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (VA-co-VP) và lớp phủ thương
mại đến tính hút ẩm của viên nén bao phim ............................................................ 51
KẾT LUẬN ................................................................................................................... 53
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 54
PHỤ LỤC ...................................................................................................................... 58

vii


M Ở ĐẦU
Hiện nay thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất
lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt
Nam. Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với
thuốc ngoại nhập.Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước
phát triển là hết sức khó khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể.
Ngành công nghiệp hóa dược của nước ta còn non trẻ, mức đóng góp cho
nền kinh tế chưa cao, qui mô còn nhỏ bé, nghèo nàn về chủng loại sản phẩm. Giá trị
sản phẩm của ngành hóa dược còn thấp, sử dụng công nghệ lạc hậu, chậm phát
triển, sản lượng của ngành hóa dược không cân xứng với nhu cầu đòi hỏi của ngày
càng tăng của xã hội. Năm 2008 giá trị tiền sử dụng thuốc của Việt Nam đạt 1.360
triệu USD [2]. Hiện trên cả nước có khoảng gần 600 cơ sở sản xuất thuốc. Giá trị
sản xuất thuốc trong nước năm 2008 đạt 700 triệu USD, ước đạt trên 50% nhu cầu
sử dụng, trong khi hầu hết các nguyên liệu để phục vụ cho các cơ sở này đều phải
nhập ngoại. Theo thống kê năm 2008 nước ta nhập khẩu nguyên phụ liệu cho ngành
dược đạt 160 triệu USD. Cũng theo số liệu thống kê của tổng cục thống kê thì năm
2010 nước ta nhập khẩu 186,555 triệu USD nguyên phụ liệu phục vụ ngành dược và
dược phẩm nhập về là 1.242,958 triệu USD [5]. Như vậy nhu cầu về nguyên phụ
liệu cho sản xuất thuốc là rất lớn và ngày càng tăng.
Ở nước ta, tá dược nói chung và tá dược bao phim nói riêng đã được sử dụng
khá phổ biến trong những năm gần đây. Sự có mặt của tá dược loại này giúp làm
tăng độ ổn định và an toàn của chế phẩm, tăng cường hiệu quả của thuốc dạng uống
vốn có thời gian bán thải ngắn, hạn chế việc phải dùng nhiều lần trong ngày gây
phiền phức, khó tuân thủ chế độ điều trị, đặc biệt đối với những thuốc có phác đồ
điều trị phức tạp (ví dụ như kiểm soát cơn hen về đêm) [4,1,8]. Tuy nhiên, hầu hết
các loại tá dược sử dụng trong bào chế đều nhập khẩu từ nước ngoài.
Công nghệ sản xuất các loại tá dược cao cấp (tá dược bao phim) vẫn còn rất
mới mẻ ở nước ta. Hàng năm chúng ta vẫn phải nhập khẩu các loại tá dược với số

1


lượng không nhỏ. Việc nghiên cứu để tự sản xuất được các tá dược bao phim đạt
chất lượng dược dụng theo tiêu chuẩn dược điển châu Âu đòi hỏi sự nghiên cứu
toàn diện, từ quá trình tổng hợp đến xây dựng quy trình, tinh chế sản phẩm là một
hướng đầy triển vọng.
Trên cơ sở đó, Chúng tôi đã lựa chọn đề tài tốt nghiệp: ‘‘Nghiên cứu tổng
hợp copolyme của N-vinyl pyrolidon và vinyl axetat. Tính chất và khả năng ứng
dụng trong sản xuất tá dược” nhằm tổng hợp được copolymer của N-vinyl
pyrolidon và vinyl axetat, nghiên cứ ứng dụng làm tá dược. Sản phẩm được tổng
hợp thành công sẽ góp phần làm chủ được công nghệ và nguyên liệu, đưa ngành
công nghiệp sản xuất tá dược của nước ta tiếp cận được với thế giới.
Trong giới hạn của luận văn chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp
copolymer của N-vinyl pyrolidon và vinyl axetat với các nội dung chính như sau:
Tổng hợp copolyme của N-vinyl pyrolidon và vinyl axetat
Nghiên cứu đặc trưng tính chất của sản phẩm
Bước đầu nghiên cứu thử nghiệm sản phẩm copolyme với tá dược
paracetamol

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về tá dược
Tá dược là các chất phụ thêm vào dược phẩm nhằm làm thuận lợi cho quá
tình sản xuất thuốc, tạo cho dược phẩm có thể chất, khối lượng, màu sắc, mùi, vị
thích hợp hoặc tiện dụng, dễ bảo quản, tăng độ ổn định của thuốc, giải phóng dược
chất tại nơi mong muốn, phát huy tối đa tác dụng của dược chất, hạn chế tác dụng
phụ và độc tính. Như vậy, chất độn có thể có vai trò là chất độn, chất mang, dung
môi hòa tan, chất điều chỉnh pH, tăng độ nhớt, chất nhũ hóa, chất chống oxi hóa,
chất bảo quản [36].
Việc lựa chọn tá dược là một khâu quan trọng trong quá trình bào chế, vì
theo quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng
(SKD) của các dạng thuốc bào chế. Tùy theo mục đích sử dụng trong quá trình dập
viên sẽ lựa chọn các loại tá dược khác nhau. Có thể phân tá dược polyme theo một
số loại như sau: tá dược độn, tá dược dính, tá dược bao phim, tá dược trơn, tá dược
rã, tá dược màu [7].
Tá dƣợc độn
Còn gọi là tá dược pha loãng (diluents), được thêm vào viên để đảm bảo khối
lượng cần thiết của viên hoặc để cải thiện tính chất cơ lý của dược chất (tăng độ
trơn chảy, độ chịu nén…), làm cho quá trình dập viên được dễ dàng hơn
Tá dược độn được phân thành hai loại, tá dược tan trong nước và nhóm tá
dược không tan trong nước.
*Nhóm tan trong nước: Là nhóm các chất tá dược độn có khả năng hòa tan
trong nước. Hiện nay nhóm tan trong nước dùng phổ biến nhất là lacton, glucozơ,
manitol, bột đường, sorbitol.
*Nhóm không tan trong nước: Là nhóm tá dược không có khả năng tan trong
nước. Một số tá dược được dùng phổ biến hiện nay là tinh bột, tinh bột biến tính,
xenlulozo vi tinh thể, dicanxi photphat, canxi carbonat…
Tá dược dính

3


Là tác nhân liên kết các tiểu phân để tạo thành viên, đảm bảo độ chắc của
viên. Tá dược dính được phân thành 2 loại, nhóm tá dược dính lỏng và nhóm tá
dược dính thể rắn. Tá dược dính ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng rã, giải phóng
dược chất của viên nén. Do đó, nên thận trọng khi nựa chọn tá dược dính, đảm bảo
đúng loại và hàm lượng cho từng công thức bào chế cụ thể.
* Nhóm tá dược dính lỏng: Tá dược dính lỏng dùng trong phương pháp xát
hạt ướt, có nhiều loại tá dược dính lỏng có mức độ kết dính khác nhau. Nhóm tá
dược dính lỏng được dùng phổ biến hiện nay như hồ tinh bột, dung dịch gelatin,
etanol, dịch gôm arabic, dung dịch polyvinyl pyrolidon (PVP), siro và dẫn xuất
xenlulozo (Metyl xenlulozo, natri cacboxymetylxenlulozo và etyl xenlulozo).
* Nhóm tá dược dính thể rắn: Thường dùng cho viên xát hạt khô và dập
thằng. Bao gồm các loại bột đường, tinh bột biến tính, dẫn xuất xenlulozo…Các tá
dược dính khác tan được trong nước và etanol có thể xát hạt ướt với hỗn hợp nướcetanol ở các tỷ lệ khác nhau.
Tá dƣợc rã
Rã là giai đoạn khởi đầu cho quá trình sinh dược học của viên nén sau khi
uống. Tá dược rã làm cho viên rã nhanh và rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc
ban đầu của các tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan, tạo điều kiện cho quá
trình hấp thụ dược chất về sau. Một số tá dược rã hay dùng như tinh bột, tinh bột
biến tính, Avicel, bột xenlulozo, axit alginic.
Tá dƣợc trơn
Tá dược trơn là nhóm tá dược gần như luôn luôn phải dùng đến trong công
thức viên nén, bởi vì tá dược trơn có nhiều tác dụng trong quá trình dập viên:
- Chống ma sát (antifiriction): chủ yếu là ma sát giữa viên và thành cối sinh
ra khi dập viên. Trong quá trình dập viên, dưới tác dụng của lực nén, các tiểu phân
của dược chất và tá dược trong viên nén bị ép sát vào thành cối, lớp tiểu phân bề
mặt bị biến dạng, tạo thành lớp liên kết giữa viên và lớp kim loại của bề mặt thành
cối, làm cho viên dính vào thành cối. Nếu lực liên kết viên – thành cối quá lớn, khi
đẩy viên ra khỏi cối viên dễ bị vỡ, sứt mạnh. Tá dược trơn làm cho lực nén phân bố

4


đều trong viên, giảm ma sát liên bề mặt, giúp cho đẩy viên ra khỏi thành cối dễ
dàng hơn.
- Chống dính: (anti-adherence): khi dập viên, dưới tác động của lực nén, viên
có thể dính vào bề mặt chày trên. Hiện tượng dính chày thường xẩy ra khi viên chứa
dược chất háo ẩm (cao thực vật, urotropin,…), khi hạt sấy chưa khô, khi độ ẩm
trong phòng dập viên quá cao hoặc khi chày có rãnh, có khắc chữ, logo,…Tá dược
trơn bao bề ngoài hạt, làm giảm tiếp xúc của dược chất với đầu chày, do đó làm
giảm hiện tượng dính chày trên.
- Điều hòa sự chảy: khi dập viên, bột hay hạt dập viên phải chảy qua phễu,
phân phối vào buồng nén. Nếu nguyên liệu dập viên khó trơn chảy, viên sẽ khó
đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất. Do đó, vai trò của tá dược là điều
hòa sự chảy ngày càng quan trọng.
- Làm cho bề mặt viên bóng: Do mịn và nhẹ, tá dược trơn bám dính vào bề
mặt hạt, tạo thành màng mỏng ngoài hạt làm cho hạt trơn, giản tích điện, dễ chảy và
ít bị dính.
Hiện nay, một số tá dược trơn được sử dụng thông dụng như axit stearic và
muối, Talc, Aerosil, tinh bột. Ngoài ra còn có nhiều loại tá dược trơn khác như
Avicel, PEG 4000 và 6000, PEG monostearat, natri laurylsulfat, natri benzoat,
Veegum,…Với viên nén cần hòa tan ( viên pha dung dịch, viên sủi bọt,…) nên chọn
loại tá dược trơn dễ tan trong nước. Nhiều khi trong một viên nén người ta phối hợp
nhiều loại tá dược trơn để tạo nên tác dụng toàn diện hơn cho hỗn hợp (chống dính,
chống ma sát, điều hòa sự chảy,…).
Tá dƣợc bao
Tá dược bao phim là tá dược dùng để phủ lên bề mặt của viên. Tùy theo mục
đích mà sử dụng các loại tá dược bao phim khác nhau. Dưới đây là một số tá dược
bao phim hay dùng trong bao màng mỏng.
- Các dẫn xuất xenlulozo: Hydroxypropylmethyl xenlulozo (HPMC),
hydroxypropyl xenlulozo (HPC), ethylxenlulozo (EC).

5


- Shellac: Là loại nhựa cánh kiến tinh chế. Trên thị trường có nhiều loại có
loại có cấp độ tinh khiết khác nhau. Shellac tan được trong môi trường kiềm, do đó
có thể dùng bao tan ở ruột. Tuy nhiên vỏ bao chỉ tan ở cuối đường tiêu hóa và lão
hóa khá nhanh khi bảo quản nên hiện nay ít dung.
- Nhựa metacrylat: Là sản phẩm trùng hợp của của axit metacrylic. Sản phẩm
thương mại là Eudragit. Có nhiều loại Eudragit khác nhau có độ tan và cách dùng
khác nhau. Eudragit E tan trong dịch vị (pH<5), dùng để bảo vệ. Eudragit L và S
không tan trong dịch vị, dùng bao tan ở ruột.
1.2. Các polyme dùng trong tá dược
Một số tác dụng của tá dược polyme trong quá trình dẫn thuốc được biểu
diễn như sau:

1.2.1. Polyme có nguồn gốc tự nhiên
Các polyme được sử dụng thành công trong các dạng tá dược ở rắn, lỏng và
bán rắn và hữu dụng đặc biệt trong việc thiết kế các hệ nhả thuốc thay đổi. Cả các
polyme tổng hợp và tự nhiên đều được nghiên cứu rộng rãi cho mục đích này.
Nhưng việc sử dụng các polyme tự nhiên cho các ứng dụng dược phẩm là hấp dẫn

6


vì chúng có hiện quả kinh tế, có sẵn, không độc, có khả năng thay đổi hóa học, khả
năng phân hủy sinh học và với một số ngoại lệ và khả năng tương thích. Sự quan
tâm ngày càng tăng là thực tế rằng các nguồn thực vận là có khả năng tái sinh và
nếu được trồng và thu hoạch một cách bền vững, chúng có thể đáp ứng một nguồn
cung cấp thường xuyên nguyên liệu đầu vào. Tuy nhiên, các hợp chất có nguồn gốc
tự nhiên cũng đặt ra những thách thức như lượng hoạt chất chiết tách và tổng hợp là
rất nhỏ và có cấu trúc phức tạp, các thành phần có thể khác nhau tùy theo vị trí địa
lý của cây trồng và những thay đổi khác nhau theo mùa. Điều này có thể làm cho
quá trình tách các hoạt chất là chậm và quá trình tinh chế trở lên phức tạp và khó
khăn hơn [28].
Ứng dụng đặc biệt của các polyme có nguồn gốc tự nhiên trong dược phẩm
bao gồm việc sử dụng của chúng trong sản xuất các hệ rắn, các dạng cấy ghép, các
dạng màng phủ, dạng hạt, dạng vi hạt, dạng hạt nano, cũng như ở dạng lỏng. Trong
tá dược, các chất này có vai trò khác nhau như chất kết dính, chất tương hợp hoặc
các chất điều chỉnh quá trình nhả thuốc, các dạng màng phủ, chất làm đặc hoặc các
làm tăng độ nhớt, ổn định, các chất phân hủy, các chất hòa tan, các chất nhủ hóa,
chất huyền phù, chất tạo gel và các chất kết dính sinh học. Các polyme sử dụng phổ
biến trong các ứng dụng tá dược như xenlulozo, hemixenlulozo, inulin, tinh
bột…[35].
Xenlulozo[33, 36, 16]

Cấu trúc xenlulozo
Xenlulozo là một thành phần cấu trúc cơ bản của các thành tế bào trong thực
vật cao hơn và sẵn có nhất trong tự nhiên. Các polysaccarit tuyến tính, không phân
nhánh, bao gồm các đơn vị β-1.4-glucozo và nhiều phân tử xenlulozo hình song

7


song hình thành các vi sợi tinh thể chống lại sự tương tác của các enzym. Các sợi
tinh thể dài đó là thẳng hàng với các sợi khác để tạo lên cấu trúc dạng thành tế bào.
Xenlulozo là chất không hòa tan trong nước.
Các dẫn xuất xenlulozo có thể thu được bằng phương pháp ete hóa (e.g.
hydroxypropylmethylxenlulozo, carboxymethylxenlulozo), ester hóa (xenlulozo
nitrat, xelulozo axetat, xenlulozo axetat phtalat), tạo lưới hoặc trùng hợp ghép.
Kiểm soát các ứng dụng nhả thuốc của các dẫn xuất xenlulozo bao gồm sự hình
thành của màng kiểm soát hệ nhả thuốc hoặc các hệ nguyên khối. Các ứng dụng của
dẫn xuất xenlulozo trong việc kiểm soát quá trình nhả của thuốc bao gồm dạng
màng và dạng bào chế viên nén. Phương pháp tạo màng trong bào chế hệ thuốc nhả
có kiểm soát bao gồm dạng bào chế rắn có lớp phủ tan trong ruột và dạng màng bán
thấm trong hệ dẫn thuốc dạng tiêm.
Các ete xenlulozo được tổng hợp bằng cách thay thế các nhóm hydroxyl
bằng nhóm alkyl hoặc nhóm hydroxyl alkyl. Hydroxypropylmethylxenlulozo được
nghiên cứu phổ biến như một tá dược trong việc kiểm soát quá trình nhả của thuốc
do chất này có khả năng tạo dạng gel. Trong một nghiên cứu khác, hai ete xenlulozo
hydroxypropylmethylxenlulozo và carboxymethyl được sử dụng như một chất mang
trong viên nén để kiểm soát quá trình nhả của dạng thuốc có thể hòa tan, diltiazem,
kết quả cho thấy rằng mỗi polyme có thể duy trì khả năng nhả thuốc trong suốt thời
gian sử dụng ở pH 4.5 và 6.8.
Hemixenlulozo [38, 20]

Cấu trúc phân tử Hemixenlulozo
Hemixenlulozo bao gồm một nhóm các polysaccarit phức tạp liên kết trên bề
mặt các vi sợi xenlulozo. Các polysaccarit hemixenlulozo bao gồm các xyloglcan,

8


xylan, và các mannan, chúng có thể được triết tách từ thành tế bào thực vật với chất
kiềm mạnh. Chúng có các mạch chính là β-1,4-linked D-glycans. Xyloglucan có
mạch chính tương tự như xenlulozo, nhưng chứa các nhánh xylose gồm 3-4
monome glucozo. Mạch chính β-1,4-linked D-xylan của arabinoxylan chứa các
nhánh arabinoze.
Glucomannan là một polysaccarit hydrocolloidal của họ mannan các
monome D-mannose và D-glucozo được nối với nhau bằng liên kết β-1,4, nhưng tỷ
lệ mannose/glucozo có thể khác nhau phụ thuộc vào nguồn cung cấp. Các nhóm
acetyl góp phần vào khả năng hòa tan và trương nở của nó và hỗ trợ trong việc hòa
tan polysaccarit tự nhiên với độ nhớt cao nhất và khả năng giữ nước. Nó có rất
nhiều trong tự nhiên và polysaccarit đó quy định cụ thể bắt nguồn từ các phần thân
gỗ mềm, rễ, củ và vỏ. Các loại sử dụng thông thường của glucomannan được gọi là
konjac glucomannan. Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng hệ konjac glucomannan có
khả năng duy trì tính toàn vẹn và kiểm soát quá trình nhả của theophylline và
diltiazem trong 8 giờ trong môi trường dạ dày và ruột non. Hỗn hợp của
glocomannan và xanthan gum trong loại viên nén tổng hợp cho thấy có khả năng
cao trong việc duy trì và kiểm soát quá trình nhả của thuốc do tính ổn định của hệ
gel của các viên thuốc bằng một mạng lưới các liên kết hydro nội phân tử giữa hai
polyme do đó làm chậm quá trình khuếch tán thuốc. Wen và cộng sự sử dụng
konjac glucomannan tạo lên các vỏ mỏng ưa nước (cylinder) và các hạt để kiểm
soát quá trình nhả DNA. Konjac glucomannan tạo lưới với trinatri trimetaphosphat
hình thành lên các hệ hydrogel có thể duy trì quá trình nhả hydrocortisone phụ
thuộc vào mật độ tạo lưới và sự phá hủy enzym.
Pectin [28, 21]

Cấu trúc phân tử của Pectin

9


Pectin là một họ các polysacarit phức tạp xuất hiện trong các thành xung
quanh sự phát triển và phân chia các tế bào thực vật. Thành phần chính của pectin là
một polysaccarit tuyến tính bao gồm các đơn vị axit α-1,4-linked D-galacturonic,
các cấu trúc tuyến tính bị gián đoạn bởi các vùng phân nhánh cao.
Pectin được nghiên cứu như một tá dược trong nhiều loại bào chế thuốc như
phủ lên hệ nhả thuốc đặc biệt cho ruột kết khi trộn hợp với ethyl xenlulozo, các hệ
nhả thuốc vi hạt cho các chế phẩm thuốc dùng cho mắt và các miếng rán viết
thương ngoài da vùng mắt. Có tiềm năng sử dụng cao như một loại vật liệu trùng
hợp ưa nước để kiểm soát các hệ nhả thuốc, nhưng tính tan trong nước của chúng
góp phần làm cho quá trình nhả thuốc sớm và nhanh.
Phụ thuộc vào loại và cấu trúc của phân tử pectin, các chất pectin có thể tạo
gel theo nhiều cách khác nhau. Sự gel hóa có thể giảm do axit hoặc quá trình tạo
lưới với ion canxi hoặc bằng phản ứng với alginit. Khi một dung dịch pectin được
chuẩn độ với axit, sự ion hóa của các nhóm carboxylat trên các phân tử pectin bị
nén lại làm cho các phân tử pectin không còn đẩy nhau trên toàn bộ chuỗi của
chúng. Các phân tử pectin do đó có thể kết hợp một phần chuỗi của chúng để hình
thành lên các gel axit-pectin. Các hệ hình thành gel được nghiên cứu rộng rãi cho
các hệ nhả thuốc. Một hỗn hợp của xyloglucan với phân tử pectin ở đúng chỗ hình
thành hệ gel với hệ nhả thuốc paracetamol ở chuột.
Inulin [40]
Inulin bao gồm một hỗn hợp các oligome và các polyme thuộc các nhóm
gluco-fructan, có ở thực vật như tỏi, hành tây, artiso và rau diếp xoăn. Các phân tử
inulin chứa từ 2 đến nhiều hơn 60 phân tử fructozo liên kết với nhau bằng liên kết
β-2,1. Inulin bền trong môi trường của hệ tiêu hóa trên, nhưng bị phân hủy bởi vi
khuẩn ở ruột kết.
Inulin với một mức độ trùng hợp cao được sử dụng để tạo các màng có khả
năng phân hủy bởi vi khuẩn đặc biệt trong ruột kết khi sử dụng kết hợp với Eudragit
RS. Kết quả thể hiện trong một nghiên cứu khác của EUDRAGIT được tạo thành
trong các màng với inulin khi một hỗn hợp của Eudragit® RS and Eudragit® RL

10


được trộn hợp với inulin, vật liệu thể hiện khả năng trương và các đặc tính thẩm
thấu tốt hơn trong môi trường của đại tràng dễ dàng hơn trong hệ tiêu hóa. Các
hydrogel inulin methyl hóa được sử dụng như các hệ nhả thuốc tới đại tràng và
được nghiên cứu sự hấp thụ nước và khả năng trương. Các hydrogel thể hiện một tỷ
lệ tương quan lớn của sự hấp thụ nước và tính chất trương bất thường.
Inulin tạo dẫn xuất với anhydrit methacrylic và anhydrit succinic sinh ra một
hydrogel nhạy pH bằng bức xạ UV, dẫn xuất này thể hiện tính trương giảm và khả
năng phân hủy hóa học thấp trong môi trường có tính axit, nhưng nó thể hiện tính
trương và khả năng phân hủy tốt trong dịch tiêu hóa trong sự xuất hiện của enzym
đặc biệt, inulinase.
Tinh bột [27, 12]

Cấu trúc dạng amylozo của tinh bột
Tinh bột là một nguồn carbohydrat bao gồm các monome glucozo trong thực
vật như ngũ cốc, dễ các cây rau và các cây họ đậu. Nó bao gồm amylozo (một
polyme helical không phân nhánh gồm các monome D-glucozo liên kết với nhau
bằng liên kết α-1,4) và amylopectin (một polyme phân nhánh cao gồm các monome
D-glucozo liên kết với nhau bằng cả liên kết α-1,4 và α-1,6.
Tinh bột tự nhiên không thích hợp trong các hệ nhả thuốc do quá trình
trương và bị phá hủy do enzym nhanh dẫn đến nhả quá nhanh của nhiều loại thuốc.
Điều này dẫn đến việc sử dụng các dẫn xuất của tinh bột để trống lại quá trình phân
hủy enzym cũng như tạo lưới và hình thành các copolyme. Tinh bột axetat hóa được
điều chế bằng quá trình este hóa acetyl dẫn đến làm chậm quá trình suy thoái
enzym, có tiềm năng để sử dụng như chất mang thuốc tới đại tràng. Các tinh bột
amylozo tạo lưới cao được sử dụng như các tá dược phù hợp cho các dạng bào chế
thuốc dạng rắn dùng cho đường uống với các khả năng dẫn thành phần hoạt tính cao

11


và có khả năng đạt được đường nhả gần như bằng 0 cho hầu hết các loại thuốc. Có
thể hạn chế quá trình trương của tinh bột và tăng khả năng kiểm soát tỷ lệ nhả thuốc
bằng cách thay đổi mức độ tạo lưới.
Amylozo có khả năng hình thành các màng và khi trộn hợp với ethyl
xenlulozo (Ethocel), màng tạo thành có thể bị phân hủy bởi vi khuẩn đại tràng
nhưng trống lại axit dạ dày và các enzym tuyến tụy trong điều kiện xử lý nhiệt.
Amylozo và Ethocel với tỷ lệ ¼ cho thấy các tính chất duy trì nhả thuốc tối ưu trong
dịch dạ dày và ruột non. Vật liệu màng phủ cho hệ dẫn thuốc tới đại tràng là dung
dịch hữu cơ trên cơ sở amyloze-ethylcelluloze. Những màng này dễ bị tiêu hóa bởi
các enzym vi sinh vật trong môi trường mô phỏng đại tràng đưa ra bởi Sinha và
Kumria vào năm 2001.
1.2.2. Polyme tổng hợp
Polyme tổng hợp ngày càng giữ một vai trò quan trọng trong ngành công
nghiệp dược phẩm, đặc biệt trong lĩnh vực nhả thuốc. Trong ngành công nghiệp
dược truyền thống như sản xuất viên nén, polyme được sử dụng như chất kết dính
cho viên để dính kết các thành phần trong viên lại với nhau. Trong các dạng bào chế
tiên tiến và hiện đại thì polyme được sử dụng để bảo vệ dược chất, tránh mùi, kiểm
soát quá trình nhả của thuốc, dẫn thuốc đến mục tiêu điều trị và làm tăng tính tương
thích sinh học của thuốc. Các polyme sử dụng như chất kết dính trong viên nén để
tăng độ nhớt và kiểm soát quá trình chảy, chất nhũ hóa và chất phân tán. Polyme
còn được sử dụng phổ biến như tác nhân phủ cho tá dược bao phim để tăng độ ổn
định của thuốc, thay đổi đặc tính nhả và tránh mùi khó chịu của thuốc [7, 42].
Ngoài dạng bào chế rắn, polyme còn được ứng dụng trong các dạng bào chế
thuốc dạng lỏng như chất biến đổi tính lưu biến. Chúng được sử dụng để điều chỉnh
độ nhớt của dung dịch hoặc chất ổn định nhũ hóa. Ứng dụng chính của polyme
trong lĩnh vực dược phẩm là kiểm soát quá trình nhả thuốc. Trong lĩnh vực y-sinh,
polyme được sử dụng như các vật liệu thay thế một số bộ phần trong cơ thể người.
Nhìn chung, các đặc tính ưu việt của polyme trong các ứng dụng dược phẩm
là tính có thể tạo màng (dùng làm màng bao, lớp phủ), chất làm đặc (dùng để thay

12


đổi tính lưu biến trong dạng bào chế cụ thể), tính gel hóa (kiểm soát quá trình nhả
của thuốc), tính kết dính (chất kết dính cho quá trình tạo viên), tính tan phụ thuộc
pH (kiển soát quá trình nhả trong điều kiện thay đổi pH), chất bảo quản hoặc bao bì
đóng gói [11].
Trong kỹ thuật bào chế tá dược dạng viên, các polyme tổng hợp như các
hopolyme tạo lưới của N-vinyl-2-pyrrolidon được thương mại hóa dưới tên các hệ
chất nền đáp ứng kiểm soát quá trình nhả của thuốc theo cơ chế khuếch tán hoặc
bào mòn. Trong các trường hợp, các chất nền được đưa vào bằng quá trình tạo viên
hoặc quá trình đùn nóng chảy, trong đó dược chất được phân tán ở dạng bột. Bởi vì
do đặc tính trơ của các vật liệu nền này trong dịch dạ dày, quá trình nhả thuốc chủ
yếu theo cơ chế phân tán và quá trình nhả thuốc chủ yếu diễn ra trong hệ đường
ruột. Thông thường các polyme tan trong nước được sử dụng để mang các thành
phần dược chất trong các dạng cụ thể như cấu trúc lớp, lõi hoặc không gian ba
chiều. Quá trình nhả dược chất trong thời gian nhất định thường diễn ra theo cơ chế
khuếch tán. Cụ thể, các vật liệu nền trương trong nước, sau đó hòa tan thuốc ở dạng
rắn trong mạng lưới trương của chất nền, kết quả các dược chất sẽ khuếch tán trong
mạng lưới trương. Các polyme này có thể tan trong hệ tiêu hóa, dẫn dến quá trình
hòa tan vật liệu nền và nhả các thành phần dược chất [29].
Để sử dụng trong hệ kiểm soát quá trình nhả của thuốc thì các polyme phải
trơ về mặt hóa học và có tính chất vật lý phù hợp, tính lão hóa thấp và dễ gia công.
Một số polyme điển hình như Poly (2-hydroxy ethyl methacrylat), Poly (N-vinyl
pyrrolidon), Poly (methyl methacrylat), Poly (vinyl alcohol), Poly (acrylic axit) ,
Polyacrylamin, Poly (ethylen-co-vinyl acetat), Poly (ethylen glycol), Poly
(methacrylic axit). Tuy nhiên, trong những năm gần đây nhiều nhà khoa học đã mở
rộng nghiên cứu ứng dụng của một số polyme trong lĩnh vực này như
Polylactic(PLA),

Polyglycolic

(PGA),

Poly

(lactic-co-glycolic)

(PLGA),

Polyanhydrics , Polyorthoeste. Ưu điểm nổi bật của các polyme này là khả năng
phân hủy của chúng, chúng có khả năng tương thích sinh học và phân hủy đưa ra
khỏi cơ thể bằng các con đường chuyển hóa thông thường [44].

13


Polyl vinyl pyrrolidon (PVP) là một trong những tá dược được sử dụng rộng
rãi nhất. PVP có một số tính chất đặc biệt như khả năng tan hoàn toàn trong nước,
tương thích sinh học tốt, không độc, trơ về mặt hóa học, ổn định pH, là hợp chất
không ion và không màu. Việc kết hợp các tính chất này làm cho PVP có ứng dụng
trong nhiều lĩnh vực như y sinh, mỹ phẩm, dược phẩm và mỹ phẩm.
Ứng dụng đầu tiên của povidon trong dược là sử dụng trong dạng thuốc rắn.
Trong viên nén, dung dịch povidon được sử dụng như chất kết dính trong quá trình
tạo hạt ướt. Ngoài ra, povidon cũng được sử dụng ở dạng khô và tạo hạt bằng cách
thêm dung dịch nước, alcohol, hoặc hydroalcoholic. Povidon được sử dụng như một
chất hòa tan trong dạng thuốc dùng cho đường uống và ngoài ruột. Kết quả cho thấy
copovidon tăng tính hòa tan của các thuốc hòa tan thấp từ dạng rắn. Dung dịch
povidon có thể sử dụng như chất tạo màng hoặc chất kết dính khi phủ các thành
phần hoạt chất dược dụng ở dạng viên pellet. Theo thống kê về tổng hàm lượng
povidon sử dụng làm tá dược cho thấy khoảng 10-25% được sử dụng làm chất
mang cho thuốc, trên 5% được sử dụng làm chất kết dính, trên 5% được sử dụng
làm tác nhân tạo huyền phù, 2-10% được sử dụng làm tác nhân phân tán và 0.5-5%
được sử dụng như chất kết dính, chất hòa tan cho viên nén và chất phủ cho viên
pellet [39].

Poly(viynyl pyrrolidon)

Vinyl pyrrolidon-co-vinyl axetat

Cấu trúc đơn vị mắt xích của PVP và copolyme (VP-co-VA)
Copolyme của polyvinyl pyrrolidone và polyvinyl acetate (copovidon) và các
thành phần dược chất để tạo ra các dạng thuốc khác nhau nhả có kiểm soát. Thuốc
và polyme được kết hợp với nhau trong quá trình đùn-nóng chảy, tạo ra sản phẩm
thuốc dưới dạng viên nén. Polyme này có vai trò tăng khả năng phân tán và hòa tan
của các thành phần dược chất. Các vòng pyrrolidone có thể tạo liên kết H , liên kết

14


này tạo thuận lợi cho tính tan và tương tác của các thành phần hoạt động. Hỗn hợp
polyme phân tán thuốc và tăng hoạt tính sinh học bằng cách ngăn các hoạt chất
dược dụng từ quá trình tái kết tinh khi tương tác với dịch dạ dày [32].
Một số sản phẩm poly(vinyl pyrollidon)- PVP xuất hiện trên thị trường với
tên thương mại là Plasdone, nổi bật là các sản phẩm của hãng BASF. Trong sản
xuất thuốc viên, được sử dụng phổ biến nhất là Plasdone K, Polyplasdone và
Plasdone S630.

Bảng 1.1. Tính chất của các polyme trên cơ sở PVP
Tên thương mại

Cấu trúc (khối

Đặc điểm ứng dụng

lượng phân tử)
Plasdone

chất điều chỉnh độ nhớt, chất hoà

K PVP (30.000)

tan, chất kết dính, chất điều chỉnh

(povidone USP)

phóng thích thuốc
Polyplasdone (cross- PVP tạo lưới

Tá dược rã cho thuốc tan trong

povidone)

nước

Plasdone
(copovidone)

S630 Copolyme

PVP- Chất kết dính cho dập viên thẳng
và xát hạt khô; chất hoá dẻo cho vỏ

vinyl axetat

bao phim mỏng.
Plasdone K có thể được sử dụng làm chất điều chỉnh độ nhớt, chất hoà tan,
chất kết dính cho dập viên thẳng và xát hạt khô, chất điều khiển phóng thích thuốc.
Sử dụng Plasdone S630 có thể thu được hỗn hợp để dập viên thẳng và xát hạt khô.
Polyme này cũng được sử dụng làm chất hoá dẻo để bao phim mỏng.
Kollidon VA 64 được ứng dụng để tạo lớp phủ lên viên nén ưa nước bằng
phương pháp tạo hạt ướt. Kết quả nghiên cứu cho thấy copovidon không những có
tác dụng làm tăng tính chất cơ lý của viên nén (giảm tính dễ vỡ của viên) mà còn
làm giảm quá trình hấp thụ nước từ không khí trong điều kiện khí hậu nhiệt đới (ở
nhiệt độ 250C, độ ẩm 75%) [16].
Ảnh hưởng của Kollidon RS đến tính chất nhả của Albuterol sulphat từ viên
nén đã được Walid Sakr và cộng sự nghiên cứu. Mục đích của nghiên cứu là đánh

15


giá hiệu quả sử dụng tá dược Kollidon SR cho viên nén Albuterol Sulphat so với
các polyme khác như hydroxyl propyl methyl xenlulozơ K15M, Carbopol 17G NF
và Eudragit L100-55. Tính chất cơ lý của viên nén được cải thiện đáng kể khi tăng
hàm lượng của Kollidon SR hoặc các polyme khác. Kollidon SR có thể duy trì tính
đồng nhất của viên nén trong suốt quá trình hòa tan, điều này có được là do thành
phần không hòa tan trong nước, polyvinyl acetat, chiếm khoảng 80% khối lượng
Kollidon SR, trong khi polyvinylpyrrolidon chỉ chiếm 20% khối lượng.
Để hiểu rõ hơn về cơ chế quá trình nhả thuốc từ viên nén trên cơ sở tá dược
Kollidon SR và ứng dụng các thuyết toán học thực tế để mô tả định lượng quá trình
nhả thuốc của các hệ thuốc tiên tiến hiện nay. Siepmann và cộng sự đã nghiên cứu
mô hình nhả thuốc từ viên nén trên cơ sở PVP-VA. Tính chất của các viên nén trên
cơ sở Kollidon SR với các hàm lượng diprophylline khác nhau đã được nghiên cứu
trong phòng thí nghiệm. các tính chất này bao gồm xác định đặc tính nhả thuốc
trong môi trường HCl 0,1M và dung dịch đệm phosphat pH=7.4, theo dõi những
thay đổi về kích thước viên nén, hình thái học trong môi trường nhả thuốc [22].
Meiyan Yang và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của polyNvinylpyrrolidon (PVP) đến khả năng nhả thuốc của viên pellet phủ với etylcellulozơ
(EC). Theo đó, PVP được sử dụng như chất kết dính và chất tạo độ xốp cho vên
pellet phủ EC để dẫn thuốc topiramate và các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tính
chất nhả thuốc được xác định. Nghiên cứu đã mô tả các tương tác vật lý diễn ra giữa
thuốc topiramate tan trong nước và chất kết dính PVP ưa nước trong quá trình tạo
lớp. Hàm lượng chất kết dính PVP không chỉ ảnh hưởng đến hiệu quả và bề mặt của
quá trình tạo lớp thuốc mà còn thay đổi cơ chế nhả thuốc từ viên nén phủ EC bằng
cách thay đổi trạng thái kết tinh và tính hòa tan của thuốc [14].
Draganoiu E. và cộng sự đã nghiên cứu đánh giá tính chất vật liệu polyme
Poly(vinylpyrrolidone-vinyl acetate) trên cơ sở như một tá dược kết dính nhằm kéo
dài tốc độ phân giải cho thuốc tan trong nước. Tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng của
nồng độ polyme, ảnh hưởng của pH, ảnh hưởng của thành phần polyme tới động
học quá trình giải phóng Higuchian. Các kết quả thu được chỉ ra rằng tính chất phân

16


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×