Tải bản đầy đủ

Nghiên cứu nâng cao hiệu quả của xét nghiệm psa (prostate specific antigen) huyết thanh trong tầm soát và chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGHIÊN CỨU NÂNG CAO HIỆU QUẢ CỦA
XÉT NGHIỆM PSA (PROSTATE SPECIFIC
ANTIGEN) HUYẾT THANH TRONG TẦM
SOÁT VÀ CHẨN ĐOÁN UNG THƯ
TUYẾN TIỀN LIỆT.

LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC

Tp.Hồ Chí Minh- 2014


ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGHIÊN CỨU NÂNG CAO HIỆU QUẢ CỦA XÉT NGHIỆM PSA
(PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN) HUYẾT THANH TRONG TẦM
SOÁT VÀ CHẨN ĐOÁN UNG THƯ
TUYẾN TIỀN LIỆT.


LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC
Chuyên ngành:
Hóa sinh học
Mã số chuyên ngành:
Phản biện 1:
Phản biện 2:
Phản biện 3:
Phản biện độc lập 1:
Phản biện độc lập 2:

Tp.Hồ Chí Minh – 2014


MỞ ĐẦU
Ung thư tuyến tiền liệt (TTL) là một trong những ung thư thường gặp nhất ở nam
giới và đứng hàng thứ hai trong mọi ung thư [14]. Số người chết do ung thư TTL đứng
hàng thứ 3 trong các ung thư nói chung [14].
Tại Việt Nam, tuy còn ít các số liệu thống kê về bệnh ung thư TTL nhưng theo
nghiên cứu của Nguyễn Chấn Hùng & cộng sự tại Trung tâm ung bướu TP HCM từ 1990
đến 1992 cho thấy ung thư TTL đứng hàng thứ 35 trong các loại ung thư ở nam giới. Đến
năm 1997, số liệu có thay đổi và bệnh lý này đứng hàng thứ 8 trong 10 loại ung thư
thường gặp nhất ở nam giới [2].
Điều đáng lưu ý là ung thư TTL thường phát triển một cách âm thầm, ít có triệu
chứng trong suốt 10 - 15 năm [25], đến khi phát hiện thì ung thư đã xâm lấn tại chỗ
hoặc di căn xa nên việc điều trị đã không còn kịp thời hoặc thậm chí không còn khả
năng điều trị nữa. Việc tầm soát và phát hiện sớm ung thư TTL có thể được thực hiện
chỉ bằng cách kiểm tra hàm lượng kháng nguyên đặc hiệu TTL (PSA) ở trong máu của
nam giới hay bằng cách phối hợp thăm khám trực tràng (DRE) và kiểm tra PSA huyết
thanh. Tuy nhiên kết quả của xét nghiệm PSA hoặc DRE cũng có thể là dương tính giả
hay âm tính giả. Điều này có nghĩa là nam giới không ung thư nhưng có kết quả bất
thường hay không ung thư nhưng lại có kết quả bình thường. Những kết quả không
đúng này khiến họ phải chịu thêm một xét nghiệm chẩn đoán nữa là sinh thiết (đối với
dương tính giả) những nhằm xác định sự có hay không có ung thư TTL hay bị bỏ sót
ung thư (đối với âm tính giả).
Xét nghiệm PSA phổ biến thường là định lượng PSA toàn phần (tPSA) trong huyết
thanh. Giá trị ngưỡng của PSA để nghi ngờ một ung thư TTL lại thay đổi.
Nguy cơ ung thư TTL gia tăng cùng với sự gia tăng nồng độ PSA. Theo Cục quản
lý thuốc và dược phẩm của Hoa Kỳ FDA [34], dựa trên việc tầm soát ung thư TTL ở
nam giới 50 tuổi được thực hiện vào năm 1994 cho kết quả tương tự với nghiên cứu

PLCO [76], nồng độ PSA là 4ng/ml được xem là giới hạn để thực hiện sinh thiết. Tuy
nhiên giá trị PSA để quyết định sinh thiết của nghiên cứu ngẫu nhiên ở Châu Âu về

1


ung thư TTL (ERSPC) lại là 3ng/ml [76] và của NCCN 2007 là 2,5 ng/ml [72]. Bên
cạnh đó, nồng độ PSA huyết thanh cũng tăng lên trong trường hợp tăng sản lành tính
TTL (BPH) và sau khi thăm khám TTL [14]. Khoảng 25% - 50% bệnh nhân bị BPH có
nồng độ tăng trên 4ng/ml [14]. Như vậy độ đặc hiệu của PSA trong chẩn đoán ung thư
TTL thấp. 70% số người bị sinh thiết thật sự không có ung thư nhưng họ vẫn phải trải
qua sự lo âu, biến chứng của qui trình như tiểu ra máu, đau ở vùng đáy chậu do sinh
thiết gây ra[14].
Trong vòng 10 năm sau đó, một số nỗ lực cố gắng nhằm gia tăng độ đặc hiệu của
PSA trong chẩn đoán ung thư TTL như xác định mật độ PSA (nồng độ PSA theo thể
tích TTL), tốc độ PSA (tỷ lệ PSA trong một thời gian xác định) và PSA đặc hiệu theo
tuổi [6]. Cùng lúc này một số nhóm nghiên cứu đã kiểm tra những dạng đồng phân của
PSA lưu thông trong máu [14] gồm PSA phức (chủ yếu là PSA-ACT), PSA tự do
(fPSA). Tổng nồng độ PSA-ACT và fPSA là nồng độ PSA toàn phần (tPSA). Các
nghiên cứu cho thấy tỷ lệ PSA – ACT/tPSA tăng đối lập với tỷ lệ fPSA/tPSA giảm ở
người bị ung thư TTL so với người bình thường hoặc bị BPH. Như vậy, việc sử dụng
tỷ lệ fPSA/tPSA trong chẩn đoán phân biệt ung thư TTL và tăng sản lành tính TTL
cũng đã được đề cập tới [14].
Nhằm góp phần giảm thiểu các trường hợp dương tính giả và âm tính giả trong
chẩn đoán sớm ung thư TTL và chẩn đoán phân biệt ung thư TTL với bệnh BPH,
chúng tôi nghiên cứu vai trò của giá trị tPSA, tỷ lệ fPSA/tPSA (%) hoặc kết hợp giá trị
tPSA, tỷ lệ fPSA/tPSA (%) với các giá trị sinh học khác (tuổi, thể tích TTL).
Đề tài “Nghiên cứu nâng cao hiệu quả của xét nghiệm PSA (Prostate specific
antigen) huyết thanh trong tầm soát và chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt” được thực
hiện với 3 mục tiêu cụ thể sau:
1. Xác định mối tương quan giữa PSA toàn phần (tPSA) và tỷ lệ fPSA/tPSA(%) với
tuổi, thể tích TTL và độ biệt hóa mô học.
2. Khảo sát vai trò tầm soát bệnh lý tuyến tiền liệt của xét nghiệm PSA.
3. Nâng cao độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm PSA bằng sự kết hợp giá trị tPSA,
tỷ lệ fPSA/tPSA (%) với các giá trị sinh học khác (tuổi, thể tích TTL).

2


Chương 1. CƠ SỞ SINH HỌC CỦA TUYẾN TIỀN LIỆT
VÀ CHỈ DẤU UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT PSA
1.1.

TUYẾN TIỀN LIỆT

1.1.1. Giới thiệu
Tuyến tiền liệt (TTL) vừa có vai trò là một tuyến sinh dục phụ vừa có chức năng
bảo vệ cơ thể [7]. Về cấu tạo, TTL là một mô hỗn hợp, gồm các tế bào tuyến chiếm từ
50% đến 65% khối lượng tuyến, tế bào cơ chiếm 30% và phần còn lại là mô đệm với
các tế bào sợi [47].
Ống dẫn tinh
Túi tinh

Tuyến tiền liệt

Đỉnh của TTL
Niệu đạo

Hình 1.1. Sơ đồ giải phẫu tuyến tiền liệt (Nguồn: http://www.prostatehelper.com/prostate.html & http://en.wikipedia.org/wiki/Prostatic_urethra).
Trọng lượng và kích thước của TTL tăng dần và đạt khoảng 20g lúc 30 tuổi. Sau
tuổi 30, tuyến phát triển rất chậm và trọng lượng hầu như ổn định để tới 50 tuổi TTL
đáng ra phải thoái triển như phần lớn các bộ phận khác của cơ thể, ngược lại một số
khá lớn người lại phát triển nhanh hơn điều này tương quan với sự gia tăng tỷ lệ u TTL
từ lứa tuổi này [47].
1.1.2. Sinh học tế bào và hình thái của tuyến tiền liệt bình thường
Để hiểu về sự phát triển của ung thư TTL thì sự hiểu rõ về phân tử và sinh học tế
bào của sự phát triển TTL là cần thiết. TTL của người gồm những thành phần thượng
mô và thành phần nền được phân cách bởi màng đáy.

3


Hình 1.2. Thành phần cấu tạo nên TTL ở người (Nguồn: Jack Schalken (2005), Eouropin

Urology Supplement 4, 1-42).
-

Phần thượng mô TTL gồm hai loại tế bào cơ bản gồm tế bào đáy và những
tế bào ống tuyến có vai trò tiết. Ngoài ra còn có tế bào thần kinh nội tiết được
phân tán trong vùng này.

+ Lớp tế bào ống tuyến được định vị ở lớp trong của ống có vai trò chế tiết là loại
tế bào chính trong vùng thượng mô. Chức năng chính của những tế bào ống tuyến là
tiết dịch TTL gồm có kháng nguyên đặc hiệu TTL (PSA), acid phosphatase (PAP) và
prostaglandin vào trong lòng ống. Những tế bào tiết có khả năng giới hạn về sự tăng
sinh nhưng có chỉ số nguyên phân rất cao. Tuy nhiên điều quan trọng nhất là những tế
bào này biểu lộ thụ thể androgen (AR) dẫn đến khả năng tiết và khả năng sống sót của
tế bào này phụ thuộc androgen [46].
+ Lớp tế bào đáy là những tế bào ở trong vùng ngoại vi của ống TTL và chúng tiết
những thành phần của màng đáy. Các tế bào đáy không được phát triển mạnh và chúng
hiếm khi biểu lộ thụ thể của androgen. Nhưng điều quan trọng là lớp tế bào đáy bao
gồm một ít tế bào gốc đã được biệt hóa, những tế bào trung gian giữa những tế bào gốc
không được biệt hóa với những tế bào tiết và tế bào thần kinh nội tiết đã có sự biệt hóa
cao. Những tế bào trung gian có năng lực cho sự tái sinh trung bình và chỉ số nguyên
phân cao. Chúng không phụ thuộc androgen cho sự sống còn nhưng chúng dựa trên sự
phụ thuộc androgen cho sự phát triển mở rộng và vì vậy nhạy cảm với androgen. Mặt

4


khác, những tế bào gốc có khả năng tái sinh để mở rộng, chỉ số nguyên phân thấp và
không phụ thuộc androgen cho sự tự tái sinh. Chức năng của những tế bào thần kinh
nội tiết TTL được cho là điều khiển sự phát triển TTL thông qua những hoạt động nội
tiết và cận tiết. Những tế bào này có đặc điểm là thiếu thụ thể của androgen, sự điều
hòa chức năng của chúng không bị ảnh hưởng bởi vòng tuần hoàn của androgen [46].
- Phần mô đệm bao gồm hỗn hợp chất ngoại bào với các nguyên bào sợi, các tế
bào cơ trơn, những tế bào nội mô, những tế bào thần kinh…. Nhìn chung phần mô
đệm có khả năng làm thay đổi vi môi trường của tế bào ở phần thượng mô như việc
thành phần thượng mô nhận chất dinh dưỡng và androgen khi những chất này đi qua
phần mô đệm [46].
1.2.

ANDROGEN VÀ TUYẾN TIỀN LIỆT

1.2.1. Vai trò của androgen trong điều hòa sự phát triển của TTL
Ở người, khoảng tuần thứ 10 của thai kỳ, cấu trúc ống tuyến của TTL phát triển từ
thượng mô của xoang niệu sinh dục và di chuyển ngay vào xung quanh phần trung
mô bên dưới của sự phát triển bàng quang [35]. Và chính androgen được sản xuất bởi
tinh hoàn bào thai hoạt hóa sự phát triển của xoang niệu sinh dục thành TTL [57].
Sự phát triển của TTL hay bất kỳ một tế bào sinh học nào khác đều tùy thuộc vào
cân bằng giữa sự sinh sản của tế bào và sự chết có chương trình của tế bào. Nếu có sự
cân bằng giữa sự sinh sản của tế bào và sự chết có chương trình thì TTL bình thường
và không có sự phát triển thật sự xảy ra. Trong trường hợp TTL, sự cân bằng giữa sự
tăng sinh của tế bào và sự chết có chương trình được điều hòa bởi androgen [46].
Sự đáp ứng của tế bào đối với androgen được điều khiển bởi thụ thể androgen nhân
(AR) và AR được hoạt hóa bởi dihydrotestosterone (DHT). Khoảng 95% androgen lưu
thông trong máu có nguồn gốc từ tinh hoàn là testosterone. Testosterone ảnh hưởng
trực tiếp đến sự biệt hóa của những tế bào biểu mô TTL và ảnh hưởng gián tiếp đến sự
tăng sinh nhất thời của nhóm tế bào gốc trong lớp thượng mô TTL bằng cách kích
thích tế bào trong phần mô đệm của TTL sản xuất các yếu tố tăng trưởng như yếu tố
tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF), tăng trưởng thượng bì (EGF), yếu tố tăng trưởng
tương tự insulin (IGF)…. Bên cạnh đó DHT cũng ảnh hưởng đến hoạt động của TGF-

5


β, nhân tố đóng vai trò điều hòa apoptosis [32].

Hình 1.3. Sự ảnh hưởng của Testosterone (T) và dihydrotestosterone (DHT) đến sự
tăng sinh và biệt hóa của các tế bào biểu mô TTL (Nguồn: Jack Schalken (2005),
Eouropin Urology Supplement 4, 1-42).
1.2.2. Androgen receptor (AR) và ung thư tuyến tiền liệt.
1.2.2.1. Cấu trúc của gen AR
AR là một thành viên của hormone steroid thụ thể nhân. Gen mã hóa cho AR ở
trên nhiễm sắc thể X (Xq11-12) có kích thước 90kb và bao gồm 8 exon. Exon đầu
tiên có chiều dài tương đương 1580bp và mã hóa phần chủ yếu có chức năng hoạt hóa
(AF1). Exon này bao gồm hai vùng lặp lại có tính đa hình cao (CAG và GGN) [29].
Chiều dài của CAG (bộ baglutamine) thay đổi từ 19 đến 23 lần lặp lại. Polyglycine ở
đầu C (GGN) lặp lại khoảng 16 lần. Hai đơn vị hoạt hóa phiên mã (TAU) ở đầu N.
Đơn vị hoạt hóa phiên mã thứ nhất (TAU1) chịu trách nhiệm cho khả năng kích thích
phiên mã của AR [23]. Vùng thứ hai là vùng liên kết với DNA (DBD) vùng này được
mã hóa bởi exon 2 và một phần của exon 3 (152bp và 117bp), vùng này chứa cấu trúc
liên kết với DNA có 2 ngón tay kẽm. Một vùng khớp nối được định vị ở cuối của
exon 3 và bắt đầu của exon 4 (131- 288bp), vùng này bao gồm những tín hiệu định vị
ADN ở trong nhân. Vùng khớp nối này cần thiết để có sự tiếp xúc giữa protein nội
bào với AF1 và AF2. Đầu C được mã hóa bởi các exon từ 4-8 và hình thành phần liên
kết với ligand (LBD) chứa vùng có chức năng hoạt hóa phiên mã (AF2) [79].
Gen AR có hai vị trí bắt đầu phiên mã (ARTIS I và ARTIS II) trong vùng có 13

6


cặp base [33]. Vùng lõi của gen khởi động của AR (74 đến +87) thiếu hộp TATA và
CAAT nhưng có một vị trí liên kết SP1 (-52-57). Một số những yếu tố tăng cường
phiên mã có thể được tìm thấy ngược dòng với AR [67].
Vùng không phiên mã của AR rất dài. 5’UTR có chiều dài tương đương 1.1 kb
trong khi ở hầu hết các gen khác thì nó dài khoảng vài trăm cặp base. Vùng 5’UTR
chứa vị trí SP1, là vị trí cần thiết cho sự dịch mã AR. Vùng 3’UTR thì dài hơn khoảng
7kb. Vùng 3’UTR chứa vùng bảo tồn cao giàu UC và 3’CCCUCCC poly (C) liên kết
với protein (CP). Vùng giàu UC là mục tiêu của các họ protein liên kết với RNA như
HuR, điều này liên quan đến sự ổn định của các mARN chứa các yếu tố giàu AU.
Vùng giàu UC cũng liên kết với CP1 và 2 để điều khiển sự quay vòng của mARN và
tốc độ dịch mã. Vì vậy những protein này được cho là có vai trò hợp tác trong việc
kiểm soát sự biểu hiện AR trong ung thư TTL [66].

Hình 1.4. Cấu trúc của gen AR (Nguồn: Gelmann E.P., 2002).
1.2.2.2.Cấu trúc của protein AR
Protein AR gồm 919 acid amin trong đó có 3 đơn phân.

7


AR bao gồm một số vùng quan trọng như vùng hoạt hóa không phụ thuộc ligand
AF-1 ở đầu tận cùng amino, vùng liên kết với DNA (ở giữa), và vùng hoạt hóa phụ
thuộc ligand AF-2 ở đầu tận carboxy. Cả AF-1 và AF-2 đều có vai trò liên kết với các
nhân tố đồng hoạt hóa (hoặc kìm hãm) để kích thích (hoặc kìm hãm) sự phiên mã của
gen.
Ligand (DHT hoặc T) liên kết với AR kích thích vùng LBD gấp khúc thành 12
vòng tạo túi chứa ligand, sau đó là khả năng tiếp xúc với AF-1, AF-2 dẫn đến sự dimer
hóa và hoạt hóa protein [38]. Nếu không có ligand, AR ở trong bào tương và kết hợp
với phức protein chaperon. Trong trường hợp có mặt ligand, sự hình thành phức AR
với chaperon bị thay đổi gây nên sự giải phóng AR. Sự giải phóng này cho phép sự
tiếp xúc với các phân tử bên trong dẫn đến sự hoạt hóa và chuyển vị AR vào trong
nhân. Trong nhân, phức hợp receptor được dimer hóa liên kết với ARE ở gen đích vì
vậy ảnh hưởng đến sự biểu hiện của các gen đó. Androgen có khả năng điều hòa sự
biểu hiện của hàng trăm gen đích trong TTL bao gồm PSA, PAP, nhiều yếu tố tăng
trưởng và những gen liên quan trong kiểm soát chu trình tế bào và chết có chương
trình [91].
1.2.2.3. Nhân tố ảnh hưởng đến hoạt động phiên mã của AR

Hình 1.5. Hoạt động của androgen (Nguồn: Feldman J.B, Feldman D, 2001)
Hoạt động phiên mã của AR được điều hòa bởi sự biến đổi sau dịch mã của AR và

8


sự tiếp xúc của AR với hàng trăm chất đồng điều khiển.
Sự biến đổi sau dịch mã của AR
Sự biến đổi sau dịch mã các AR protein nhìn chung bao gồm 10 sự phosphoryl
hóa, 3 vị trí acetyl hóa và 2 vị trí sumoyl hóa của AR đã ảnh hưởng và điều hòa hoạt
động phiên mã, sự định vị và ổn định của AR. Vị trí được phosphoryl hóa chủ yếu là
vị trí Ser94 trong khi đó sự phosphoryl hóa ở các vị trí S16, S81, S256, S308, S424 và
S650 biểu thị gia tăng sự phosphoryl hóa theo sau là sự liên kết với ligand để đáp ứng
với androgen [94]. Sự phosphoryl hóa S650 bởi MAPK kinase ở vùng nối nhằm gia
tăng định vị trong nhân của AR. Có 3 vị trí được acetyl hóa tụ tập thành vùng (ở vùng
nối) tại vị trí 630, 632 và 633 của AR để tạo thành KXKK. Chúng đóng vai trò trong
việc điều biến hoạt động phiên mã của AR bằng cách thiên về sự chuyển vị trong
nhân và dịch chuyển sự cân bằng giữa liên kết với các chất đồng hoạt hóa hay đồng
kìm hãm.
AR có 2 vị trí sumoyl hóa (K386 và K520). Sự sumoyl hóa AR là phụ thuộc
hormon và liên quan đến Ubc9 và ligase E3 của họ PIAS [71]. Đột biến ở những vị trí
nhận SUMO đã kích thích hoạt động của AR. Hơn thế nữa, AR điều chỉnh các
promoter để đáp ứng khác nhau với những thay đổi trong sự biểu hiện của enzyme liên
quan đến sự sumoyl hóa, vì vậy điều chỉnh hoạt động phiên mã của những gen đặc biệt
phụ thuộc AR [48].

Hình 1.6. Sự biến đổi sau dịch mã của AR protein (Nguồn: McEwan I.J., 2004)
Những chất đồng điều khiển
Sự hoạt hóa phiên mã của AR được điều chỉnh bởi sự tiếp xúc giữa AR với hàng
trăm chất đồng điều khiển và sự điều hòa sau dịch mã của AR và những chất đồng
điều khiển của nó [44]. Theo Heemers và Tindall (2007), những chất đồng điều khiển
AR có thể được chia thành 3 loại.

9


Nhóm 1 là những nhân tố phiên mã tổng quát, nhóm 2 những chất đồng điều khiển
AR và nhóm 3 là những nhân tố phiên mã đặc biệt. Nhóm 1 bao gồm những chất
đồng điều khiển cho sự tiếp xúc AR với những đơn vị phiên mã tổng quát GTF2F
(TFIIF) và GTF2H3 (TFIIH), sẽ làm dễ hoạt động phiên mã AR một cách trực tiếp
hay gián tiếp [52]. Những nhân tố phiên mã tổng quát có thể là JUN, FOS, FOXA1
and POU2F1 (OCT1) được cho là có ảnh hưởng trực tiếp đến chức năng AR như
những chất đồng hoạt hóa hoặc đồng kìm hãm [44].
Nhóm 2 được chia thành những nhóm nhỏ tùy theo chức năng của chúng trong
nhân bao gồm những biến đổi của AR như sự phosphoryl hóa, acetyl hóa, sumoyl hóa
hay ubiquitin hóa cũng như sự tiếp xúc trực tiếp với chromatin. Một số chất thuộc
nhóm enzyme acetyl hóa histon (HAT) ảnh hưởng trực tiếp với AR và điều hòa sự
biểu hiện gen. Những chất trong nhóm này có thể là những chất đồng hoạt hóa
NCOA1, NCOA2, NCOA3, EP300, KAT2B, KAT5 và những chất đồng kìm hãm
SIRT1, NCOR1 và HDAC [44]. Những chất đồng điều điều khiển làm biến đổi sự
sumoyl hóa và ubiquitin hóa AR như SUMO3, UBE2I và protein PIAS [44].
Nhóm 3 bao gồm những nhân tố phiên mã đặc biệt như FOXA1, Oct1, ETS1 và
AP-1 [44].
1.2.2.4. Cơ sở tế bào học của ung thư TTL
Trong phần thượng mô TTL có tế bào ống tuyến là tế bào có khả năng biểu lộ thụ
thể androgen, tiết PSA và phụ thuộc androgen cho sự tăng sinh của chúng, tế bào gốc
trung gian không phụ thuộc androgen cho sự sống còn nhưng lại phụ thuộc androgen
cho sự tăng sinh mở rộng và tế bào gốc có khả năng tái sinh để mở rộng nhưng không
phụ thuộc androgen [46].
Sự phát triển khối u ác tính do sự kích thích bất thường của androgen. Sự phát sinh
ung thư chủ yếu xuất hiện ở phần thượng mô TTL. Gần 80-90 % ung thư ở giai đoạn
đầu là phụ thuộc androgen do vậy với liệu pháp loại bỏ androgen sẽ dẫn đến sự chết tế
bào có chương trình của tất cả tế bào phụ thuộc androgen do đó tất cả những tế bào
ống tuyến sẽ bị chết tế bào có chương trình. Kết quả là TTL nhanh chóng teo lại. Chỉ
những tế bào gốc và những tế bào gốc trung gian không phụ thuộc androgen còn sống,

10


những tế bào này được duy trì trong suốt quá trình loại bỏ androgen, vì chúng thích
ứng với nồng độ androgen trong môi trường thấp và tiếp tục điều chỉnh tín hiệu
androgen bằng cách biểu hiện quá mức AR, khuếch đại, đột biến và đạt tới khả năng
tổng hợp androgen một lần nữa để hoạt hóa con đường AR và cho phép sự phát triển
của ung thư cho dù số lượng không đáng kể của androgen lưu thông trong máu. Như
vậy ngoài ung thư phụ thuộc androgen còn có loại ung thư không phụ thuộc androgen
(AIPC) có nguồn gốc từ tế bào gốc hoặc tế bào gốc trung gian. Điều này lý giải tại sao
có những bệnh nhân không có đáp ứng với liệu pháp hormon hoặc không có sự đáp
ứng lâu dài với androgen [46].
Dựa trên sự tìm hiểu về nguồn gốc tế bào của ung thư TTL, có thể xác định tế bào
đích trong điều trị ung thư và có thể có liệu pháp cho cá nhân trong điều trị ung thư
trong tương lai [46].
Như đã nói ở trên, TTL bình thường bao gồm nhiều loại tế bào có độ nhạy khác
nhau đối với androgen. Những tế bào gốc thuộc lớp tế bào đáy không phụ thuộc
androgen, những tế bào ống tuyến phụ thuộc androgen và những tế bào “khuếch đại”
không phụ thuộc androgen nhưng nhạy cảm với androgen. Ở TTL ung thư cũng bao
gồm hỗn hợp các tế bào có đặc điểm mẫn cảm với androgen khác nhau trong đó phần
thượng mô TTL ở trạng thái không cân bằng bởi sự kết hợp sự tăng sinh quá mức
hoặc sự giảm tốc độ chết tế bào của các tế bào đáy hoặc những tế bào tiết [17]. TTL
ung thư phát triển tùy thuộc vào tỷ lệ của các tế bào tăng sinh so với những tế bào
chết đi. Androgen là nhân tố chính điều khiển tỷ lệ này bằng cách vừa kích thích sự
tăng sinh tế bào và vừa ức chế apoptosis. Vì vậy, ung thư TTL phụ thuộc vào nồng độ
của androgen trong việc kích thích sự phát triển và sống còn của các tế bào.
Con đường truyền tín hiệu của AR tùy thuộc vào trao đổi chất của androgen, tính
đặc hiệu của ligand, nồng độ của AR, sự hoạt hóa không phụ thuộc androgen và sự
tiếp xúc với các cofactor. Có một số thay đổi xảy ra ở con đường tín hiệu của AR trong
suốt sự phát triển của ung thư TTL. Những sự thay đổi này bao gồm các đột biến sinh
dưỡng (somatic) của AR cho phép mở rộng phạm vi phản ứng với ligand, sự khuếch
đại của AR, điều này dẫn đến sự biểu hiện nồng độ cao và sự chuyển từ tác động cận

11


tiết sang mô hình tự tiết. Thêm vào đó những thay đổi trong sự cân bằng giữa những
chất đồng điều khiển AR và các AR khác nhau cho phép hoạt động của cơ chế không
phụ thuộc AR.
Hầu hết những khối u ở giai đọan sớm là phụ thuộc androgen và vì vậy việc chữa
trị chung thường là loại bỏ đi androgen thông qua phẫu thuật hay chiếu xạ. Khi
androgen được loại bỏ, những tế bào phụ thuộc androgen sẽ chết và môi trường có
lượng hormon thấp này sẽ lựa chọn những tế bào không cần androgen để tăng sinh và
đây chính là ung thư TTL không phụ thuộc androgen (AIPC- androgen independent
protate cancer).
1.2.2.5. Một số con đường phân tử dẫn đến AIPC
Những thay đổi trong trao đổi chất của androgen

Gia tăng sự sản xuất androgen tại chỗ để bù vào sự giảm sút testosteron lưu thông
trong máu. Những tế bào TTL gia tăng tốc độ biến đổi testosteron thành DHT bằng
cách gia tăng hoạt động của 5 α- reductase [41]. Những nghiên cứu dịch tễ cho thấy
rằng những người có mức độ hoạt động cao của 5α- reductase thì có tần suất ung thư
TTL cao. Mặc dù tần suất ung thư TTL thì tương tự nhau ở nam giới thuộc các dân
tộc khác nhau nhưng tỷ lệ nam giới biểu hiện ra bên ngoài triệu chứng lâm sàng của
bệnh ung thư TTL cao nhất thuộc về người Châu Phi rồi đến người da trắng và cuối
cùng là Châu Á. Sở dĩ tỷ lệ nam giới châu Phi mắc ung thư TTL đặc biệt cao vì họ có
tần suất đa hình về gen 5α- reductase là cao nhất. Sự đa hình ở đây chính là sự thay
thế valine ở codon 89 bằng leucine và điều này làm cho hoạt động của enzyme được
tăng cường. Ngoài ra sự tăng cường hoạt động của enzyme còn do sự đột biến của
gen 5α- reductase.
Trong một nghiên cứu rộng lớn về ung thư TTL, trên 18800 người đàn ông ở độ
tuổi 55 hoặc hơn được chữa trị bằng finasteride và dutasteride (những tác nhân ức chế
5α- reductase) cho thấy nguy cơ phát triển ung thư TTL lần lượt giảm 20%, 22,8%
[111]. Trong sự tiến triển của ung thư TTL, ngay khi liệu pháp loại bỏ androgen được
sử dụng, nồng độ DHT bên trong TTL vẫn còn cao. Chính những tế bào ung thư TTL
liên quan đến việc gia tăng nồng độ DHT [45]. SRD5A1 và AKR1C3 được gia tăng

12


trong suốt quá trình loại bỏ androgen, điều này cho thấy tầm quan trọng của sự tổng
hợp DHT có nguồn gốc từ tuyến thượng thận thay vì từ cholesterol.
Những đột biến của AR

Những AR đột biến dường như hiếm ở giai đoạn đầu [85]. Tuy nhiên, số lượng các
AR đột biến gia tăng với sự phát triển của bệnh và sau khi điều trị bằng hormon. Các
AR đột biến ảnh hưởng đến độ đặc hiệu của AR. Đột biến điểm thường thấy ở AR là
T877A. Amino acid này ở vị trí kết hợp với ligand. Nó làm thay đổi hóa học lập thể
của vị trí liên kết với ligand và làm mở rộng các ligand có khả năng liên kết với AR
[93]. Nó cho phép các hormon nhân (estrogen và progestin), corticosteroid (cortisol và
cortisone) và các chất kháng androgen (cyproterone và progestin) hoạt hóa AR [31].
Ngoài ra còn có những đột biến tại AR-LBD, ví dụ: L701H, V715M, V730M và
H874Y, những đột biến này tăng cường độ nhạy phiên mã AR cho những steroid khác
bao gồm androgen thuộc tuyến thượng thận, những chất kháng androgen [106]. L701H
được tìm thấy ở AIPC [113]. Những tế bào đột biến có L701H đáp ứng cao với
glucocorticoid (cortisol và cortisone) ở những nồng độ được tìm thấy ở người [113].
H874Y được xác định có ở những bệnh nhân AIPC đã được chữa trị bằng
flutamide [107], bệnh nhân ung thư TTL đã có di căn xương hoặc những bệnh nhân có
điểm Gleason 9 [115]. DHEA, estradiol, progesterone và hydroxyflutamide cảm ứng
sự trả lời phiên mã do đột biến H874Y hơn là AR không đột biến. Vị trí đột biến này
được xác định cách xa vị trí liên kết với ligand và ảnh hưởng đến sự liên kết các
protein đồng điều khiển. Vì vậy H874Y ảnh hưởng trực tiếp đến độ đặc hiệu của
ligand bằng cách gây nên sự thay đổi cấu hình của protein AR [38]. V715M được tìm
thấy ở những bệnh nhân có ung thư TTL kháng lại sự thiến (CRPC) và được hoạt hóa
bởi androgen của tuyến thượng thận, progesteron và nhạy cảm với nồng độ androgen
thấp [31]. Một số lượng nhỏ đột biến vô nghĩa đã được phát hiện ở những phần của
AR. Các đột biến vô nghĩa (K179R và C619Y) ảnh hưởng đến những vùng ở đầu N và
DBD của protein AR [112]. K179R có hiệu lực trong việc bãi bỏ sự điều tiết của
androgen trong khi đó C619Y gây nên sự bất hoạt và sự gắn nhầm chỗ của receptor
[83].
Sự khuếch đại và sự biểu hiện quá mức của AR

13


Một số nhà khoa học cho rằng cơ chế cho phép những tế bào ung thư TTL tăng
sinh trong điều kiện nồng độ androgen thấp liên quan đến sự biểu hiện quá mức AR
[18]. Sự gia tăng đáng kể AR dẫn đến tăng cường sự liên kết AR với ligand. Gần 30%
mô trở thành không phụ thuộc androgen có sự khuếch đại gen AR sau khi thực hiện
liệu pháp loại bỏ androgen trong khi đó các mô này trước đây khi chưa thực hiện liệu
pháp này thì không thấy [41]. Kết quả này đã cho thấy sự khuếch đại là kết quả của sự
lựa chọn những dòng tế bào mà có thể tăng sinh mặc dù nồng độ rất thấp của
androgen [41]. Sự khuếch đại AR ở những mô không nhạy cảm với androgen bao
gồm sự khuếch đại vừa nồng độ RNA và nồng độ protein [18].
Những biến thể AR splice

Có 3 loại đồng phân AR thiếu vùng liên kết với ligand, được ký hiệu là AR3, AR4
và AR5 đã được tìm thấy trong CRPC [51]. Trong đó AR3 là một trong những biến thể
AR splice chủ yếu biểu hiện trong mô TTL [51]. Ít nhất có 4 cơ chế tạo thành những
những biến thể AR protein như: sự thay đổi codon bắt dịch mã, sự phân cắt protein, sự
tạo thành codon kết thúc sớm do đột biến và do sự thay đổi ở vị trí bắt đầu phiên mã.
Khớp
nối

Hình 1.7. Sơ đồ cấu trúc của những biến thể AR splice ở người (Nguồn: Guo Z và
cs, 2009).
Phân tích 429 mô ung thư TTL cho thấy rằng AR3 được gia tăng trong AIPC và sự
biểu hiện nồng độ AR3 được cho là tương quan đến việc tái xuất hiện lại khối u sau
khi loại bỏ TTL. Không giống như AR bình thường, AR3 được cho là trực tiếp làm gia
tăng sự biểu hiện AKT1 [34].
Những thay đổi ở AR cofactor

Sự biểu hiện nồng độ cao của các chất đồng điều khiển đã được ghi nhận trong ung
thư TTL. Gia tăng sự biểu hiện của NCOA1 (SRC1), NCOA2 (TIF2, SRC2), KDM1A

14


(LSD1), KDM4C (JMJD2C), RNF6, TRIM68 và TGFB1I1 (ARA55) liên hệ đến sự gia
tăng hoạt động của AR trong ung thư TTL [43].
Sự hoạt hóa ngoại lệ của các tác nhân tăng trưởng.

Một vài nhân tố tăng trưởng như IGF-1 (insulin – like growth – factor-1), KGF
(Keratinocyte growth factor) và EGF (epidermal growth factor) có thể hoạt hóa AR,
tạo ra một receptor ngoại lệ và receptor ngoại lệ này có thể tác động vào gen đích
trong sự vắng mặt của androgen [18].
Sự hoạt hóa ngoại lệ của receptor tyrosine kinase.

Sự biểu hiện quá mức của HER-2/neu có thể biến đổi những tế bào phụ thuộc
androgen thành không phụ thuộc androgen đồng thời còn có thể hoạt hóa các gen phụ
thuộc AR trong sự vắng mặt của ligand AR nhưng không phải trong sự vắng mặt của
AR [41]. Yeh và cộng sự đã chỉ ra rằng MAPK (mitogen-activated protein kinase) có
thể làm giảm nồng độ HER-2/neu và có thể phosphoryl hóa AR dẫn đến hoạt động
của nó [18].
Con đường AKT

Tầm quan trọng của AKT trong tiến trình không phụ thuộc androgen được kết hợp
với việc loại bỏ chức năng của PTEN. Gen PTEN là một gen gây ức chế khối u nằm
trên NST số 10. Hoạt động của gen này là loại 3-phosphate từ 3-phosphorylate
inositol lipid, điều này là cần thiết cho hoạt động của AKT. Ở những tế bào bình
thường bằng cách khóa con đường AKT, PTEN đã cho phép tế bào đi vào apoptosis
trong khi đó những tế bào khối u đã đánh mất chức năng PTEN do đó đã làm gia tăng
hoạt động của AKT và như vậy đã khóa tín hiệu của apoptosis.
1.3. TĂNG SẢN LÀNH TÍNH TUYẾN TIỀN LIỆT VÀ UNG THƯ TUYẾN TIỀN
LIỆT
Tăng sản lành tính TTL và ung thư TTL là bệnh xuất hiện ở nam giới lớn tuổi, có
giai đoạn tiềm tàng rất lâu và vì TTL bọc chung quanh cổ bàng quang, nên bệnh lý của
TTL sẽ ảnh hưởng đến chức năng đi tiểu [11].
1.3.1. Tăng sản lành tính TTL
Tăng sản lành tính TTL (BPH) là sự gia tăng về kích thước của TTL do sự phát

15


triển quá mức của những tế bào khỏe mạnh. TTL bắt đầu phát triển mạnh ở tuổi dậy
thì, đến tuổi 40 – 45 đã có những biến đổi về cả kích thước và mô [7]. Bởi vì niệu đạo
đi qua vùng chuyển tiếp của TTL nên sự phát triển quá mức này có thể ép lên niệu đạo
do đó có thể dẫn đến những triệu chứng của rối loạn tiểu tiện. Những triệu chứng này
có thể bị nhầm lẫn với những triệu chứng của ung thư TTL bởi vì cả BPH và ung thư
TTL đều liên quan đến sự gia tăng về kích thước của tuyến [11]. Sự chữa trị chỉ thật sự
cần thiết khi sự to lên về kích thước của TTL gây cản trở đường tiểu. Tuy nhiên cũng
có những trường hợp BPH và ung thư TTL cùng tồn tại vì vậy nam giới sau khi được
chẩn đoán là BPH thì cũng cần có thêm những xét nghiệm chẩn đoán ung thư TTL
[11].
Cơ sở tế bào học của tăng sản lành tính TTL
Trong quá trình phát triển của TTL, DHT chịu trách nhiệm cho sự biệt hóa TTL
bào thai và sự phát triển của cơ quan sinh dục ngoài. Bên cạnh đó, DHT còn có vai trò
điều chỉnh chức năng TTL ở người trưởng thành. DHT cùng với các androgen khác
tham gia duy trì cân bằng nội mô giữa sự tăng sinh tế bào và sự chết của tế bào. DHT
gián tiếp kiểm soát sự tăng sinh tế bào và sự chết tế bào bằng cách kiểm soát sự biểu
hiện và sự tiết những yếu tố tăng trưởng điều chỉnh tăng sinh tế bào như EGF, KGF,
IGF hoặc nhân tố điều chỉnh apoptosis như TGF-β. (Hình 1.8)
DHT đóng vai trò trong sự phát triển của tăng sản lành tính TTL (BPH). Nguyên
nhân đáng kể của sự tăng sản lành tính TTL là sự mất cân bằng nội mô giữa tăng sinh
tế bào và chết tế bào do DHT đảm nhiệm, điều này có nghĩa là sự tăng sinh tế bào trội
hơn và sự chết tế bào bị ức chế [28]. (Hình 1.9)

16


Hình 1.8. Sơ đồ mô tả sự cân bằng giữa sự gia tăng số lượng tế bào và sự chết tế bào ở
TTL bình thường (Nguồn: Culley C , Rittmaster R, 2003).

Hình 1.9. Sơ đồ mô tả sự mất cân bằng giữa sự gia tăng số lượng tế bào và sự chết tế
bào là cơ sở của tăng sản lành tính TTL (Nguồn: Culley C , Rittmaster R, 2003).
1.3.2. Ung thư TTL
1.3.2.1. Các dấu hiệu và triệu chứng
Ung thư TTL là khối u ác tính phát triển từ tế bào của TTL, chủ yếu là ung thư biểu
mô dạng tuyến (adenocarcinoma). Bệnh thường xuất hiện ở nam giới trên 50 tuổi dưới
dạng tiềm ẩn trong nhiều năm, hầu như không có triệu chứng ở giai đoạn sớm nên

17


thường phát hiện muộn khi việc điều trị không còn kịp thời, hoặc thậm chí không còn
khả năng điều trị nữa [11]. Đôi khi, ung thư TTL gây triệu chứng tương tự như bệnh
tăng sản lành tính TTL. Những triệu chứng này thường bao gồm đi tiểu thường xuyên,
tiểu đêm, gặp khó khăn để bắt đầu và duy trì một dòng ổn định của nước tiểu, tiểu ra
máu và đi tiểu đau. Khoảng một phần ba số bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh ung
thư tuyến tiền liệt có một hoặc nhiều triệu chứng như vậy, trong khi hai phần ba không
có triệu chứng [64]. Bên cạnh những vấn đề về tiết niệu, ung thư TTL còn gây ra vấn
đề về chức năng tình dục và hiệu suất, chẳng hạn như khó đạt được sự cương cứng
hoặc đau đớn khi xuất tinh [64].
Ung thư tuyến tiền liệt tiến triển có thể lan ra các phần khác của cơ thể, có thể gây
ra triệu chứng khác. Các triệu chứng thường gặp nhất là đau xương, thường là trong
các đốt sống, xương chậu, hoặc xương sườn. Ung thư tuyến tiền liệt trong cột sống
cũng có thể nén các tủy sống, gây yếu chân, tiết niệu và tiểu không tự chủ phân [89].
1.3.2.2. Yếu tố nguy cơ của bệnh ung thư TTL
Không có nguyên nhân đặc biệt nào gây nên ung thư TTL nhưng các nhà nghiên
cứu đã nhận diện được một số nhân tố được xem là đi kèm với sự phát triển ung thư.
Sự hiểu biết về nguy cơ ung thư TTL có thể giúp nam giới có sự kiểm tra thích hợp ở
giai đoạn sớm hơn. Các nguy cơ ung thư TTL bao gồm: tuổi, yếu tố di truyền, chủng
tộc, chế độ ăn uống, địa phương, nghề nghiệp.
Về tuổi
Ung thư tuyến tiền liệt thường không phổ biến ở nam giới dưới 45 tuổi. Độ tuổi
trung bình tại thời điểm chẩn đoán ung thư là 70 tuổi [43]. Tuy nhiên, nhiều nam giới
không bao giờ biết họ bị ung thư tuyến tiền liệt. Nghiên cứu khám nghiệm tử thi của
nam giới ở Trung Quốc, Đức, Israel, Jamaica, Thụy Điển, Uganda và những người đã
chết vì các nguyên nhân khác đã tìm thấy ung thư tuyến tiền liệt trong 30% nam giới ở
tuổi 50, và trong 80% nam giới trong độ tuổi 70 [41].
Về yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền được xác định là một nguy cơ đặc biệt trong ung thư TTL. Nhiều
công trình nghiên cứu dịch tễ học cho thấy nguy cơ ung thư TTL tăng lên đáng kể ở

18


nam giới có thành viên trong gia đình thuộc thế hệ thứ nhất mắc ung thư TTL. Nguy
cơ này cao hơn ở nam giới có anh hoặc em bị bệnh hơn là nam giới có cha bị bệnh
[93]. Hơn nữa, khi tuổi phát bệnh của người họ hàng càng sớm thì nguy cơ ung thư
càng tăng. Nếu người họ hàng khởi phát ung thư ở tuổi 70, thì nguy cơ tương đối tăng
gấp 4 lần. Nếu khởi phát ở tuổi 60, nguy cơ tương đối tăng gấp 5 lần và nguy cơ này
tăng đến 7 lần nếu khởi phát ở tuổi 50 [41].
Tại Mỹ, ung thư tuyến tiền liệt thường ảnh hưởng đến người nam da đen hơn người
da trắng hoặc Tây Ban Nha, và cũng là nguy hiểm hơn ở nam giới da đen [37]. Trong
khi đó, tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do ung thư TTL ở nam giới người Tây Ban Nha thấp
hơn một phần ba so với người da trắng không phải nguồn gốc Tây Ban Nha. Các
nghiên cứu về cặp song sinh ở Scandinavia cho thấy rằng 40% nguy cơ ung thư tuyến
tiền liệt có thể được giải thích bởi yếu tố di truyền [54].
Không có gen duy nhất chịu trách nhiệm về ung thư tuyến tiền liệt, nhiều gen khác
nhau đã được tìm thấy có liên quan (xem phần 1.2.2.5).
Về chế độ ăn
Bằng chứng về sự liên quan chế độ ăn uống với ung thư TTL chưa được chắc chắn.
Một số nghiên cứu cho thấy vai trò thấp của chế độ ăn uống trái cây và rau quả trong
ung thư TTL [51]. Tiêu thụ thịt nhiều được xem là gia tăng nguy cơ mắc ung thư TTL
[16]. Nồng độ vitamin D thấp có thể làm gia tăng nguy cơ phát triển ung thư TTL [95].
Bổ sung acid folic không làm gia tăng nguy cơ ung thư TTL [73].
Tác hại của thuốc chữa bệnh
Ngoài ra còn có một số liên quan giữa bệnh ung thư tuyến tiền liệt và các loại
thuốc. Sử dụng thuốc hạ cholesterol gọi là statin cũng có thể làm giảm nguy cơ ung
thư tuyến tiền liệt [77].
Nhiễm trùng hoặc viêm tuyến tiền liệt tăng nguy cơ bệnh ung thư tuyến tiền liệt
trong khi một nghiên cứu khác cho thấy nhiễm trùng có thể giúp ngăn ngừa ung thư
tuyến tiền liệt bằng cách tăng máu đến khu vực. Đặc biệt, nhiễm bệnh lây truyền qua
đường tình dục chlamydia, bệnh lậu, hoặc giang mai dường như làm tăng nguy cơ

19


[31]. Cuối cùng, béo phì và nồng độ testosterone trong máu cao có thể làm tăng nguy
cơ ung thư tuyến tiền liệt [22].
Một số nghiên cứu bệnh chứng đã chỉ ra rằng lối sống có nhiều bạn tình hoặc bắt
đầu hoạt động tình dục sớm trong cuộc sống làm tăng đáng kể nguy cơ ung thư tuyến
tiền liệt [31, 75]. Sự tương quan này cho thấy một nhiễm trùng lây truyền qua đường
tình dục (STI) có thể gây ra một số trường hợp ung thư tuyến tiền liệt. Tuy nhiên,
nhiều nghiên cứu đã không thành công trong việc cố gắng để chứng minh sự liên hệ
như vậy [85].
Các nghiên cứu kiểm tra về các bệnh lây truyền qua đường tình dục một thập kỷ
hoặc trước hơn thời điểm để chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt đã tìm thấy sự liên kết
quan trọng giữa bệnh ung thư tuyến tiền liệt và các tác nhân truyền nhiễm qua đường
tình dục (HPV-16, HPV-18 và HSV-2) [27]. Một số nghiên cứu cho thấy mối liên quan
giữa sự bắt đầu lan truyền nhiễm trùng qua đường tình dục và khoảng thời gian dài
tiềm tàng ung thư tuyến tiền liệt [75, 86].
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN VÀ TẦM SOÁT UNG THƯ TTL
Ung thư TTL ở giai đoạn sớm thường ít có triệu chứng lâm sàng. Cách phát hiện
chủ yếu là khám định kỳ (thăm khám qua trực tràng) và thử PSA trong máu ở những
người trên 50 tuổi [11]. Thông thường khi thăm TTL qua trực tràng có thể thấy TTL
cứng, đáng ngờ, từ đó giúp phát hiện ra bệnh [7]. Khi đã có triệu chứng lâm sàng như
rối loạn đi tiểu giống như tăng sản lành tính TTL, các triệu chứng chèn ép gây nên do
bướu hoặc do di căn (ở xương) thì lúc này bướu đã phát triển lớn, ăn lan lên niệu đạo
và cổ bàng quang [11].
1.4.1. Siêu âm TTL
Nếu trong điều kiện có một máy siêu âm Doppler màu chuẩn với đầu dò qua đường
trực tràng có thể giảm bớt được 40% các cuộc sinh thiết không cần thiết [7].
1.4.2. Chụp cộng hưởng từ
Hiện nay chụp cộng hưởng từ (MRI) là một phương pháp thăm dò khá hiệu quả
trong ung thư TTL. Hình ảnh (MRI) có khả năng phân biệt được những vùng khác

20


nhau của TTL và cho những hình ảnh theo không gian ba chiều [7].
1.4.3. Sinh thiết
Để khẳng định có hay không có ung thư tuyến tiền liệt chỉ có thể dùng sinh thiết.
Tuy nhiên không thể cứ sinh thiết hàng lọat mà cần phải dựa vào dấu hiệu nghi ngờ
khi thăm khám tuyến TTL qua trực tràng, kết quả của siêu âm hoặc sau khi đo nồng độ
PSA.
Đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư TTL
Đại đa số (95%) ung thư TTL là ung thư tuyến, còn lại 5% là ung thư tế bào
chuyển tiếp, ung thư tế bào vảy và sarcoma (trong đó 90% là ung thư tế bào chuyển
tiếp). Các tế bào ung thư thường tăng sắc, nhân to và hạt nhân lồi, bào tương ưa kiềm.
Tế bào đáy thường mất liên tục, các túi tuyến phân bố một cách hỗn loạn [2].
Hệ thống phân độ theo Gleason được dùng để dự đoán ung thư TTL và cùng với
các tham số khác, nó được kết hợp để đánh giá giai đoạn của ung thư, điều này giúp
tiên lượng và có ý nghĩa hướng dẫn liệu pháp điều trị. Điểm Gleason được dùng cho
ung thư TTL. Ung thư có điểm Gleason càng cao thì ung thư càng có tính xâm lấn và
càng có tiên lượng xấu [70].
Các mức độ theo Gleason
- Độ 1: Ung thư TTL gần giống với mô TTL bình thường. Các tuyến nhỏ, hình dạng có
độ biệt hóa rõ (tròn, oval) và xếp sát nhau [70].

- Độ 2: Mô vẫn có tuyến với hình dạng có độ biệt hóa rõ nhưng lớn hơn và có nhiều
mô đệm phân cách [70].

- Độ 3: Mô vẫn có cấu trúc tuyến nhưng tế bào tăng sắc. Một số tế bào bắt đầu xâm

21


nhập vào mô đệm xung quanh [70].

- Độ 4: Sự phát triển ung thư mức độ mô học cao và độ biệt hóa kém hoặc những
chuỗi những tế bào biểu mô ác tính [70].

- Độ 5: Đây là ung thư TTL có độ biệt hóa kém nhất. U không có cấu trúc tuyến. Các
tế bào u xâm nhập vào mô liên kết xung quanh [70].

Điểm Gleason
Các tế bào từ TTL được kiểm tra dưới kính hiển vi, nhà nghiên cứu bệnh học sẽ xác
định nhiều loại tế bào từ bình thường, những tế bào lành đến những tế bào bất thường
ác tính và xác định loại tế bào nào là nhiều nhất và loại nào là nhiều thứ hai [70].
Mỗi một loại tế bào này được phân mức độ từ 1 đến 5. Trong hệ thống này, số càng
lớn thì đồng nghĩa là có nhiều tế bào bất thường, tế bào ung thư ác tính. Vì do có hai
loại tế bào ung thư phổ biến nhất được xác định trong TTL, điểm Gleason là sự kết
hợp hai loại tế bào [70].
Ví dụ: nếu loại tế bào phổ biến nhất có mức độ là 3 và loại phổ biến thứ hai là 4 thì

22


điểm Gleason được ghi nhận là 7 hoặc được ghi là “3+4”. Điểm Gleason thay đổi từ 2
đến 10 và được phân làm 3 mức độ: mức độ nhẹ hay biệt hoá rõ (điểm Gleason 2 - 4),
mức độ trung bình hay biệt hoá trung bình (điểm Gleason 5 - 7), mức độ nặng hay độ
biệt hoá kém (điểm Gleason 8 - 10). Trong hầu hết các trường hợp, điểm Gleason càng
thấp thì ung thư càng ít xâm lấn và tiên lượng bệnh càng tốt [70].
1.4.4. Xét nghiệm hóa sinh miễn dịch
Trong các phương pháp chẩn đoán ung thư TTL, cơ quan quản lý thực phẩm và
thuốc Hoa Kỳ đã chấp thuận xét nghiệm PSA được dùng kết hợp với thăm khám trực
tràng giúp phát hiện ung thư TTL ở nam giới từ 50 tuổi trở lên. Bên cạnh đó việc đo
nồng độ PSA còn có khả năng phân biệt ung thư TTL và tăng sản lành tính TTL.
PSA là kháng nguyên đặc hiệu với tế bào TTL, việc áp dụng đo nồng độ chất này
vào chẩn đoán, theo dõi điều trị và tiến triển của bệnh là việc làm rất có ý nghĩa trên
lâm sàng. Mặc dù PSA không đặc hiệu riêng cho ung thư TTL nhưng tế bào ung thư
của TTL tiết ra PSA gấp 10 lần so với tế bào phì đại lành tính cũng như khi viêm TTL
[3]. Ở những nhóm người có nguy cơ cao về ung thư TTL (nam giới trên 50 tuổi, có
tiền sử gia đình, da đen...) định lượng PSA huyết thanh có thể giúp phát hiện ung thư
TTL rất sớm. Vì vậy, gần đây người ta coi định lượng PSA huyết thanh vẫn là một
phương tiện hữu hiệu để phát hiện sớm ung thư TTL (khi khối ung thư vẫn còn nằm
trong bao tuyến) [18].
1.5. VAI TRÒ VÀ Ý NGHĨA CỦA XÉT NGHIỆM PSA TRONG CHẨN ĐOÁN
UNG THƯ TTL
1.5.1. Giới thiệu về PSA
PSA là kháng nguyên đặc hiệu của tuyến tiền liệt, nằm trong nhóm chỉ dấu ung thư
dịch thể và được Hara tìm ra đầu tiên trong tinh dịch người. Sau đó Wang và cộng sự
phân lập được từ tổ chức TTL vào năm 1979 và được Papsidero đo hàm lượng trong
huyết thanh người vào năm 1980 [80]. Về mặt phân loại, đây là một hK3 thuộc họ
kallikerin có hoạt tính protease (EC 3.4.21.77), gen mã hóa cho enzyme này là KLK3
được xác định nằm trên NST 19 (19q13) [55].
PSA là tên gọi về mặt kháng nguyên còn về mặt hóa học đây là một glycoprotein

23


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×