Tải bản đầy đủ

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nồng độ erythropoietin, ferritin và transferrin huyết thanh ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối có chỉ định lọc máu chu kỳ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
HỌC VIỆN QUÂN Y

BỘ QUỐC PHÒNG

PHAN THẾ CƯỜNG

NGHIÊN CỨU NỔNG ĐỘ ERYTHROPOIETIN, FERRITIN VÀ
TRANSFERIN HUYÊT THANH Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN
MẠN TÍNH CÓ CHỈ ĐỊNH LỌC MÁU CHU KỲ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI 2016


PHAN THẾ CƯỜNG

NGHIÊN CỨU NỔNG ĐỘ ERYTHROPOIETIN, FERRITIN VÀ
TRANSFERIN HUYÊT THANH Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN
MẠN TÍNH CÓ CHỈ ĐỊNH LỌC MÁU CHU KỲ


Chuyên ngành : NỘI THẬN - TIẾT NIỆU
Mã số : 62 72 01 46

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. NGUYỄN ANH TRÍ
2. PGS.TS. HOÀNG TRUNG VINH
-

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các cơ quan:
Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai
Đảng ủy, Ban giám đốc Học viện Quân y
Phòng Đào tạo sau Đại học, Học viện Quân y
Bộ môn Tim - Thận - Khớp - Nội tiết - Học viện Quân y


- Khoa Thận Nhân Tạo - Bệnh viện Bạch Mai
- Khoa Hóa sinh - Viện Huyết học và truyền máu Trung ương
- Khoa Hóa sinh - Bệnh viện Bạch Mai
đã hết sức quan tâm, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành bản luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và kính trọng sâu sắc tới:
- GS.TS. Nguyễn Anh Trí - Viện trưởng Viện Huyết học và truyền máu Trung ương- Phó chủ nhiệm Bộ
môn Huyết học- Trường Đại học Y Hà Nội.
- PGS.TS. Hoàng Trung Vinh - Chủ nhiệm Khoa Thận- Lọc máu- Bệnh viện Quân y 103.
- PGS.TS. Đoàn Văn Đệ - Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Tim - Thận - Khớp - Nội tiết - Học viện Quân y.
- PGS.BS. Nguyễn Nguyên Khôi - Chuyên viên đầu ngành Thận nhân tạo- Nguyên trưởng khoa Thận Nhân
Tạo - Bệnh viện Bạch Mai.
- TS. BS. Nguyễn Cao Luận - Nguyên trưởng khoa Thận Nhân Tạo - Bệnh viện Bạch Mai.
Các thày đã nhiệt tình chỉ bảo, truyền đạt kiến thức và phương pháp nghiên cứu khoa học, luôn giúp đỡ,
động viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo khoa, các bác sỹ, điều dưỡng, cán bộ nhân viên khoa Thận
Nhân Tạo- Bệnh viện Bạch Mai đã luôn giúp đỡ, chia sẻ, động viên, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân và gia đình bệnh nhân đã luôn ủng hộ và cho tôi cơ hội để
thực hiện luận án này.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn và trân trọng tấm lòng của tất cả người thân trong gia đình, bạn bè gần xa,
những người đã dành cho tôi tình cảm quý báu, luôn sát cánh bên tôi, giúp tôi vượt qua mọi khó khăn trong cuộc
sống và học tập.
PHAN THẾ CƯỜNG

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các kết quả và số liệu viết trong luận án này là
trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Tác giả luận án


PHAN THẾ CƯỜNG


Trang bìa Lời cam
đoan Lời cảm ơn
Mục lục Chữ viết
tắt Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình

Trang


3.3.1.

Biến đổi nồng độ sắt, ferritin và độ bão hòa transferrin huyết

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT


Bảng

BFU-E

: Burst forrming unit erythroid

CFU-E

: Colony forming unit erythroid

CRP-hs

: C reactive protein - high sensitivity

CS

: Cộng sự

ĐTĐ

: Đái tháo đường

ELISA

: Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay.

EPO

: Erythropoietin

ESAM
GATA-1

: European Survey on Anemia Management
: GATA-binding factor 1 (Erythroid transcription factor)

GSAM
KDIGO

: Gulf Survey on Anemia Management
: Kidney Disease: Improving Global Outcomes

KDOQI
MLCT

: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
: Mức lọc cầu thận

NHANES

: National Health and Nutrition Examination Survey

PTH
rHu-EPO

: Parathyroid hormon
: Recombinant human erythropoietin

STMT

: Suy thận mạn tính

TNT
TSAT

: Thận nhân tạo
: Độ bão hòa transferrin huyết thanh

THA

: Tăng huyết áp

URR

: Urea redution ratio

VCTM

: Viêm cầu thận mạn

VTBTM

: Viêm thận bể thận mạn

WHO

: Tổ chức Y tế Thế giới
Tên bảng

Trang


3.10: Nồng độ trung bình sắt, ferritin và độ bão hòa transferrin huyết
thanh ở bệnh nhân STMT và so sánh giữa nam và nữ................64
3.11: Phân bố bệnh nhân dựa vào nồng độ ferritin, độ bão hòa
transferrin huyết thanh ở các mức khác nhau............................65
3.12: So sánh tỷ lệ bệnh nhân STMT dựa vào nồng độ ferritin, độ bão
hòa transferrin huyết thanh ở các mức khác nhau giữa nam và nữ
.... 66 3.13: So sánh giá trị trung bình sắt, ferritin và độ bão hòa
transferrin
huyết thanh giữa các nhóm có và không điều trị rHu-EPO, sắt

3.22: Mối liên quan giữa nồng độ EPO huyết thanh với biện pháp điều


"2 >

Tên biểu
đồ

3.15: So sánh giá trị trung bình nồng độ EPO huyết thanh trước và sau


Hình
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.

Tên hình

Trang


1
1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy thận mạn tính (STMT) là hậu quả của nhiều bệnh lý thận tiết niệu mạn
tính khi số lượng nephron bị tổn thương, mất chức năng tăng thì mức lọc cầu thận và
các chức năng khác của thận giảm đi. Nếu mức lọc cầu thận <10ml/phút thì bệnh
nhân cần áp dụng các biện pháp điều trị thay thế thận [5]. Ở giai đoạn này, hầu hết
bệnh nhân bị thiếu máu dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong, biến chứng tim mạch và giảm chất
lượng cuộc sống nếu không được điều trị có hiệu quả [57],[106].
Trải qua hơn sáu thập kỷ nghiên cứu, các nhà khoa học đã có hiểu biết khá
đầy đủ về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh thiếu máu ở bệnh nhân STMT, trong đó
giảm bài tiết erythropoietin (EPO) ở thận đóng vai trò chủ yếu gây thiếu máu [46].
Sự ra đời của erythropoietin người tái tổ hợp (recombinant human erythropoietin rHu-EPO) đã mở ra bước phát mới trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STMT. Tuy
nhiên, điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STMT đặc biệt đối tượng thận nhân tạo (TNT)
cho đến nay vẫn còn là thách thức đối với các nhà lâm sàng bởi có nhiều yếu tố làm
giảm đáp ứng với điều trị rHu-EPO và chi phí điều trị tốn kém [108]. Thiếu sắt làm
gia tăng tình trạng thiếu máu và là một trong những nguyên nhân chính gây giảm hiệu
quả điều trị thiếu máu bằng rHu-EPO ở bệnh nhân STMT [39],[48],[86]. Bên cạnh
đó, thực tế cho thấy kết quả điều trị thiếu máu bằng rHu-EPO có sự khác biệt giữa
các đối tượng, trong đó một số trường hợp dù không sử dụng rHu-EPO hoặc điều trị
với liều thấp vẫn đạt được hemoglobin đích. Hiện tượng trên có thể liên quan đến
chức năng bài tiết và cơ chế điều hòa tiết EPO vẫn được bảo tổn ở bệnh nhân STMT.
Vì vậy, việc nghiên cứu về mức độ và các yếu tố liên quan đến giảm bài tiết EPO ở
bệnh nhân STMT là rất cần thiết, giúp cung cấp cơ sở khoa học cho việc xác định
thời điểm cần bổ sung và liều lượng rHu- EPO thích hợp nhằm đạt hiệu quả cao,
giảm chi phí điều trị.
Chuyển hóa sắt ở bệnh nhân STMT có nhiều biến đổi so với người khỏe mạnh
do bệnh nhân thường bị mất sắt nhiều và cũng được bổ sung một lượng sắt lớn vào cơ


1
2
thể [126]. Vận chuyển sắt từ nơi dự trữ vào tủy xương để tạo hồng cầu mới thường
bị ảnh hưởng bởi tình trạng viêm, suy dinh dưỡng, ... [19],[53],[74]. Do đó, ở bệnh
nhân STMT thận nhân tạo chu kỳ thường gặp tình trạng thiếu hoặc thừa sắt. Các
trường hợp thiếu sắt có thể bồi phụ bằng các chế phẩm đường uống hoặc tĩnh mạch
trong đó bổ sung sắt đường uống thường đạt kết quả hạn chế do giảm hấp thu ở ống
tiêu hóa. Bổ sung sắt đường tĩnh mạch có thể gây quá tải sắt làm tổn thương các cơ
quan như gan, tim, tủy xương ... nhưng mang lại hiệu quả rõ rệt, làm cải thiện đáp
ứng với điều trị thiếu máu bằng rHu-EPO và giảm 25 - 40% liều lượng rHu-EPO ở
những trường hợp đã đạt được hemgoglobin đích, giảm 10 - 15% chi phí điều trị
thiếu máu [28],[52],[60],[75],[124].
Hiểu biết về đáp ứng bài tiết EPO và biến đổi nồng độ sắt dựa vào ferritin, độ
bão hòa transferin huyết thanh ở bệnh nhân STMT làm cơ sở cho việc áp dụng các
biện pháp điều trị thích hợp nhằm đạt được hiệu quả điều trị tốt hơn. Do vậy, chúng
tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm hai mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ erythropoietin, ferritin và độ bão hòa transferrin huyết
thanh ở bệnh nhân suy thận mạn tính có chỉ định lọc máu chu kỳ.
2. Đánh giá sự biến đổi nồng độ erythropoietin, ferritin và độ bão hòa
transferrin huyết thanh ở bệnh nhân suy thận mạn tính sau 3 tháng đầu thận
nhân tạo chu kỳ có kết hợp với một số biện pháp điều trị khác.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1.

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI VÀ ĐIỀU TRỊ

THAY THẾ THẬN
1.1.1.
Định nghĩa
Suy thận mạn tính là hậu quả cuối cùng của các bệnh thận tiết niệu mạn tính,
chức năng thận giảm sút dần dần tương ứng với số lượng nephron của bệnh nhân bị
tổn thương và mất chức năng không hồi phục. STM gây giảm mức lọc cầu thận
(MLCT), urê và creatinin máu tăng, rối loạn cân bằng nước và điện giải, rối loạn toan


1
3
kiềm và rối loạn chức năng nội tiết của thận [5]. Trong quá trình tiến triển của
STMT, có từng đợt nặng lên và cuối cùng dẫn đến STMT giai đoạn cuối, lúc này hai
thận mất chức năng hoàn toàn và bệnh nhân cần được ghép thận hoặc điều trị thay thế
thận suy [1].
Tỷ lệ bệnh nhân STMT ở nước ta dao động từ 0,06 - 0,81% tùy theo từng
vùng và tỷ lệ STMT giai đoạn cuối là 5,5 bệnh nhân/100 000 người được điều tra. Ở
Hoa Kỳ, đầu những năm 80 thế kỷ trước, tỷ lệ STMT giai đoạn cuối khoảng 100
người/1 triệu dân nhưng đến năm 2010 thì con số đó đã xấp xỉ 350 người/1 triệu dân.
Số bệnh nhân mới phải điều trị thận nhân tạo chu kỳ trong năm 2010 là 103874
người, lọc màng bụng là 7586 người và ghép thận là 2572 người [136]. Những con
số này phần nào cho thấy gánh nặng chi phí điều trị cho bệnh nhân STMT nói chung
và STMT giai đoạn cuối nói riêng là rất lớn và có xu hướng ngày càng tăng lên.
Hầu hết các bệnh thận mạn tính dù khởi phát là bệnh cầu thận, bệnh ống kẽ
thận hay bệnh mạch thận đều có thể dẫn đến suy thận mạn [ 5]. Các nguyên nhân gây
STMT do tổn thương cầu thận bao gồm: viêm cầu thận cấp, bệnh cầu thận có hội
chứng thận hư, viêm cầu thận mạn tiên phát hoặc viêm cầu thận ở bệnh hệ thống như
lupus ban đỏ, đái tháo đường, Schonlein
Henoch. Bệnh viêm thận bể thận mạn, viêm thận kẽ, mạch thận, thận di truyền, bẩm
sinh: thận đa nang, cũng là nguyên nhân gây ra STMT [5].
1.1.2.
Chẩn đoán và phân loại giai đoạn suy thận mạn tính
*
Chẩn đoán xác định suy thận mạn tính
STMT được chẩn đoán dựa vào các tiêu chuẩn sau [5]:
+ Tăng urê trên 3 tháng
+ Có hội chứng tăng urê máu kéo dài (khi không xác định được thời gian tăng
urê máu).
+ Kích thước thận giảm đều hoặc không đều cả hai bên, nhu mô có thể tăng
âm và ranh giới tủy vỏ không rõ trên siêu âm
+ Bệnh nhân có tiền sử bệnh thận - tiết niệu và có thể bị thiếu máu, tăng huyết
áp, phù. Xét nghiệm nước tiểu có protein niệu, hồng cầu niệu, bạch cầu niệu, ...
+ Mức lọc cầu thận < 90ml/phút.
*

Phân loại giai đoạn suy thận mạn tính


1
4
Để thuận tiện cho việc theo dõi và điều trị, Nguyễn Văn Xang chia STMT ra 4
giai đoạn dựa vào hệ số thanh thải creatinin nội sinh [18].
Bảng 1.1. Phân loại suy thận mạn tính
Mức lọc cầu
thận (ml/phút)

Creatinin máu
(ụmol/l)
44 - 106

I

120
60-41

< 129

Bảo tồn

II

40-21

130 - 299

Bảo tồn

Illa

300 - 499

Bảo tồn

IlIb

20-11
10 - 5

500 - 900

Lọc máu

IV

<5

> 900

Giai đoạn
Bình thường

*

Biện pháp điều trị

Lọc máu bắt buộc

Nguồn: Theo Nguyễn Văn Xang và cs (2004) [18]

Hạn chế của cách phân loại này là chưa chú ý đến một số lượng lớn đối tượng
tổn thương thận có nguy cơ STMT để có hướng phát hiện và điều trị. Hội thận học
Hoa Kỳ đã đưa ra cách phân loại giai đoạn bệnh thận mạn tính gồm 5 giai đoạn (bảng
1.2):
Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn bệnh thận mạn tính
Gia
Mức lọc cầu
Mô tả
Biện pháp điều trị
i
thận
2
1đoạ Tổn thương thận với
>90
(ml/phút/1,73m
) Chẩn đoán và điều trị
mức lọc cầu thận bình
nguyên nhân, làm chậm tiến
thường hoặc tăng
triển bệnh thận, giảm yếu tố
nguy cơ gây STMT
2 Tổn thương thận với
60-89
Đánh giá sự tiến triển
mức lọc cầu thận giảm
nhẹ
3a Mức lọc cầu thận giảm
45-59
Đánh giá và điều trị biến
từ nhẹ đến vừa
chứng
3 Mức lọc cầu thận giảm
30-44
Đánh giá và điều trị biến
b từ vừa đến nặng
chứng
4 Mức lọc cầu thận giảm
15-29
Chuẩn bị điểu trị thay thế
nặng
thận
5 Suy thận giai đoạn cuối
<15
Điều trị thay thế thận
* Nguồn: Theo KDIGO (2013) [79]

Để chẩn đoán giai đoạn 1,2 của bệnh thận mạn tính còn cần có thêm một số
triệu chứng cận lâm sàng khác như biến đổi ở máu, nước tiểu và mô bệnh học. So


1
5
sánh hai cách phân loại trên ta thấy phân loại của Nguyễn Văn Xang không tính đến
các bệnh nhân có tổn thương thận với MLCT nằm trong khoảng từ 60 đến 120
ml/phút/1,73m2 và theo phân loại của K/DOQI thì chỉ định lọc máu ngoài thận sớm
hơn, khi MLCT< 15 ml/phút/1,73 m2.
1.1.3.

Điều trị thay thế thận suy

Ở bệnh nhân STMT giai đoạn cuối, chức năng của thận không còn đủ để đào
thải các chất chuyển hóa trong cơ thể như urê, creatinin và cân bằng nước điện giải,
kiềm - toan [5]. Để duy trì cuộc sống cho bệnh nhân, ghép thận hoặc điều trị thay thế
thận suy là bắt buộc. Hai phương pháp điều trị hiện nay là thận nhân tạo và lọc màng
bụng (lọc máu chu kỳ) [44].
*
Ghép thận:
Ghép thận được chứng minh là phương pháp có nhiều ưu điểm hơn so với các
phương pháp điều trị khác. Khi ghép thận thành công, chất lượng cuộc sống của bệnh
nhân được cải thiện rõ rệt vì thận ghép không những thực hiện được chức năng lọc và
bài tiết các chất độc ra khỏi cơ thể mà còn có khả năng điều hòa HA, bài tiết hormon,
điều chỉnh rối loạn nước-điện giải, phục hồi chức năng sinh dục,...
*

Lọc màng bụng
Sử dụng lá phúc mạc làm màng lọc ngăn cách giữa khoang máu và khoang

dịch. Nguyên lý cơ bản là khuyếch tán và thẩm thấu.
+ Sự khuyếch tán do chênh lệch nồng độ các chất giữa máu và dịch trong
khoang phúc mạc. Các chất trong máu có nồng độ cao hơn (ure, creatinin, axit uric,
kali,.) sẽ khuyếch tán từ máu vào dịch lọc trong ổ bụng và ngược lại các chất điện
giải có nồng độ cao hơn trong dịch lọc sẽ di chuyển vào máu. Do màng bụng là một
màng bán thấm nên không cho các chất có trọng lượng phân tử lớn như hồng cầu,
protein, vi khuẩn đi qua.
+ Sự siêu lọc được thực hiện do chênh lệch áp lực thẩm thấu tạo ra do sự hiện
diện của glucose với nồng độ cao trong dịch lọc. Sự di chuyển của glucose vào máu
rất chậm nên sau nhiều giờ dịch lọc vẫn ưu trương hơn so với huyết tương, dẫn đến


1
6
sự di chuyển nước từ huyết tương vào ổ bụng.
*

Thận nhân tạo chu kỳ
+ Chỉ định và chống chỉ định:

-

Chỉ định: STMT độ cuối [15] hoặc suy thận giai đoạn 5.

-

Chống chỉ định:
Tuyệt đối: suy thận do bệnh lý khác đang ở giai đoạn cuối
Tương đối: Bệnh nhân có nguy cơ chảy máu nặng hoặc đe dọa tử vong do

bệnh tim mạch (rối loạn nhịp tim nặng, nhồi máu cơ tim, bệnh mạch vành, suy tim
toàn bộ), không thiết lập được đường vào mạch máu, suy kiệt.
+ Nguyên lý: Quá trình lọc máu dựa trên hai nguyên lý sau:
-

Sự khuyếch tán: là quá trình chuyển dịch các chất hòa tan qua lại hai phía của
màng bán thấm do sự chênh lệch nồng độ. Tốc độ trao đổi của một chất phụ
thuộc vào trọng lượng phân tử của chất đó, trở kháng của máu, của màng lọc
và dịch lọc.

-

Sự đối lưu: là sự trao đổi đồng thời nước và các chất qua hai phía của màng
bán thấm dưới ảnh hưởng chênh lệch áp lực thủy tĩnh và thẩm thấu. Trong quá
trình lọc, một lượng nước theo ý muốn có thể được đào thải ra khỏi cơ thể nhờ
sự siêu lọc. Sự siêu lọc này dựa trên hai cơ chế: sự chênh lệch áp lực thủy tĩnh
và sự chênh lệch áp lực thẩm thấu.
+ Các trang thiết bị cơ bản

-

Máy thận nhân tạo: là thiết bị cơ bản của điều trị lọc máu. Các máy hiện đại
thường gồm 4 phần cơ bản: hệ thống thiết lập vòng tuần hoàn ngoài cơ thể,
kiểm soát dịch lọc, kiểm soát siêu lọc, hệ thống riêng của từng máy như hệ
thống lọc một kim, hệ thống, bộ phận theo dõi bệnh nhân, theo dõi động học
natri,...

-

Quả lọc: quả lọc được sử dụng rộng rãi hiện nay là quả lọc mao dẫn với tổng
diện tích bề mặt từ 0,5 m2đến 2,1 m2. Dựa vào chất liệu màng, người ta chia ra


1
7
hai loại là màng tổng hợp (polysulfon, polyamid, polyacrylonitril,.) và màng
cellulose (cuprophan, hemophan, cellulose acetate). Quy cách của quả lọc đặc
trưng bởi hệ số thanh thải các chất hòa tan, hệ số siêu lọc và tính thấm của
màng.
-

Dịch lọc máu: loại dịch thường được sử dụng hiện nay là dịch lọc bicarbonate.
Các chất điện giải trong dịch lọc máu có nồng độ tương đương với các thành
phần trong máu người bình thường.
- Hệ thống xử lý nước: gồm 5 công đoạn chính là lọc thô - vi lọc, làm mềm

nước (loại bỏ ion Ca2+, Mg2+), hấp phụ các chất vô cơ và hữu cơ bằng than hoạt tính,
thẩm thấu ngược (loại bỏ gần như hoàn toàn các chất vô cơ và hữu cơ còn lại) và khử
trùng bằng tia cực tím.
+ Đường vào mạch máu: Khi thận nhân tạo chu kỳ, cần phẫu thuật tạo lỗ
thông động - tĩnh mạch ngoại vi. Vị trí thường được ưu tiên phẫu thuật là động mạch
quay và tĩnh mạch đầu ở cổ tay.
+ Chống đông máu: thuốc thường được sử dụng là heparin. Có 3 cách dùng
thuốc chống đông trong lọc máu là sử dụng liên tục với liều tấn công ban đầu
2000UI, liều duy trì 1200 Ul/giờ, sử dụng cách quãng với liều tấn công ban đầu
4000UI, liều tấn công nhắc lại 1000-2000 UI, sử dụng một liều duy nhất đầu buổi lọc
đối với các thuốc heparin trọng lượng phân tử thấp như lovenox, fraxiparin, Fragmin.
Trong buổi lọc, cần xét nghiệm thời gian hoạt hóa cục máu đông để chỉnh liều thuốc
chống đông cho phù hợp. Trường hợp có nguy cơ chảy máu cao, nên lọc máu không
dùng thuốc chống đông hoặc chống đông vùng bằng citrate.
+ Biến chứng: Bên cạnh một số biến chứng như tụt huyết áp, chuột rút, buồn
nôn, đau đầu... thì mất máu cũng là một biến chứng thường gặp do lấy máu xét
nghiệm định kỳ, chảy máu và máu đọng lại ở vòng tuần hoàn ngoài cơ thể sau mỗi
buổi lọc. Mất máu thường dẫn đến thiếu máu, mất sắt và giảm đáp ứng với điều trị
rHu-EPO.


1
8
+ Hiệu quả lọc máu: đánh giá thông qua chỉ số Kt/V và tỷ lệ giảm urê máu
sau buổi lọc so với trước lọc (urea redution ratio - URR). Để đảm bảo chất lượng
cuộc sống cho bệnh nhân, buổi lọc cần đạt được Kt/V > 1,2 và hoặc URR > 65%.
1.2.

THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN TÍNH

1.2.1.

Cơ chế bệnh sinh thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính

Sự kết hợp giữa thiếu máu và suy thận đã được ghi nhận đầu tiên bởi Richard
Bright từ hơn 170 năm trước tuy nhiên khi đó hiểu biết về vấn đề này còn rất hạn chế.
Nhưng chỉ khoảng 60 năm trở lại đây, nhiều công trình nghiên cứu đã cung cấp
những bằng chứng và cơ sở khoa học về mối liên quan này. Sau khi Erslev chứng
minh EPO là một hormon có vai trò điều hòa sản xuất hồng cầu ở tủy xương,
Jacobson đã tìm ra nơi sản xuất EPO chủ yếu tại thận và Callen đưa ra cơ sở để kết
luận thiếu máu là do suy thận dựa trên khảo sát thấy mức độ tăng urê máu tỷ lệ thuận
với mức độ thiếu máu ở bệnh nhân STMT (trích từ [97]). Nhiều nghiên cứu sau đó
đã giúp cho sự hiểu biết về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh thiếu máu ở bệnh nhân
STMT đầy đủ hơn. Cả 3 cơ chế gây thiếu máu bao gồm: giảm sản xuất hồng cầu ở
tủy xương, tăng phá hủy hồng cầu và mất máu đều gặp ở bệnh nhân STMT [46],
[104].
*

Giảm sản xuất hồng cầu ở tủy xương
+ Giảm bài tiết EPO ở bệnh nhân STMT
Erythropoietin là một hormon có vai trò quan trọng trong quá trình sản xuất

hồng cầu ở tủy xương. EPO giúp cho tế bào gốc dòng hồng cầu (Burst forrming unit
erythroid - BFU-E) sản sinh, phát triển thành tế bào nguồn dòng hồng cầu tiếp theo
(colony forming unit erythroid - CFU-E) và tiếp tục tạo thành nguyên hồng cầu, hồng
cầu lưới và hồng cầu trưởng thành trong máu ngoại vi.
Ở người trưởng thành, 90% EPO được bài tiết ở thận và chỉ 10% được bài tiết
ở gan. Nguyên nhân của sự giảm sinh tế bào tủy xương ở bệnh nhân STMT chủ yếu
là do giảm tổng hợp và bài tiết EPO ở tế bào nội mạc quanh ống thận [5]. Với hầu hết
các nguyên nhân STMT, các tế bào này bị mất dần vì vậy khả năng đáp ứng của thận
với tình trạng thiếu máu giảm dần. Hiện tượng này gây ra giảm sinh và biệt hóa tế


1
9
bào tủy và giảm số lượng tế bà o hồng cầu lưu hành trong máu.
+ Thiếu nguyên liệu sản xuất hồng cầu
-

Thiếu sắt:
Sắt có vai trò quan trọng trong cơ thể đặc biệt là tham gia tổng hợp Hem và

hemoglobin - thành phần không thể thiếu trong hồng cầu. Thiếu sắt sẽ dẫn đến thiếu
máu thiếu sắt với đặc điểm thiếu máu hồng cầu nhược sắc [16]. Ở bệnh nhân STMT,
thiếu sắt rất thường gặp và do nhiều nguyên nhân như: giảm lượng sắt ăn vào, giảm
hấp thu sắt ở đường tiêu hóa, mất sắt do mất máu, viêm nhiễm, tăng vận chuyển sắt
đến tủy xương do điều trị rHu- EPO. Khi cơ thể thiếu sắt (lượng sắt dự trữ và hoặc
lượng sắt sẵn sàng vận chuyển đến tủy xương giảm) sẽ góp phần gây thiếu máu ở
bệnh nhân STMT đặc biệt làm giảm hiệu quả điều trị thiếu máu bằng rHu-EPO [92].
-

Thiếu acid folic, vitamin B12
Acid folic và vitamin B12 có vai trò tham gia sản xuất hồng cầu ở tủy xương

nên khi thiếu các chất này sẽ gây thiếu máu. Tuy nhiên, thiếu acid folic và vitamin
B12 không thường gặp ở bệnh nhân STMT. Tỷ lệ thiếu các chất này ở bệnh nhân
STMT thận nhân tạo chu kỳ là khoảng 10% [76],[124].
+ Các chất ức chế sản xuất hồng cầu ở tủy xương
Hiểu biết về vai trò của “các chất ức chế tủy xương ở bệnh nhân STMT còn
chưa sáng tỏ". Người ta thấy rằng:
-

Có một số bệnh nhân STMT với nồng độ EPO huyết thanh cao nhưng vẫn bị
thiếu máu nên đã cho rằng tủy xương ở bệnh nhân đã giảm đáp ứng với EPO
lưu hành trong máu [103].

-

Có hiện tượng ức chế phát triển tế bào tủy xương trong môi trường nuôi cấy có
huyết tương của bệnh nhân urê máu cao ngay cả khi bổ sung EPO [90]. Điều
này hoàn toàn không phải do nồng độ urê và creatinin cao trong huyết tương vì
cả hai chất này đều không ức chế sự phát triển tế bào tủy xương trong thực
nghiệm [143].
Cho tới nay, một số chất như polyamine, hormone cận giáp, các cytokine đã

được nghiên cứu và cho thấy có liên quan đến sự ức chế sự phát triển của tế bào tủy
xương.


2
0
*

Tăng phá hủy hồng cầu
Đời sống tế bào hồng cầu ở người bình thường là khoảng 120 ngày [10]

nhưng ở bệnh nhân STMT giảm đi chỉ còn khoảng 60 -70 ngày. Ở bệnh nhân STMT
thận nhân tạo chu kỳ, đời sống hồng cầu đã cải thiện hơn nhờ hiệu quả điều trị lọc
máu nhưng vẫn giảm khoảng 20% so với người khỏe mạnh [141].
Nguyên nhân giảm đời sống hồng cầu ở bệnh nhân STMT còn chưa hiểu hết.
Khi truyền hồng cầu người bình thường vào bệnh nhân STMT thì đời sống hồng cầu
này cũng bị giảm và khi truyền hồng cầu ở bệnh nhân STMT vào người bình thường
thì đời sống của hồng cầu lại được phục hồi như ở người không suy thận. Người ta
cho rằng, có thể một số chất bị tích lũy lại trong huyết tương bệnh nhân STMT đã tác
động lên màng hồng cầu làm thay đổi quá trình vận chuyển lượng natri từ trong tế
bào ra ngoài và là nguyên nhân gây giảm đời sống hồng cầu [130]. Những giải pháp
nhằm cải thiện đời sống hồng cầu như điều trị rHu-EPO hoặc lọc máu với điều kiện
tối ưu đều chưa mang lại kết quả đáng kể [138].
Đời sống hồng cầu giảm dẫn đến tăng phá hủy hồng cầu của đại thực bào ở tổ
chức võng nội mô. Mặc dù, sự tăng thực bào hồng cầu chỉ mức độ nhẹ mà hệ thống
tạo máu bình thường có thể sản xuất hồng cầu bù lại nhưng ở bệnh nhân STMT, sự
giảm bài tiết EPO và sự hiện diện của một số chất ức chế tủy xương đã làm cho tủy
xương không sản xuất đủ hồng cầu bù lại số lượng hồng cầu bị thực bào và dẫn đến
thiếu máu.
*

Mất máu
Mức độ mất máu có ý nghĩa gặp ở 25% bệnh nhân STMT và được xem là

nguyên nhân gây thiếu máu ở đối tượng này. Mất máu chủ yếu qua đường tiêu hóa,
một phần qua da và các vị trí khác. Nguyên nhân gây chảy máu và mất máu chủ yếu
là do giảm chất lượng tiểu cầu ở bệnh nhân ure máu cao [97].
Ở bệnh nhân STMT thận nhân tạo chu kỳ, máu mất còn do lấy máu xét
nghiệm định kỳ, chảy máu tại nơi chọc kim fistula, dùng thuốc chống đông trong buổi
lọc máu và máu đọng lại ở vòng tuần hoàn ngoài cơ thể sau mỗi lần lọc.
1.2.2.

Đặc điểm và chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính

Bệnh nhân STMT hầu hết là bị thiếu máu và thường bắt đầu khi mức lọc cầu


2
1
thận < 30ml/phút. Ở bệnh nhân đái tháo đường, tình trạng thiếu máu thường xuất hiện
sớm hơn khi mức lọc cầu thận giảm dưới 45ml/phút.
Đặc điểm chung của thiếu máu ở đối tượng này là tế bào bình thường và bình
sắc. Đây là dạng thiếu máu giảm sinh tủy với tỷ lệ số lượng hồng cầu lưới lưu hành ở
máu ngoại vi thấp [68],[95]. Hậu quả của thiếu máu ở bệnh nhân STMT đã được
biết rõ bao gồm: gia tăng tỷ lệ bệnh và tử vong, giảm mức độ nhận thức, sự minh
mẫn, tăng nguy cơ các biến chứng tim mạch và giảm chất lượng cuộc sống ... [50],
[57],[86].

Cũng như bệnh nhân không suy thận, chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân
STMT cũng dựa vào các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm trong đó chủ yếu dựa
vào chỉ số hemoglobin. Theo Hội thận học quốc tế (Kidney Disease: Improving
Global Outcomes - KDIGO), tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu ở người lớn STMT là:
hemoglobin < 130g/lít với nam và hemoglobin < 120g/lít với nữ [76].
Phân loại mức độ thiếu máu của Tổ chức y tế thế giới (WHO) cũng dựa vào
chỉ số hemoglobin [144]:
-

Thiếu máu nhẹ: Nam 100g/l < hemoglobin < 130g/l
Nữ 100g/l < hemoglobin < 120g/l

-

Thiếu máu vừa: 80g/l < hemoglobin <100g/l

-

Thiếu máu nặng: hemoglobin < 80g/l

1.2.3.

Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính

* Đích điều trị thiếu máu: Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STMT chủ yếu dựa vào cơ
chế bệnh sinh [92],[110]. Hội thận học Quốc tế đã đưa ra khuyến cáo điều trị thiếu
máu ở bệnh nhân STMT với hemoglobin đích là từ 110g/lít đến 120g/lít nhằm hướng
tới giảm các biến chứng tim mạch, cải thiện chất lượng cuộc sống, an toàn, giảm tỷ lệ
tử vong và giảm chi phí [7],[63],[76].
*

Thuốc kích thích tạo hồng cầu
+ Các chế phẩm thuốc kích thích tạo hồng cầu: Hiện nay, có nhiều chế phẩm

thuốc kích thích tạo hồng cầu có tác dụng tương tự EPO nội sinh như: rHu-EPO alpha
(Eprex), beta (Neo-Recormon), delta (Dynepo) và đặc biệt các sản phẩm rHu-EPO
alpha được glycosyl hóa ở mức cao (Darbepoetin alpha) có thời gian bán hủy dài hơn


2
2
(24-26 giờ) so với rHu-EPO anpha thường (6-8 giờ) đã được sử dụng rộng rãi trên thế
giới và Việt Nam [1],[6],[8],[94],[96]. Các chế phẩm sau này như Cera có thể cho
phép tiêm 1 lần / tháng và cho thấy hiệu quả hơn trong việc duy trì ổn định nồng độ
hemoglobin [54],[95],[100]. Những trở ngại ở vấn đề miễn dịch khi sử dụng rHuEPO đã thúc đẩy các nhà sản xuất chế phẩm sinh học tiếp tục đưa ra những sản phẩm
mới như Hematide (Peginesatide) [98],[145]. Sản phẩm này là một hợp chất
pegylate peptid nên khác biệt với rHu-EPO về mặt miễn dịch nhưng có thể gắn lên
thụ thể EPO và hoạt hóa thụ thể nên có tác dụng kích hoạt quá trình sản xuất hồng
cầu như EPO [116].
+ Liều lượng: Liều lượng thuốc kích thích tạo hồng cầu: phụ thuộc vào từng
loại thuốc, giai đoạn điều trị [30]. Dưới đây là loại rHu-EPO đang được sử dụng điều
trị thiếu máu ở bệnh nhân STMT.
- rHu-EPO alpha
Giai đoạn tấn công: liều khởi đầu với đường tiêm dưới da là 80UI- 120UI /kg
cân nặng /tuần. Sau mỗi 4 tuần có thể tăng liều thêm 50% nếu hemoglobin tăng dưới
10g/l / 4 tuần. Với đường tiêm tĩnh mạch, liều khởi đầu là 120UI-180UI /kg cân
nặng /tuần và có thể tăng lên thêm 50%. Tổng liều không vượt quá 720UI/kg cân
nặng /tuần.
Giai đoạn duy trì: Hemoglobin mục tiêu là 10-12g/dl. Đầu tiên giảm nửa liều
trước đó và sau đó chỉnh liều theo đáp ứng mỗi 2 tuần.
-

Darbepoetin alpha:
Liều khởi đầu: 0,45^g/kg/tuần và điều chỉnh liều tương tự như trên nhằm đạt

được hemoglobin mục tiêu.
Liều duy trì: điều chỉnh tương tự như rHu-EPO anpha
-

Mircera
Liều khởi đầu: 0,6 microgram/kg cân nặng, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da

hai tuần một lần.
Điều chỉnh liều: Nếu sau một tháng, hemoglobin tăng ít hơn 1,0g/dl, liều dùng
có thể tăng thêm khoảng 25 đến 50% của liều trước đó cho đến khi đạt được
hemoglobin đích.


2
3
Nếu sau một tháng điều trị, mức tăng hemoglobin nhiều hơn 2g/dl
(1,24mmol/l), liều dùng có thể được giảm đi khoảng 25 đến 50% [41].
-

Hematide (peginesatide):
Liều khởi đầu: 0,02mg/kg cân nặng tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da 1 lần/tháng

[101].

Điều chỉnh liều: như mircera *
Bổ sung sắt
+ Bổ sung sắt đường uống:
-

Chỉ định: Bệnh nhân thiếu sắt mức độ nhẹ hoặc không thiếu sắt khi đang điều
trị rHu-EPO.

-

Các chế phẩm sắt và liều dùng: Sắt dùng đường uống gồm nhiều loại: Ferrous
sulfate, Ferric gluconate, polysaccharide iron...
Liều khởi đầu: 200mg sắt /ngày (bệnh nhân STMT chưa điều trị thay thế thận

suy và bệnh nhân lọc màng bụng).
Tác dụng phụ: táo bón, đau bụng, phân đen, tương tác thuốc . [76]
+ Bổ sung sắt đường tĩnh mạch:
-

Chỉ định: Thiếu sắt hoặc không đáp ứng với điều trị sắt đường uồng hoặc có
tác dụng phụ với điều trị sắt đường uống.

-

Các chế phẩm sắt đường tĩnh mạch và liều dùng:
Liều tấn công:
Sodium ferric gluconate (Ferrlecit): 125mg /lần lọc máu x 8 lần liên tục
Iron dextran (Infed, Dexferrnm): 100mg/lần lọc máu x 10 lần liên tục
Iron sucrose (vennofer): 100mg /lần lọc máu x 10 lần liên tục
Liều duy trì: 100mg-200mg sắt/tháng, điều chỉnh liều lượng nhằm đạt được

nồng độ sắt đích.
Tác dụng phụ: hoa mắt, chóng mặt, khó thở, chuột rút, ngứa, buồn nôn, tụt
huyết áp, phản ứng phản vệ (hiếm gặp).
-

Nồng độ sắt đích (Target iron level)
Giai đoạn điều trị thiếu sắt: nồng độ ferritin huyết thanh > 200ng/ml và không

nên quá 800ng/ml. Điều chỉnh giảm liều lượng sắt khi nồng độ ferritin huyết thanh


2
4
đạt mức 500ng/ml.
Giai đoạn điều trị duy trì: bổ sung sắt nhằm duy trì nồng độ ferritin huyết
thanh trong khoảng 200 - 500 ng/ml.
* Truyền máu
+ Chỉ định
-

Trường hợp mất máu cấp: Chảy máu cấp mà không thể cầm máu ngay hoặc
chảy máu cấp gây mất máu >30% thể tích máu cơ thể (khoảng >1500ml máu).

-

Trường hợp cần truyền máu cấp: bệnh nhân có cơn đau thắt ngực không ổn
định hoặc nhồi máu cơ tim hoặc suy tim và hemoglobin <110g/lít.

-

Trường hợp trước và sau mổ cấp cứu: Bệnh nhân có yếu tố nguy cơ (>65 tuổi
và hoặc người có bệnh tim mạch hoặc hô hấp) và hemoglobin <80g/lít hoặc
bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ và hemoglobin <70g/lít.

-

Trường hợp thiếu máu mạn tính: Điều trị thuốc kích thích tạo hồng cầu không
hiệu quả như bệnh hemoglobin, suy tủy xương, kháng thuốc kích thích tạo
hồng cầu hoặc điều trị thuốc kích thích tạo hồng cầu có thể không có lợi như
trường hợp bị ung thư hoặc tiền sử bị ung thư hoặc bị đột quỵ trước đó.
+ Liều lượng: Tùy thuộc vào lượng máu mất cấp tính hoặc sự đáp ứng cải

thiện các triệu chứng tim mạch và toàn thân.
*

Một số biện pháp điều trị khác:
+ Bổ sung vitamin B12 và folate: thường có thể bổ sung từ thức ăn như rau, củ,

quả.
+ Cải thiện chất lượng lọc máu: Sử dụng màng lọc có hiệu năng cao (high
eficciency), màng có dòng đối lưu cao (high - flux), lọc thẩm tách siêu lọc máu
(hemodiafiltration) [86].
+ Bổ sung carnitine
+ Điều trị các bệnh phối hợp đặc biệt là suy dinh dưỡng và viêm nhiễm. Các
nghiên cứu đã cho thấy ảnh hưởng của tình trạng này lên hiệu quả điều trị thuốc kích
thích tạo hồng cầu [86].


2
5
1.3.

NỒNG ĐỘ ERYTHROPOIETIN HUYẾT THANH Ở BỆNH

NHÂN SUY THẬN MẠN TÍNH
1.3.1.

Đặc điểm cấu trúc chức năng và chuyển hóa EPO trong cơ thể

Cấu trúc phân tử của EPO là glycoprotein và là một thành viên của gia đình
cytokine lớp I. Phân tử glycoprotein này có trọng lượng phân tử là 30,4 kDa và gấp
nếp thành những cấu trúc hình cầu nhỏ gọn bao gồm 4 bó xoắn a.
Phần lõi peptide gồm 165 acid amin đủ lớn để gắn với các thụ thể, trong khi
phần carbohydrate (40% trọng lượng của phân tử) có vai trò quan trọng với sự tồn tại
của các hormone trong cơ thể và tạo thành 4 chuỗi carbohydrate (hình 1.1). Có 3 loại
liên kết N-oligosaccharides phức tạp tại acid amin asparagines 24, 38 và 83. Các liên
kết này đóng vai trò rất quan trọng trong việc ổn định cấu trúc phân tử của EPO khi
lưu thông ở vòng tuần hoàn cơ thể. Ngược lại, liên kết O-oligosaccharide tại vị trí
acid amin serine 126 dường như ít quan trọng.
160

150

110 120 Hình 1.1. Cấu

trúc phân tử EPO * Nguồn: Theo
Fisher J.W. (2003) [55]

Cơ chế sự giáng hoá EPO lưu hành trong máu vẫn chưa hoàn toàn hiểu rõ.
Tuy nhiên từ kết quả một số nghiên cứu, người ta cho rẳng EPO được đào thải một
phần qua thận nhưng chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ khoảng 10% và có thể được chuyển hóa
hoàn toàn bởi gan. Cũng có bằng chứng cho giả định rằng, EPO chủ yếu được loại bỏ


Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay

×